遺傳代謝病的診斷與治療PPT

1、小兒遺傳代謝性疾病的診斷與治療,中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院遺傳代謝病實(shí)驗(yàn)室肖昕,Company Logo,主要內(nèi)容,1,2,遺傳代謝病的診斷,3,遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),4,遺傳代謝病的治療,5,幾種遺傳代謝病診療,1,遺傳代謝病概述,Company Logo,遺傳代謝性疾病：IMD/IEM？,遺傳性代謝疾病 inherited metabolic disorders，IMD 先天性代謝異常 inborn errors of metabolism, IEM,Company Logo,IMD/IEM的定義,IMD/IEM:由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存等方面出現(xiàn)的各種異常（代謝異常

2、和能量缺失等）的總稱。 代謝異常:可引起腦神經(jīng)系統(tǒng)中毒性損傷、體內(nèi)某些生化物質(zhì)堆積或缺乏； 能量缺失:可導(dǎo)致智力低下和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,腦損傷腦癱和腦功能障礙;,Company Logo,IMD/IEM的種類,遺傳代謝病的種類（按生化物質(zhì)分類） 氨基酸 苯丙酮尿癥、同型半胱氨酸尿癥、酪氨酸血癥 碳水化合物 半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥 有機(jī)酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥 尿素 尿素循環(huán)障礙（鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、瓜氨酸血癥） 蛋白質(zhì) 家族性高脂蛋白血癥、無(wú)白蛋白血癥、轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥 脂質(zhì) 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Fabry 病 金屬離子 肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes 病 激

3、素 先天性甲狀腺功能低下、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 溶酶體病 粘多糖病、神經(jīng)鞘脂病、神經(jīng)節(jié)腦苷脂病 過(guò)氧化小體病 腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、Zellweger 氏病 線粒體病 線粒體腦肌病、亞急性壞死性腦脊髓病,Company Logo,IMD/IEM的病理生理,能量代謝障礙,代謝性酸中毒,血管栓塞,其它異常代謝產(chǎn)物堆積,低血糖發(fā)作,高氨血癥,遺傳代謝病,Company Logo,IMD/IEM常見(jiàn)發(fā)作類型,Company Logo,IMD/IEM早期診療的意義,發(fā)病年齡越早，病情越重，死亡率越高，是NICU患兒死亡的重要原因之一。 發(fā)病后常呈進(jìn)行性加重，常導(dǎo)致早期夭折或終身殘疾，給造成家庭、社會(huì)和

4、國(guó)家造成沉重負(fù)擔(dān)。 早期診斷、早期治療對(duì)患兒預(yù)后意義重大，可降低致殘率和死亡率。,Company Logo,瘁死嬰兒中，5%由于遺傳代謝病所致,8個(gè)因代謝病死亡兒童中，如果應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，其中7個(gè)可避免死亡。,研究報(bào)道(3),Company Logo,IMD/IEM猝死機(jī)制,低血糖發(fā)作：脂肪酸氧化障礙、糖原累積癥、有機(jī)酸尿癥可導(dǎo)致低血糖發(fā)作?；颊叱Ｓ诔科鹂崭箷r(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖而死亡，許多患兒在死亡后才得到病因診斷。 代謝產(chǎn)物累積：在代謝紊亂狀態(tài)下,體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物蓄積中毒,如尿素循環(huán)障礙導(dǎo)致嚴(yán)重高氨血癥,脂肪酸氧化障礙和有機(jī)酸尿癥導(dǎo)致代謝性酸中毒,腦、心、肝、腎等多臟器細(xì)胞中毒,

5、功能衰竭。 能量衰竭：由于能量合成障礙,一些脂肪酸氧化障礙、有機(jī)酸尿癥、線粒體病患兒急性發(fā)作時(shí)腦、肝、腎等組織壞死。 血管栓塞：同型半胱氨酸血癥、高脂血癥和Fabry病等,由于血管栓塞常導(dǎo)致心腦血管意外,患者猝死發(fā)生率很高。,Company Logo,主要內(nèi)容,1,2,遺傳代謝病的診斷,3,遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),4,遺傳代謝病的治療,5,幾種遺傳代謝病診療,1,遺傳代謝病概述,Company Logo,IMD/IEM的臨床表現(xiàn)（1）,Company Logo,IMD/IEM的臨床表現(xiàn)（2）,Company Logo,實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)指標(biāo)（3）,Company Logo,各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn),一般病

6、情嚴(yán)重，常需NICU監(jiān)護(hù)； 神經(jīng)系統(tǒng)：吸允、喂養(yǎng)困難或拒食，呼吸異常，心率緩慢，低體溫，驚厥、嗜睡或昏迷，肌張力異常； 消化系統(tǒng)：進(jìn)食后嘔吐、腹瀉、漸進(jìn)性腹脹，原因不明的肝大和肝功能異常； 血液系統(tǒng)：原因不明的貧血、溶血或高直接膽紅素血癥； 循環(huán)系統(tǒng)：不易解釋的心力衰竭； 體液異常：低血糖，高血氨，代謝性酸中毒，尿酮體陽(yáng)性及異常氣味； 不能解釋的同胞新生兒死亡。,新生兒期IMD/IEM,Company Logo,危重IMD/IEM的臨床表現(xiàn),新生兒期(一般在生后數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi))即出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn); 大多數(shù)患兒病情重，進(jìn)展快，死亡率高，易猝死； 無(wú)法解釋、難以糾正的持續(xù)性代謝性酸中毒； 高乳酸血

7、癥，濃度持續(xù)增高并超過(guò)3mmol/L； 頑固性低血糖； 原因不明的心力衰竭； 原因不明的肝功能障礙； 急性代謝性腦??； 其他:黃疸、凝血功能障礙、非免疫性水腫等。,Company Logo,急性代謝性腦病,許多IEM典型表現(xiàn)為急性的危及生命的腦病癥狀。這些癥狀是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中累積的代謝產(chǎn)物的毒性效應(yīng)的結(jié)果。 大多數(shù)的此類代謝產(chǎn)物在孕期可以通過(guò)胎盤(pán)被母體清除，患兒在出生時(shí)多表現(xiàn)正常。 出生后代謝產(chǎn)物逐漸堆積導(dǎo)致臨床癥狀出現(xiàn)，出現(xiàn)時(shí)間可為數(shù)小時(shí)、數(shù)天甚至數(shù)月。 早期的表現(xiàn)通常是那些可見(jiàn)于幾乎所有疾病患兒的癥狀，如嗜睡、納差等，最終驚厥和昏迷。,不易診斷，極易死亡，需要緊急檢測(cè)和治療。,Compan

8、y Logo,主要內(nèi)容,1,2,遺傳代謝病的診斷,3,遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),4,遺傳代謝病的治療措施,5,幾種遺傳代謝病的診療,1,遺傳代謝病概述,Company Logo,減少I(mǎi)MD/IEM致殘率和死亡率之關(guān)鍵 早診斷 ！ 早診斷又是早治療的基礎(chǔ),IMD/IEM的早期診斷,Company Logo,依靠醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)的積累？ 依賴實(shí)驗(yàn)室檢查手段的進(jìn)步？,如何才能早診斷？,Company Logo,IMD/IEM的診斷路徑,Company Logo,家族史在IMD/IEM診斷中的意義,遺傳代謝病患者所生子女； 家族中有遺傳代謝病者； 患者父母近親結(jié)婚； 父母所生的前一胎或數(shù)胎中有上述臨床表現(xiàn)或早

9、期死亡者； 母親有多次不良妊娠/生育史者。,Company Logo,實(shí)驗(yàn)室診斷,專項(xiàng)檢查 新生兒篩查(PKU、G-6-PD)、GC-MS/MS-MS測(cè)定血/尿有機(jī)酸、氨基酸、脂肪酸、脂酰肉堿譜及水平,一般檢查 血/尿分析、CSF常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、血?dú)夥治?AG、血乳酸、丙酮酸、酮體、血糖、乳酸鹽、血氨、尿酮體、腦電圖、腦CT、MRI,確診項(xiàng)目 酶學(xué)分析、基因分析、家系研究,1,2,3,Company Logo,傳統(tǒng)檢測(cè)方法,細(xì)菌抑制法 免疫螢光法 氧化-還原法,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法：傳統(tǒng)技術(shù),缺點(diǎn) - 檢測(cè)項(xiàng)目少 - 敏感度與特異性較低 - 易出現(xiàn)假陽(yáng)性/假陰性,Company L

10、ogo,GC-MS和MS-MS技術(shù) IMD/IEM革命性檢測(cè)新技術(shù),實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法：新技術(shù),Company Logo,極高的分析效率和廣泛的篩查范圍 GC/MS能在十幾分鐘內(nèi)完成檢測(cè)分析出250種代謝物，檢測(cè)診斷出超過(guò)100種遺傳代謝病，24-48小時(shí)出結(jié)果。 準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果 精密儀器對(duì)體內(nèi)生化物質(zhì)精確無(wú)誤的分析，可重復(fù)性高。 充裕的采樣時(shí)間和極強(qiáng)的抗干擾能力 嬰兒出生后即可開(kāi)始采樣，飲食、補(bǔ)液、糾酸等因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果均無(wú)影響。,檢測(cè)方法:GC-MS/MS-MS,Company Logo,GC-MS,尿液/濾紙尿標(biāo)本 尿液代謝物譜分析 定性/定量診斷,氣相色譜/質(zhì)譜 (gas chromatog

11、raphy-mass spectrometry, GC-MS),Company Logo,左手將濾紙片帶紅點(diǎn)端捏住，右手捏住對(duì)側(cè)外端移動(dòng)表面塑料膜使濾紙暴露出。,1,2,3,尿標(biāo)本收集步驟,左手捏住塑料膜兩端和濾紙左端，將暴露出來(lái)的濾紙部分在尿液中充分浸濕。,取出濾紙并使尿液不滴為止。,Company Logo,將塑料膜恢復(fù)到原位。,4,5,6,標(biāo)本收集步驟,使帶字的一面面向外側(cè)裝入組裝口袋里。,將組裝袋上的不干膠條揭去后封口。,Company Logo,將填好的申請(qǐng)單后面的不干膠條揭去后貼在干燥袋后面,7,8,9,標(biāo)本收集步驟,通過(guò)快遞公司將采尿袋裝入快遞信封中快遞送檢,郵寄地址：廣州市天河

12、區(qū)員村二橫路26號(hào)中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院遺傳代謝病實(shí)驗(yàn)室；電話020-38777850；傳真聯(lián)系人：方曉露。,Company Logo,血樣本留取,Company Logo,實(shí)驗(yàn)室、人員及其設(shè)備,Company Logo,GC-MS檢測(cè)報(bào)告,GC-MS檢測(cè)報(bào)告 1.12h內(nèi)E-mail 發(fā)送報(bào)告,36h內(nèi) 送達(dá)紙質(zhì)報(bào)告； 2.負(fù)責(zé)解釋報(bào)告 結(jié)果和提出治療 建議; 3.中日雙方實(shí)驗(yàn) 室審核分析結(jié)果。,Company Logo,地 址：廣州市天河區(qū)員村二橫路26號(hào), 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院遺傳代謝病實(shí)驗(yàn)室 電 話020-3

13、8777850 傳 真 聯(lián) 系 人：方曉露咨詢醫(yī)師：郝 虎咨詢專家：肖 昕,聯(lián)系方式,Company Logo,主要內(nèi)容,1,2,遺傳代謝病的診斷及診斷技術(shù),3,遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),4,遺傳代謝病的治療,5,幾種遺傳代謝病的診療,1,遺傳代謝病概述,Company Logo,代謝危象（失代償）誘因 “Triggers”,代謝危象：Triggers,極易導(dǎo)致患兒猝死！,Company Logo,緊急治療IMD/IEM的實(shí)施原則,氨基酸和有機(jī)酸分析可以確診IMD/IEM,但須在2472小時(shí)內(nèi)

14、完成。 對(duì)擬似IMD/IEM患兒：不要一味等待分析結(jié)果, 應(yīng)立即實(shí)施適當(dāng)?shù)母深A(yù)，可以降低死亡率或減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率。 危重新生兒被懷疑為IMD/IEM（如有機(jī)酸血癥或尿素循環(huán)缺陷）時(shí)，即使最終診斷可能被排外，也應(yīng)該立即開(kāi)始治療，及時(shí)有效的干預(yù)可能是救命的。,Company Logo,IMD/IEM的治療,目前對(duì)于多數(shù)遺傳代謝病仍無(wú)特殊治療方法,但通過(guò)相應(yīng)的支持或?qū)ΠY治療,許多IMD/IEM可得到有效控制。 IMD/IEM治療原則：減少蓄積、補(bǔ)充需要、促進(jìn)排泄。 氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、糖代謝異常多以飲食治療為主,部分疾患可通過(guò)維生素、輔酶等進(jìn)行治療。 近年來(lái),分子生物學(xué)技術(shù)也開(kāi)始用于IM

15、D/IEM的治療領(lǐng)域,并已在一些病種取得了成功。,Company Logo,IMD/IEM的治療,飲食治療限制前驅(qū)物的攝入 苯丙酮尿癥 低苯丙氨酸飲食 高氨血癥 低蛋白、高熱量飲食 半乳糖血癥 無(wú)乳糖、無(wú)半乳糖飲食 家族性高膽固醇血癥 限制膽固醇飲食 肝豆?fàn)詈俗冃?低銅飲食 有機(jī)酸血癥 低蛋白、高熱量飲食 脂肪酸代謝病 低脂肪飲食,預(yù)防饑餓,Company Logo,IMD/IEM的治療,藥物補(bǔ)充缺乏物質(zhì)或輔酶,促進(jìn)蓄積物的排泄 異型苯丙酮尿癥 四氫生物蝶呤、左旋多巴 酪氨酸血癥 NTBC 甲基丙二酸血癥(維生素B12反應(yīng)型) 維生素B12 同型半胱氨酸血癥(維生素B6反應(yīng)型) 維生素B6 同

16、型半胱氨酸血癥(維生素B6不反應(yīng)型) 甜菜堿 異戊酸血癥 甘氨酸、左旋肉堿 生物素酶缺乏癥 生物素、左旋肉堿 全羧化酶合成酶缺乏 生物素、左旋肉堿 肝豆?fàn)詈俗冃?D-青霉胺 鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTC） 瓜氨酸、苯丁酸 瓜氨酸血癥 精氨酸、苯丁酸 糖原病型 葡萄糖 高乳酸血癥 左旋肉堿、二氯乙酸鈉,Company Logo,IMD/IEM的治療,糾正酶缺陷、基因治療 高雪氏病 骨髓移植 Citrin缺陷癥 肝移植 Fabry 病 補(bǔ)充半乳糖苷酶,Company Logo,首先是去除累積的代謝產(chǎn)物，如有機(jī)酸中間代謝產(chǎn)物或血氨等積累的代謝產(chǎn)物。 若懷疑某病與乳糖、果糖、蛋白質(zhì)攝入有關(guān)，如半

17、乳糖血癥，果糖1,6-DP酶缺乏，苯丙酮尿癥等，對(duì)攝入的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)該立即停止。 高氨血癥的危重患兒血液透析、連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)必須立即進(jìn)行，沒(méi)有必要等著那些飲食調(diào)整、藥物治療或其它輔助的治療措施。 對(duì)嚴(yán)重酸中毒的有機(jī)酸血癥新生兒，不管有無(wú)高氨血癥，都應(yīng)考慮血液透析或CRRT。 對(duì)不伴酸中毒的明顯高氨血癥（尿素循環(huán)障礙）的患兒，可持續(xù)靜脈滴注（90分鐘以上）10%的鹽酸精氨酸6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血癥和精氨琥珀酸尿的病人，這樣處理?？墒寡彼窖杆俳档汀?對(duì)出現(xiàn)呼吸衰竭、腦功能衰竭患兒應(yīng)及早實(shí)施機(jī)械通氣。,有機(jī)酸血癥/高氨血癥的緊急治療（1）,Company Lo

18、go,懷疑為有機(jī)酸血癥，應(yīng)肌注維生素B12 1mg,以期證實(shí)B12敏感的甲基丙二酸血癥。 多種羧化酶缺乏患兒對(duì)生物素敏感,應(yīng)口服或鼻飼生物素10mg。 有機(jī)酸血癥和脂肪酸氧化缺陷癥常常伴發(fā)肉毒堿缺乏，疑診患兒在等待結(jié)果期間應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充肉毒堿（100mg/Kg/d，分4次）。 患兒存在明顯持續(xù)性酸中毒，常規(guī)應(yīng)用碳酸氫鹽對(duì)此類患兒是不夠的，應(yīng)大劑量靜脈給予碳酸氫鹽。應(yīng)用期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)酸堿狀態(tài)并做出相應(yīng)的調(diào)整。,有機(jī)酸血癥的緊急治療（3）,Company Logo,Company Logo,Company Logo,放棄治療？交流-知情-同意！,治療后幾天內(nèi)臨床改善不明顯，患兒就不太可能恢復(fù)正常的腦功

19、能。此時(shí)，應(yīng)該同家屬討論停止積極的生命支持等放棄措施。 如果診斷明確，預(yù)后較為肯定，決定是否干預(yù)和解釋工作并不困難。即使診斷不明，告訴患兒父母其孩子可能患的一組疾病（如丙酮酸代謝或呼吸鏈缺陷性疾?。蛊溆兴私庖埠苡斜匾?。 有時(shí)候，一個(gè)危重患兒在不抱任何希望的情況下撤掉所有積極治療措施后，也有可能存活下來(lái)，但易出現(xiàn)急性頻繁發(fā)作并進(jìn)行性加重，對(duì)此情況也應(yīng)向家長(zhǎng)說(shuō)明。此外，根據(jù)患兒腦損害的程度和潛在的疾病，也應(yīng)同家長(zhǎng)討論決定在下次發(fā)作時(shí)使采取的策略（放棄還是繼續(xù)治療）。,Company Logo,主要內(nèi)容,1,2,遺傳代謝病的診斷,3,遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),4,遺傳代謝病的治療,5,幾種遺傳代謝

20、病的診療,1,遺傳代謝病概述,Company Logo,臨床表現(xiàn),重度智力低下； 精神行為異常、癲癇、頭?。?頭發(fā)出生時(shí)黑，逐漸變黃，皮膚白； 身體鼠尿異味。,苯丙酮尿癥（PKU）,Company Logo,PKU,苯丙尿癥（Phenylketonuria,PKU） 一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因在第12號(hào)染色體的12q22-q24.1區(qū)域。 患者為純合子，其父母均為致病基因的攜帶者。,Company Logo,PKU遺傳譜系圖,雜合子,雜合子,純合子,正常,雜合子,雜合子,Company Logo,苯丙氨酸（Phe）代謝途徑,蛋白質(zhì) | Phe羥化酶,BH4（輔酶） Phe酪氨酸 |

21、| 苯丙酮酸 尿黑酸 | | 苯乙酸、苯乳酸 延胡索酸、草酰乙酸,Company Logo,臨床表現(xiàn),重度智力低下； 精神行為異常、癲癇、頭?。?頭發(fā)出生時(shí)黑，逐漸變黃，皮膚白； 身體鼠尿異味。,Company Logo,經(jīng)典型PKU： Phe 1200umol/L(20mg%) 中度PKU: Phe 360umol/L(6mg%) 輕度PKU: Phe 120umol/L(2mg%) 惡性PKU： 四氫生物喋呤（BH4）缺乏,常見(jiàn)的臨床類型,Company Logo,Phe測(cè)定（MS-MS、GC-MS 尿三氯化鐵試驗(yàn) 苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn) 酶學(xué)及基因分析 其它：腦電圖、CT、MRI檢查智力測(cè)試,

22、PKU的實(shí)驗(yàn)室診斷,Company Logo,治療目標(biāo)：嚴(yán)格控制Phe血濃度。 0-3歲：2-4mg/dl；4-9歲：3-6mg/dl。 特殊飲食治療：低或無(wú)苯丙氨酸飲食是目前治療經(jīng)典型PKU最有效方法，供給Phe20-30mg/d或更低；補(bǔ)足蛋白質(zhì)（2-4g/kgd）和熱能，供生長(zhǎng)發(fā)育所需。 藥物輔助治療：護(hù)肝藥物應(yīng)用。 定期監(jiān)測(cè)血Phe ：根據(jù)血Phe濃度，調(diào)整食譜。,PKU的干預(yù),新生兒高氨血癥 THAN 有機(jī)酸血癥 尿素循環(huán)障礙,Company Logo,氨的代謝,排氨生物：水生動(dòng)物；排尿酸生物：鳥(niǎo)和陸生爬行動(dòng)物；排尿素生物：陸生脊椎動(dòng)物。 在人類，氨（NH3）在肝臟經(jīng)尿素循環(huán)合成尿素

23、，然后分泌至血流，最終經(jīng)腎小管吸收由尿排出。 尿素循環(huán)任何酶缺陷都會(huì)導(dǎo)致血氨含量升高，即所謂高氨血癥（Hyperammonemia）。 新生兒出生后不久即可出現(xiàn)癥狀，如不及時(shí)治療可造成大腦不可逆損傷。 大腦損傷機(jī)制：過(guò)量氨可導(dǎo)致谷氨酸和谷氨酰胺增加，一方面直接損害大腦，另一方面使檸檬酸循環(huán)中間產(chǎn)物-酮戊二酸耗竭，能量產(chǎn)生障礙。,Company Logo,尿素循環(huán)途徑,Company Logo,新生兒高氨血癥診斷思路,出生24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn),出生24小時(shí)后出現(xiàn),早產(chǎn)兒,足月兒,THAN,遺傳性代謝病 (有機(jī)酸血癥),酸中毒,無(wú)酸中毒,有機(jī)酸血癥,尿素循環(huán)障礙,血氨基酸,無(wú)瓜氨酸,瓜氨酸中度增高 有精

24、氨琥珀酸,瓜氨酸顯著增高 無(wú)精氨琥珀酸,尿乳清酸測(cè)定,精氨琥珀酸尿癥,瓜氨酸血癥,低下,增高,氨甲酰磷酸合 成酶缺陷(CPSD),鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn) 移酶缺陷(OTCD),Burton B.K. Pediatrics 1998,鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷癥,Company Logo,OTCD,鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（ Ornithine trans-carbamylase deficiency，OCTD）為X連鎖顯性遺傳，OTC基因定位在Xp21.1。 OTC是參與氨甲酰基、鳥(niǎo)氨酸合成瓜氨酸的重要活性物質(zhì)。 OTC缺陷將導(dǎo)致瓜氨酸合成障礙，尿素循環(huán)中斷，導(dǎo)致血氨升高、低瓜氨酸/精氨酸血癥、高谷氨酸血

25、癥、尿乳清酸排泄增加等一系列生化異常。,Company Logo,OTCD的基本特征,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，無(wú)明顯特異性；臨床表現(xiàn)與血氨濃度密切相關(guān)，發(fā)熱、饑餓、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可急性發(fā)作。 急性期主要以神經(jīng)、精神癥狀改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)； 生化示血氨濃度增高，且與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)； 血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、精氨酸降低； UP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高； 經(jīng)皮肝穿刺活檢測(cè)OTC酶活性降低或喪失及DNA分析發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)，為確定診斷、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后的依據(jù)。,Company Logo,OTCD的干預(yù),早期診斷和治療是挽救患兒生命的關(guān)鍵。 對(duì)癥支持治療： 特殊飲食治療：低蛋

26、白飲食，防止高氨血癥的急性發(fā)作。 生命支持治療：血液透析、CRRT或機(jī)械通氣,GA升高的代謝性酸中毒 有機(jī)酸血癥 脂肪酸氧化障礙 甲基丙二酸血癥 糖原積累病 丙酮酸代謝障礙,Company Logo,乳酸循環(huán)途徑,Company Logo,糖酵解和異生途徑,Company Logo,代謝性酸中毒伴GA增高,乳酸正常,乳酸增高,有機(jī)酸異常,有機(jī)酸正常,有機(jī)酸血癥,有機(jī)酸異常,丙酮酸正?；蚪档?乳酸/丙酮酸增高,丙酮酸增高 乳酸/丙酮酸正常,二羧酸尿癥,脂肪酸氧化缺陷,甲基丙二酸血癥 丙酸血癥 多種羧化酶缺陷,低血糖癥,血糖正常,丙酮酸羧化酶缺陷？,糖原累積病I型 果糖1,6-二磷酸酶（糖 異生作

27、用途徑）缺陷,丙酮酸羧化酶缺陷,甲基丙二酸血癥,Company Logo,MMA,甲基丙二酸血癥（Methylmalonic acidemia，MMA）是一種常見(jiàn)的有機(jī)酸血癥,屬常染色體隱性遺傳； 確診依靠MS-MS檢測(cè)出血酰基肉堿和GC/MS分析出尿甲基丙二酸。,甲基丙二酸血癥（MMA）,蛋氨酸，纈氨酸 蘇氨酸，異亮氨酸,奇數(shù)鏈脂肪酸,膽固醇側(cè)鏈,丙酰CoA,(L)甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,Co2+ATP,丙酰CoA羧化酶,ADP+P,丙酸,(D)甲基丙二酰CoA,甲基丙二酰CoA消旋酶,甲基丙二酸,甲基丙二酰CoA變位酶,腺苷鈷胺素,三羧酸循環(huán),蛋氨酸，纈氨酸 蘇氨酸，異亮氨酸,MM

28、A臨床特點(diǎn),臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,主要表現(xiàn)：發(fā)作性嘔吐、嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)智力發(fā)育落后或倒退等； 急性期可見(jiàn)昏迷，呼吸暫停，嚴(yán)重時(shí)腦水腫，腦出血； 肝大、肌張力異常、膝腱反射異常； 有代酸、酮癥（丙酮酸、-酮戊二酸和草酰乙酸）、低血糖、血氨、血乳酸和GA增高等表現(xiàn)，可有肝腎功能的損害； 臨床特異性不強(qiáng)，容易漏診和誤診。,MMA,對(duì)伴有同型半胱氨酸血癥患兒，治療以維生素B12、甜菜堿和L-肉堿為主； 對(duì)不伴有同型半胱氨酸血癥患兒以限制天然蛋白質(zhì)攝入，用去除蛋氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和異亮氨酸的特殊奶粉喂養(yǎng)，給予L-肉堿。 維生素B12治療有效型預(yù)后較好；維生素B12治療無(wú)效型預(yù)后較差；,Company Logo,MMA雙胞胎患兒(治療后),Company Logo,UP-GC-MS analysis reveal