抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及處理PPT參考幻燈片

1、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及處理,省疾控中心結(jié)防所 陳求揚(yáng)主任醫(yī)師 電話：83431464,1,主要內(nèi)容,抗結(jié)核藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)的處理 不良反應(yīng)的預(yù)防 參考文獻(xiàn)： 1 臨床診療指南（結(jié)核病分冊(cè)） 2 結(jié)核病防治（王隴德） 3 中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南,2,何謂藥物不良反應(yīng)？,藥物不良反應(yīng)指在疾病的預(yù)防、診斷、治療中或?yàn)榱巳梭w機(jī)能的恢復(fù)而應(yīng)用的藥物，在常規(guī)劑量下對(duì)機(jī)體發(fā)生的有害反應(yīng)，并有明顯的臨床表現(xiàn)。其反應(yīng)的類型可分為副反應(yīng)(副作用)、毒性反應(yīng)(包括急性和慢性毒性反應(yīng))、過(guò)敏反應(yīng)(變態(tài)反應(yīng))、繼發(fā)性反應(yīng)(臨床表現(xiàn)為與療效相矛盾的結(jié)果，如肺結(jié)核治療中出現(xiàn)的赫氏反應(yīng))、特異質(zhì)反應(yīng)(是

2、一種與藥物無(wú)關(guān)而與人體內(nèi)某種酶的缺乏有關(guān)的反應(yīng)，多與人種遺傳有關(guān)，如人體內(nèi)INH乙?；俣鹊目炻?及其他反應(yīng)(包括致畸、致癌、依賴、成癮等)。,3,不良事件：患者服藥期間發(fā)生的任何不良結(jié)果，它的發(fā)生不一定與所用藥物有關(guān)或根本無(wú)關(guān) 藥源性疾?。褐杆幤吩谡Ｓ梅ㄓ昧肯潞桶ǔ?、誤服、錯(cuò)用等情況下導(dǎo)致機(jī)體器官傷害，功能障礙的疾病。,4,ADR嚴(yán)重程度,輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀無(wú)發(fā)展或有好轉(zhuǎn)，無(wú)需特殊治療 中度：指有較明顯不良反應(yīng)癥狀，重要器官或系統(tǒng)功能損害，需要治療處理或停藥,5,嚴(yán)重不良反應(yīng) 藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)： 引起死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷； 對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的

3、或顯著的傷殘； 對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷； 導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。,6,不良反應(yīng)的判斷,1.抗結(jié)核治療過(guò)程中病人出現(xiàn)的臨床或功能異常，可能與抗結(jié)核藥品有關(guān)，也可能無(wú)關(guān)。 有研究報(bào)告，在預(yù)防性化療對(duì)象中一組服異煙肼，一組服安慰劑，結(jié)果服安慰劑一組中也有20%異常反應(yīng)。 北京市研究結(jié)果顯示抗結(jié)核治療過(guò)程出現(xiàn)異常的病例中41%與抗結(jié)核藥品無(wú)關(guān)。,7,2.不良反應(yīng)分析： 用藥與不良反應(yīng)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系； 反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型； 停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失； 如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)； 反應(yīng)是否可用并用藥，結(jié)核病進(jìn)展，其他影響來(lái)解釋。,8,3.關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 肯定：用藥及反應(yīng)

4、發(fā)生時(shí)間順序合理；停藥以后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)（根據(jù)機(jī)體免疫狀態(tài)某些ADR反應(yīng)可出現(xiàn)在停藥數(shù)天以后）；再次使用，反應(yīng)再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性）；同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；并已排除原患疾病等其它混雜因素影響。 很可能：無(wú)重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性。,9,可能：用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)ADR的藥品不止一種，或原患疾病病情進(jìn)展因素不能除外。 可能無(wú)關(guān)：ADR與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。 待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫(xiě)不齊全，等待補(bǔ)充后再評(píng)價(jià)，或

5、因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。 無(wú)法評(píng)價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無(wú)法補(bǔ)充。,10,關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)表,11,一.抗結(jié)核藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng),(一)異煙肼(INH) INH為全殺菌藥，可強(qiáng)力殺滅細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境中快速增殖和慢速增殖結(jié)核菌。其不良反應(yīng)有： 1.神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) (1)未梢神經(jīng)炎 其發(fā)生與劑量(特大劑量發(fā)生多)、體內(nèi)INH乙?；俣?中、特大劑量下慢乙?；l(fā)生多)及營(yíng)養(yǎng)不良、酒精中毒、妊娠等因素有關(guān)。,12,(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可誘發(fā)癲癇發(fā)作，并可出現(xiàn)記憶力減退、抑郁、嗜睡、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮，少數(shù)反射亢進(jìn)、肌肉震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、聽(tīng)力障礙、注意力不集中、多夢(mèng)、妄想、幻覺(jué)等

6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。,13,2.肝損害 一般發(fā)生在治療前3個(gè)月，常為單純性、暫時(shí)性、可復(fù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常無(wú)臨床意義，停藥后轉(zhuǎn)氨酶可迅速下降，重新治療多不再上升；少見(jiàn)黃疸或肝壞死。與RFP、PZA或RFP+PZA并用，一般不會(huì)增加肝損害發(fā)生的危險(xiǎn)。藥物性肝炎的發(fā)生率與年齡有關(guān)(年齡越大容易發(fā)生)，與劑量無(wú)關(guān)。,14,3.其他 少見(jiàn)的不良反應(yīng)還有皮疹、藥熱(過(guò)敏反應(yīng))、男性乳房增大、女性月經(jīng)失調(diào)、血液異常(白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、溶血性貧血、出血性紫癲、再生障礙性貧血)、便秘、排尿困難、心律失常等。,15,(二)利福平(RFP) RFP為全殺菌藥，對(duì)間歇生長(zhǎng)的菌群具有比INH更強(qiáng)的殺菌作

7、用。不良反應(yīng)有： 1.胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 2.肝損害 與INH出現(xiàn)的肝損害相似，一般可以繼續(xù)服用；若出現(xiàn)黃疸、肝壞死或同時(shí)合并過(guò)敏反應(yīng)，則應(yīng)停藥,16,3.過(guò)敏反應(yīng) 包括過(guò)敏性休克、流感樣綜合征(發(fā)熱、流感樣癥狀群)、呼吸道綜合征(出現(xiàn)發(fā)作性呼吸困難、氣促)、皮膚綜合征(輕者單純皮膚瘙癢，重者出現(xiàn)皮疹，甚至剝脫性皮炎)。上述幾種綜合征可單獨(dú)出現(xiàn)，也可以合并出現(xiàn)，多見(jiàn)于RFP間歇用藥時(shí)。,17,4.血液學(xué)異常 血小板減少性紫癜、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多 5.其他 少見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨軟化、關(guān)節(jié)腫脹、血壓升高、心律失常、脫發(fā)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能衰竭、休克(血壓下降

8、、虛脫)，可能影響胎兒發(fā)育致畸作用(尤其是在早期妊娠的頭3個(gè)月內(nèi))。,18,(三)吡嗪酰胺(PZA) PZA由于其用量大(每日3g)、療程長(zhǎng)(一般都在12個(gè)月)、肝臟不良反應(yīng)大，過(guò)去僅作為二線藥物謹(jǐn)慎使用。其不良反應(yīng)有： 1.胃腸道反應(yīng) 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下振,19,2.肝損害 與劑量、療程有關(guān)。在目前常規(guī)劑量及療程下，少見(jiàn)肝損害。 3.關(guān)節(jié)痛 主要為血中尿酸濃度升高的引起關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)腫脹，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直、活動(dòng)受限。 4.其他 少見(jiàn)的不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹)、皮膚光致敏反應(yīng)(皮膚暴露部位呈鮮紅棕色或古桐色)，極少數(shù)導(dǎo)致低色素性貧血與溶血反應(yīng)、潰瘍病發(fā)作、排尿困難。,20,(四

9、)鏈霉素 SM對(duì)巨噬細(xì)胞外堿性環(huán)境中的快速增殖菌具有較強(qiáng)的殺菌作用，能很好地通過(guò)漿膜腔，但很少通過(guò)正常血腦屏障，可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)。其不良反應(yīng)有： 1.前庭神經(jīng)損害 常見(jiàn)于用藥前兩個(gè)月，可出現(xiàn)眩暈(停藥或減少劑量可以消失)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)(令病人閉眼沿一條直線走路，其穩(wěn)定性不如睜眼時(shí))、嘔吐等癥狀。老年患者更易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。,21,2.耳蝸神經(jīng)損害 耳鳴、聽(tīng)力下降、耳聾(重者為永久性) 3.過(guò)敏反應(yīng) 多數(shù)表現(xiàn)為口周麻木、惡心、嘔吐、發(fā)熱。皮膚可出現(xiàn)瘙癢及各種皮疹，如丘疹、紅斑、蕁麻疹、皰疹、疹或猩紅熱樣皮疹、濕疹、剝脫性皮炎。,22,4.過(guò)敏性休克 在注射10分鐘內(nèi)突然出現(xiàn)呼吸困難、臉色蒼白

10、、發(fā)紺、抽搐、口吐白沫、大小便失禁 5.腎臟損害 尿蛋白、管型、血尿、急性腎功能衰竭 6.骨髓抑制 白細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血。,23,(五)乙胺丁醇(EMB) EMB為合成藥，對(duì)結(jié)核菌及其他分枝桿菌(如堪薩斯分枝桿菌)有效，但對(duì)其他微生物和霉菌無(wú)效?？诜孜?，其作用主要是抑制結(jié)核菌的生物，用于防止對(duì)主要?dú)⒕幬锂a(chǎn)生耐藥性。其不良反應(yīng)有：,24,1.視神經(jīng)炎 由于球后視神經(jīng)炎而引起的視力疲勞、進(jìn)行性視減退、甚至失明，其毒性反應(yīng)與劑量有關(guān)(劑量依賴性視神經(jīng)炎)。偶爾發(fā)生腿部周圍神經(jīng)炎。 2.過(guò)敏反應(yīng) 發(fā)熱、皮疹、剝脫性皮炎、血小板減少性紫癜、哮喘、休克。 3.其他 低血鈣、末

11、梢神經(jīng)障礙(主要表現(xiàn)在腿部)、口唇潰瘍、鼻出血、聲帶麻痹導(dǎo)致的失音。,25,(六)卡那霉素(KM)、丁氨卡那霉素(AKC)、卷須霉素(CPM)、紫霉素(VM) 這幾種抗生素對(duì)結(jié)核菌的作用很弱，僅用于后備方案，且之間可能有交叉耐藥。其不良反應(yīng)與鏈霉素類同，但有報(bào)道卷須霉素的毒性較其他兩種小。,26,(七)環(huán)絲氨酸(CY) CY為廣譜抗生素，對(duì)結(jié)核菌具有中等抑菌作用，體內(nèi)效果較體外差，且毒性較大，故僅用于后備方案。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)方面，如頭痛、失眠、言語(yǔ)及視力障礙、精神優(yōu)郁或錯(cuò)亂-管理者可出現(xiàn)突然性的自殺行為、腱反射亢進(jìn)、驚厥等。有可能加重盡力衰竭，腎功能不全者慎用。,27,(八)乙(丙

12、)硫異煙胺(1314TH、1321TH) 1314TH、1321TH為抑菌藥，且與其他抗結(jié)核藥之間無(wú)交叉耐藥作用，故可作二線藥物使用。其不良反應(yīng)有： 1.消化系統(tǒng) 普遍而嚴(yán)重可表現(xiàn)為食欲不振、腹部燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉。一般肝功能障礙INH、RFP、PAS、PZA少見(jiàn)。,28,2.神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛、頭暈、失眠、抑郁性精神失常、周圍神經(jīng)炎 3.皮膚、黏膜 皮脂溢出、頑固性痤瘡、脫發(fā)、口腔炎、舌炎、口角炎和類似角化癥的皮疹 4.內(nèi)分泌系統(tǒng) 女性月經(jīng)紊亂、男性乳房增大、陽(yáng)痿、低血糖 5.其他 白細(xì)胞減少，可能有致畸作用,29,(九)吡啶酮類或喹諾酮類藥物 包括氧氟沙星(OFLX)、左旋氧

13、氟沙星(LVFX)、環(huán)內(nèi)沙星(CFX)、司帕沙星(SPLX)等，此類藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性或陰性菌、結(jié)核桿菌或非結(jié)核分枝桿菌都有殺菌或抑菌作用，且在巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度高于血濃度；不但與其他結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥，而且有協(xié)同作用。,30,目前，作為二線藥用于治療耐藥病例有一定效果。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸反應(yīng)(惡心、嘔吐、上腹不適等)，極少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，個(gè)別患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹)。,31,(十)對(duì)氨柳酸鈉(PAS) PAS對(duì)抑菌藥，能抑制巨噬細(xì)胞外的結(jié)核菌，靜脈注射能達(dá)到高峰濃度。其不良反應(yīng)有： 胃腸道反應(yīng) 食欲不振、惡心、嘔吐、上腹痛或燒灼感、腹脹、腹瀉，重者出現(xiàn)胃潰瘍、胃出血。,3

14、2,肝損害 對(duì)PAS過(guò)敏會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，極少數(shù)出現(xiàn)中毒性肝炎 過(guò)敏反應(yīng) 發(fā)熱、皮疹，嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎、過(guò)敏性紫癜、過(guò)敏性休克 血液變化 白細(xì)胞增多、類白血病樣反應(yīng)、溶血性貧血 其他 蛋白尿、血尿、尿頻、尿痛、腎功能衰竭、血糖降低、粘液性水腫、淋巴結(jié)腫大,33,(十一)力克肺疾 力克肺疾是一種含INH與對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)的復(fù)合制劑。由于PAS具有抑菌作用，故目前在出現(xiàn)對(duì)INH耐藥情況下，把力克肺疾作為二級(jí)藥使用。其不良反應(yīng)與單獨(dú)使用INH或PAS所出現(xiàn)的不良反應(yīng)相同。,34,二、藥物不良反應(yīng)的處理,(一)處理原則 1.根據(jù)藥物不良反應(yīng)的類型及嚴(yán)重程度而采取不同的措施。對(duì)癥狀比較經(jīng)的副

15、反應(yīng)，采取對(duì)癥處理。凡出現(xiàn)明顯中毒或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的，一般應(yīng)停藥。 2.確定是哪種藥引起的不良反應(yīng),35,3.病人出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后，應(yīng)盡快向縣(區(qū))結(jié)防所報(bào)告，囑病人到結(jié)防所診治。特殊情況下(如過(guò)敏性休克)要先組織搶救 4.對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理應(yīng)在病歷上做好記錄 5.是否改變治療方案應(yīng)由結(jié)防所醫(yī)生決定 6.對(duì)于兒童、老年、營(yíng)養(yǎng)不良或低體重的病人，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，特別要小心謹(jǐn)慎。,36,(二)處理方法 1.對(duì)癥處理 (1)胃腸道反應(yīng) 常由PAS、PZA、RFP等引起，輕者可以采取分服或改變服藥時(shí)間的方法處理。也可以給予小蘇打、乳酶生、嗎叮啉等對(duì)癥藥口服 (2)視力減退 常由EMB引起，除停

16、用EMB外可口服維生素A、B等,37,(3)手足刺痛或麻木 常為INH引起，可每日口服吡哆醇100-300mg (4)眩暈 常為SM引起，可予康德靈口服或中藥骨啐補(bǔ)水煎服 (5)輕度瘙癢或皮疹等皮膚反應(yīng) 常由SM、RFP引起，可口服抗組織胺藥，如息斯敏、撲爾敏、維生素C，或葡萄糖酸鈣靜脈注射，亦可短期小劑量口服皮質(zhì)激素,38,(6)輕度血液學(xué)異常 白細(xì)胞減少(不低于3000mm3)常為RFP、INH引起，血小板減少常為RFP引起?？煽诜S生素B4、鯊肝醇、利血生、中藥刺五加片等。 (7)輕度流感樣反應(yīng) 常見(jiàn)于間歇服用RFP時(shí)?？捎杩诜鉄徭?zhèn)痛藥，或?qū)FP改為每日服。,39,(8)關(guān)節(jié)痛 常為

17、PZA引起，可口服阿司匹林 (9)肝臟功能異常 單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值的4倍以下，如未合并黃疸或其他更多不良反應(yīng)時(shí)，可以在不停用抗結(jié)核藥的情況下采取以下處理(1)注意休息，每日補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)、熱量及大量維生素C、B；,40,(2)給予護(hù)肝藥物，如口服肝泰樂(lè)、聯(lián)苯雙脂、肌苷、復(fù)方益肝靈等； (3)同時(shí)給予保肝藥(如強(qiáng)力寧100ml，加入10%的葡萄糖500-1000ml靜脈滴注)如轉(zhuǎn)氨酶上升超過(guò)正常值4倍以上或有明顯肝中毒現(xiàn)象(如黃疸)，除上述處理外，應(yīng)立即停藥。,41,2.停藥指標(biāo) (1)出現(xiàn)單一不良反應(yīng)但程度較重 (2)多種藥物不良反應(yīng)并存 (3)轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)上升 (4)為辯明是哪種藥物引起

18、的不良反應(yīng)而需要進(jìn)行直接鑒別法試驗(yàn) (5)為了能繼續(xù)使用該種藥而需要進(jìn)行藥物脫敏處理,42,3.過(guò)敏反應(yīng)的處理方法 過(guò)敏反應(yīng)常出現(xiàn)在治療的第2-4周，SM比RFP、INH、EMB多見(jiàn)，應(yīng)根據(jù)過(guò)敏反應(yīng)程度的不同采取不同的方法： 輕度 單純皮膚瘙癢，可給予口服抗組織胺藥物，不必停藥，并注意密切觀察 中度 發(fā)熱與皮疹同時(shí)存在，應(yīng)停用全部藥物，給予對(duì)癥治療(抗組織胺藥及退熱藥),43,重度 除發(fā)熱(多數(shù)為高熱)、皮疹外，伴有全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、眼周圍腫脹、口腔和唇粘膜腫脹。除停用全部藥物外，給予皮質(zhì)激素，可用氫化可的松或地塞米松，出現(xiàn)過(guò)敏性休克則應(yīng)積極搶救(區(qū)、縣結(jié)防所如無(wú)搶救條件，應(yīng)立即轉(zhuǎn)送綜合醫(yī)院),44,4.引起過(guò)敏藥物的測(cè)定 原則上應(yīng)停用全部抗結(jié)核藥，待皮膚或過(guò)敏癥狀消失后進(jìn)行測(cè)定(最好在醫(yī)院進(jìn)行，并且應(yīng)逐個(gè)藥物進(jìn)行檢測(cè)) 5.脫敏試驗(yàn) 最好在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行，其方法為先用正常劑量的0.1，如有輕微反應(yīng)，第二天繼續(xù)用同樣劑量，如無(wú)反應(yīng)則每天增加0.1量，直至正常劑量，如在某個(gè)劑量出現(xiàn) 反應(yīng)，則應(yīng)重新開(kāi)始,45,三、不良反應(yīng)的預(yù)防,1.用藥前應(yīng)詳細(xì)了解病人過(guò)去