中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊申請審評要點.ppt

1、1,中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊申請審評要點,注冊處 馬明 2014年1月,2,主要內(nèi)容,概 述 基本要求 審評要點 小 結(jié),一、概 述,3,4,本次技術(shù)轉(zhuǎn)讓的研究資料總依據(jù)是國家總局辦公廳關(guān)于實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知（食藥監(jiān)辦藥化管2013101號，以下簡稱101號文）的內(nèi)容，企業(yè)申報資料主要分為管理信息、綜述、藥學(xué)研究，這里我介紹的內(nèi)容主要是藥學(xué)研究部分，在101號文的附件2申報資料項目及要求第二申報資料說明中明確了“藥學(xué)研究資料”按藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定（國食藥監(jiān)注2009518號，以下簡稱518號文）中生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓的有關(guān)要求來準(zhǔn)備。,概 述,5,對技

2、術(shù)轉(zhuǎn)讓補充申請的審評，應(yīng)嚴(yán)格按照38號文件要求，重點關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程不得涉及國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評審批事項內(nèi)容的變更（如修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等）。,概 述,二、基本要求,6,7,一、一致性 不同于其他補充申請 “三者”一致性 轉(zhuǎn)入方轉(zhuǎn)出方國家標(biāo)準(zhǔn),基本要求,8,一致性主要內(nèi)容： 處方：藥味及其劑量 工藝：工藝路線、工藝過程、工藝參數(shù)、 主要設(shè)備、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法,基本要求,9,其他： 原料藥：來源及質(zhì)量控制 輔料及生產(chǎn)過程中所用材料： 種類、型號、用量和比例、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 包裝材料：材質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),基本要求,10,二、匹配性 生產(chǎn)規(guī)模：

3、 受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化一般不超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模的十倍或小于原規(guī)模的十分之一。 變化后的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)符合大生產(chǎn)的一般原則。,基本要求,11,三、安全有效可控 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)過低，應(yīng)增加檢測指標(biāo) 中藥注射劑：應(yīng)符合中藥天然藥物注射劑 基本技術(shù)要求 中西復(fù)方制劑：化學(xué)藥品溶出度研究、 生物利用度對比研究,基本要求,12,四、申報資料 綜述（摘要）：綜合評價轉(zhuǎn)讓前后的一致性等 正文（主要內(nèi)容）：對比研究資料及其結(jié)論 附件（參考資料）：正文所涉及的證明性資料,基本要求,13,遵循簡單、明了、充實、清晰原則，采用對比研究的方法 充分利用圖表來展現(xiàn)藥品在轉(zhuǎn)讓前后的一致性或變化程度 注意前后資料表述的連貫性和一致

4、性 注意對比研究資料和附件資料的關(guān)系,基本要求,14,附 件,轉(zhuǎn)讓雙方的工藝規(guī)程 原注冊的申報資料 工藝驗證資料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)控方法研究資料 購買證明 批準(zhǔn)證明性文件 ,基本要求,15,正 文 按照“一般要求”的內(nèi)容,對附件進行歸納與提煉，采用對比研究的方式，以圖表和文字進行表達。,基本要求,三、審評要點,16,17,5.1工藝研究資料 5.2原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料 5.3制劑處方 5.4質(zhì)量研究工作的試驗資料 5.5樣品的檢驗報告書,5.6藥材、原料藥、輔料等的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗報告書 5.7藥物穩(wěn)定性研究資料 5.8直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),518號文規(guī)定 5.藥

5、學(xué)研究資料,審評要點,18,提供轉(zhuǎn)出方詳細(xì)的品種信息和資料是評價的基礎(chǔ),原輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)工藝路線 工藝參數(shù) 生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)設(shè)備（型號、原理、產(chǎn)能、生產(chǎn)廠家） 制劑處方（具體數(shù)據(jù)或范圍）,批生產(chǎn)數(shù)據(jù)（批量、投料量、出膏量/率、各生產(chǎn)工序情況、輔料用量、成品量/率等） 質(zhì)量控制方法 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和結(jié)果 內(nèi)包裝材料等資料 ,審評要點,19,（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)情況 1.明確標(biāo)準(zhǔn)出處： 中國藥典（包括增補本） 部頒標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑等） 局頒標(biāo)準(zhǔn)（注冊標(biāo)準(zhǔn)、地升國）,審評要點,20,（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)情況 2.明確最新版次 以中國藥典（包括增補本）為基準(zhǔn) 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于中國藥典的規(guī)定

6、關(guān)注國家標(biāo)準(zhǔn)修訂情況,審評要點,21,（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)情況 3.明確主要內(nèi)容 國家標(biāo)準(zhǔn)中處方藥味（飲片名稱、劑量、炮制方法）、制法（主要工藝步驟、工藝參數(shù)、制成總量）、用法用量（給藥途徑或方式、用量）應(yīng)完整明確。,審評要點,22,（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)情況 4.其他 毒性藥味：(大毒劇毒等)用量、炮制情況 化學(xué)藥品：主要不良反應(yīng)、撤市情況 可 控 性：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性 ,審評要點,23,（二）國家標(biāo)準(zhǔn)處方 組成：中藥飲片 有效成份 有效部位 中藥提取物 ,審評要點,“三者”必須一致，不能變更,24,（二）國家標(biāo)準(zhǔn)處方 中藥飲片 應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)名稱與飲片名稱應(yīng)一致。 炮制品應(yīng)明確具體方法、炮制標(biāo)

7、準(zhǔn)等。 轉(zhuǎn)讓雙方的飲片標(biāo)準(zhǔn)、炮制方法、炮制標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)相同。,審評要點,25,（二）國家標(biāo)準(zhǔn)處方 中藥飲片 基原、入藥部位等“三者”應(yīng)相同，產(chǎn)地轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)盡量保持一致。 多基原的中藥飲片，如轉(zhuǎn)出方固定使用一種或幾種按照固定比例混合使用，轉(zhuǎn)入方應(yīng)保持一致。,審評要點,26,（二）國家標(biāo)準(zhǔn)處方 中藥飲片 購買來源：轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)有合法的飲片供應(yīng)商，提供購銷合同、供應(yīng)商的資質(zhì)證明、購買清單、發(fā)票復(fù)印件等。 飲片或藥材來源應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定，如罌粟殼、麝香、羚羊角等。,審評要點,27,（二）國家標(biāo)準(zhǔn)處方 中藥飲片 購買來源： 如使用有批準(zhǔn)文號管理的飲片，如冰片、人工牛黃，應(yīng)提供相關(guān)的批準(zhǔn)證明性文件。,審評要點

8、,28,（二）國家標(biāo)準(zhǔn)處方 中藥提取物、有效成份、有效部位 轉(zhuǎn)讓雙方在來源、制備工藝、質(zhì)量控制、關(guān)鍵指標(biāo)等方面應(yīng)保持一致。提供對比研究資料。 購買的應(yīng)提供有關(guān)購買證明等資料。 有批準(zhǔn)文號的應(yīng)提供有效的批準(zhǔn)證明性文件。,審評要點,29,（三）工藝研究要求 一致性：,審評要點,生產(chǎn)工藝 設(shè)備原理 工藝參數(shù) 生產(chǎn)過程 生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法,30,（三）工藝研究要求 匹配性：,審評要點,生產(chǎn)規(guī)模 設(shè)備參數(shù),31,工藝路線：不得改變 工藝參數(shù)：不得改變 生產(chǎn)設(shè)備：設(shè)備原理應(yīng)一致，生產(chǎn)能 力應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相一致 生產(chǎn)過程：一致,技術(shù)要求,審評要點,（三）工藝研究,32,生產(chǎn)中過程中所用材料：來源和質(zhì)量一致 生

9、產(chǎn)中的質(zhì)量控制方法： 應(yīng)不低于轉(zhuǎn)讓方的質(zhì)控方法，如中間體的質(zhì)控、生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)測、轉(zhuǎn)運過程中的質(zhì)量控制方法、中間體的放置時間等 規(guī) 模：1/1010倍,技術(shù)要求,審評要點,（三）工藝研究,33,（三）工藝研究 轉(zhuǎn)讓雙方的工藝流程圖應(yīng)涵蓋主要工藝步驟、工藝參數(shù)，有相應(yīng)的潔凈級別，有各物料的加入順序及主要監(jiān)控環(huán)節(jié)。轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。 轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)有明確批量數(shù)據(jù)，并與生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)能相適應(yīng)。生產(chǎn)規(guī)模不一致的，差異應(yīng)控制在1/1010倍。,審評要點,34,（三）工藝研究 以生產(chǎn)工藝的單元操作為基礎(chǔ)，對該單元操作內(nèi)的工藝過程、參數(shù)、主要設(shè)備、質(zhì)量控制方法的一致性進行評價。 工藝研究除包括提取、純化、成型

10、等主要工藝過程，還應(yīng)包括飲片前處理、包裝等（每一個單元的操作都要詳細(xì)的描述是否一致）。,審評要點,35,（三）工藝研究 前處理工藝評價要點： 前處理方法與過程應(yīng)一致 生產(chǎn)飲片規(guī)格應(yīng)一致 粉碎工藝應(yīng)在粉碎粒徑、收率、成份等方面保持一致,審評要點,36,（三）工藝研究 提取工藝評價要點： 提取設(shè)備原理應(yīng)相同，容積允許有差異，但提取效率應(yīng)一致。 提取用溶媒及用量、次數(shù)、溫度、時間等參數(shù)應(yīng)相同。,審評要點,37,（三）工藝研究 提取工藝評價要點： 浸膏或干浸膏得率范圍應(yīng)一致。 提取揮發(fā)油的設(shè)備應(yīng)有提油率、提油量的對比研究數(shù)據(jù)，得率范圍應(yīng)保持一致。,審評要點,38,（三）工藝研究 純化工藝評價要點： 純

11、化工藝過程、參數(shù)、設(shè)備原理應(yīng)相同，特殊純化設(shè)備的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)應(yīng)相同，如大孔吸附樹脂柱、超臨界萃取設(shè)備。 應(yīng)有純化得率對比研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。,審評要點,39,（三）工藝研究 濃縮或干燥工藝評價要點： 濃縮或干燥工藝原理、設(shè)備、溫度、時間、終點控制指標(biāo)或方法等應(yīng)一致。 應(yīng)有濃縮得率或干燥得率對比研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。,審評要點,40,（三）工藝研究 濃縮或干燥工藝評價要點： 變更濃縮或干燥設(shè)備，應(yīng)提供詳細(xì)的對比研究資料，根據(jù)結(jié)果來評價變更前后的一致性。,審評要點,舉例 減壓干燥改為噴霧干燥,原工藝:濕法制粒后減壓干燥，受熱時間長，效率低，干燥困難，損耗大。 現(xiàn)工藝:改為噴霧干燥

12、 分 析: 1.對藥物（非熱敏、非揮發(fā)）成分的影響 2.變更后引起藥物成分含量的明顯變化,不屬于I類變更。,41,審評要點,42,（三）工藝研究 濃縮或干燥工藝評價要點： 如含有熱敏性成份、揮發(fā)性成份等，提高溫度或延長時間均可能導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，應(yīng)判斷為不一致。 如變更為特殊干燥方法或設(shè)備，如微波干燥，應(yīng)判斷為不一致。,審評要點,43,（三）工藝研究 成型工藝評價要點： 轉(zhuǎn)讓雙方成型工藝過程、操作步驟應(yīng)一致。 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中有明確輔料名稱、用量的，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)與其保持一致；如未明確，轉(zhuǎn)入方應(yīng)與轉(zhuǎn)出方保持一致。調(diào)整總量的輔料用量應(yīng)有一定范圍，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。,審評要點,44,（三）工藝研

13、究 成型工藝評價要點： 成型工藝設(shè)備應(yīng)保持一致。如壓片、膠囊填充、灌裝等設(shè)備有差異的，應(yīng)提供具體資料說明如何保證藥品成型及質(zhì)量的一致性。 應(yīng)提供生產(chǎn)數(shù)據(jù)對比資料，說明制劑工藝的一致性。,審評要點,45,飲片前處理方法改變,舉 例,審評要點,46,轉(zhuǎn)讓雙方提取單元操作生產(chǎn)設(shè)備對比表,舉 例,審評要點,舉 例工藝路線改變：混合提取改為單獨提取,原工藝:黃連、黃柏、赤芍、白芍、車前子混合提取，濾液濃縮至1.25-1.30（50）的清膏 變更后:“黃連、黃柏”與“赤芍、白芍、車前子”單獨提取，濾液濃縮至1.08-1.12（50）的清膏 原 因：原工藝鹽酸小檗堿和芍藥苷轉(zhuǎn)移率低 分 析: 1.變更后含量

14、顯著提高。 2.屬于類變更。,47,審評要點,48,舉 例,轉(zhuǎn)讓雙方混合單元操作生產(chǎn)設(shè)備對比表,審評要點,49,舉 例,轉(zhuǎn)讓雙方干燥單元操作生產(chǎn)設(shè)備對比表,審評要點,50,舉 例內(nèi)控工藝參數(shù)改變,不一致,審評要點,51,舉 例浸膏量不同,不一致,審評要點,52,舉 例制劑處方不同,不一致,審評要點,舉 例 口服液增加滅菌和冷藏工藝,分 析:屬于類變更。,53,審評要點,54,（三）工藝研究 制劑處方 一般由飲片細(xì)粉、浸膏、干浸膏、揮發(fā)油、有效成份、有效部位、輔料、溶劑等組成。轉(zhuǎn)讓雙方的制劑處方組成和用量應(yīng)一致，提供對比數(shù)據(jù)，其中浸膏、干浸膏、調(diào)整總量的輔料或溶劑的用量可以用范圍表示。,審評要點

15、,55,（三）工藝研究 生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制 詳細(xì)描述生產(chǎn)過程中關(guān)鍵點的質(zhì)量控制，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。,審評要點,56,（三）工藝研究 工藝驗證資料 轉(zhuǎn)入方應(yīng)提供工藝驗證資料，按照國家標(biāo)準(zhǔn)中明確的工藝路線和參數(shù)進行生產(chǎn)，其他參照轉(zhuǎn)出方的工藝規(guī)程。,審評要點,57,（四）原料藥制備工藝 主要是中藥有效成份制劑和有效部位制劑所用原料藥，要求基本同上。,審評要點,58,（五）質(zhì)量研究 轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)提供制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量對比研究資料，對比資料中增加的質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)提供方法學(xué)考察資料，并附有圖譜、照片等。 通過對比研究，轉(zhuǎn)讓雙方藥品的質(zhì)量應(yīng)基本一致。,審評要點,59,（五）質(zhì)量研究 應(yīng)增加檢測指標(biāo)進行對比研

16、究的： 未建立中藥藥味含量測定 中西復(fù)方制劑未建立化學(xué)藥品含量測定和溶出度檢查 含有毒性飲片的未建立質(zhì)控方法 中藥注射劑應(yīng)符合中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求中質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求,審評要點,60,（五）質(zhì)量研究 對轉(zhuǎn)出方批準(zhǔn)證明性文件中的有關(guān)要求應(yīng)進行說明，提供研究資料。,審評要點,61,（六）檢驗報告書 提供連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的檢驗報告書 檢驗數(shù)據(jù)要具體，不能用符合規(guī)定來表述,審評要點,62,（七）飲片輔料等來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告 應(yīng)提供處方藥味（中藥飲片、中藥提取物、有效成份、有效部位等）、輔料、生產(chǎn)過程所用材料（乙醇、大孔吸附樹脂等）的符合藥用要求的來源資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書等

17、，并逐一提供轉(zhuǎn)讓雙方的對比資料，說明一致性情況。,審評要點,63,中藥飲片 可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來源、基原、產(chǎn)地、炮制方法、前處理等項目進行對比。 轉(zhuǎn)讓雙方所用飲片的質(zhì)量應(yīng)一致。,審評要點,64,炮制方法,舉 例,審評要點,65,飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、基原北敗醬,舉 例,審評要點,66,飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、基原白花蛇舌草,舉 例,收載在中國藥典附錄和地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中，不少于20個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但基原均相同 “本品為茜草科植物白花蛇舌草Oldenlandia diffusa(Willd.)Roxb.的干燥全草?！?審評要點,67,中藥提取物 有效成份 有效部位,可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)廠、購銷渠道、純度（含量）等項目

18、進行對比。 轉(zhuǎn)讓雙方所用上述藥味的質(zhì)量應(yīng)一致。,審評要點,68,舉 例,以下情況不允許改變： 1.黃芩藥材改為黃芩提取物 2.轉(zhuǎn)出方自行生產(chǎn)黃芩提取物，改為購買,審評要點,69,輔料 轉(zhuǎn)讓雙方的輔料應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，首選具有國家標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)文號的輔料，并有合法來源。 可在執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、主要質(zhì)控指標(biāo)等項目進行對比。轉(zhuǎn)讓雙方具有一致性。,審評要點,70,生產(chǎn)過程中所用材料 如提取用溶媒、調(diào)節(jié)酸堿的物質(zhì)、過濾的材料、純化工藝所用材料等應(yīng)符合藥用要求。 轉(zhuǎn)讓雙方所用材料的型號或級別、標(biāo)準(zhǔn)、處理方法、質(zhì)控要求等應(yīng)保持一致。,審評要點,71,（八）穩(wěn)定性試驗資料 按照中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則提供轉(zhuǎn)入方的穩(wěn)定性試驗資料。 一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項目，必要時，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。（對受讓方生產(chǎn)的3批樣品進行36個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與轉(zhuǎn)讓方