j-甲磺酸侖伐替尼膠囊 審評報告

1、JXHS1700042國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2018 年 11 月第 1 頁/共 35 頁一、基本信息41. 申請人信息42. 原料藥及制劑基本情況43. 審評程序及審評與審核人員信息64. 審評經(jīng)過65. 其他6二、核查與檢驗等情況71. 研制現(xiàn)場核查情況72. 樣品檢驗情況73. 申請人獲得申報劑型的 GMP 證書情況7三、綜合審評意見71. 適應癥/功能主治72. 藥理毒理評價93. 原料和/或制劑評價114. 支持上市申請的關鍵性臨床數(shù)據(jù)及評價12（1） 臨床藥理學評價12（2） 有效性評價17（3） 安全性評價數(shù)據(jù)21（4） 臨床試驗數(shù)據(jù)分析與評價31（5） 風險分析與控制3

2、2（6） 獲益與風險評估32第 2 頁/共 35 頁5.評價過程中發(fā)現(xiàn)的主要問題及處理33四、三合一審評情況331. 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查情況332. 抽樣檢驗情況333. 臨床試驗數(shù)據(jù)核查情況334. 技術審評的總體評價34五、技術審評意見351. 技術結論352. 上市后要求353. 上市后風險控制354. 提請注冊司關注的相關問題（略）35第 3 頁/共 35 頁批準日期：2018 年 9 月 4 日批準文號：H20180052甲磺酸侖伐替尼膠囊（JXHS1700042）申請上市技術審評報告一、基本信息1.申請人信息2.原料藥及制劑基本情況第 4 頁/共 35 頁通用名甲磺酸侖伐替尼膠囊英文名L

3、envatinib Mesilate Capsules化學名4-3-氯-4-（N-環(huán)丙基脲基）苯氧基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸鹽名稱地址企業(yè)名稱Eisai Europe Ltd.European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,United Kingdom生產(chǎn)企業(yè)Patheon Inc.2100 Syntex Court, Mississauga,Ontario L5N7K9，Canada第 5 頁/共 35 頁化學結構分子式/分子量C21H19ClN4O4CH4O3S結構特征新化學實體已

4、有化合物的成鹽或酯等其他：藥理學分類新作用機制/靶點：已有作用機制/靶點：其他：劑型及規(guī)格劑型：膠囊；規(guī)格： 4 mg適應癥/功能主治單藥用于既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的 肝細胞癌患者。本品關鍵研究排除了可接受局部治療的肝細胞癌患者，此類患者尚無可用的研究數(shù)據(jù)。用法用量對于體重60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊），每日一次；對于體重60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊）， 每日一次。受理的注冊分類2.43.審評程序及審評與審核人員信息（略）4.審評經(jīng)過藥審中心承辦日期：2017-11-03；2017 年 11 月

5、6 日列為特殊審評審批品種；2017 年 12 月 26 日列為優(yōu)先審評審批品種；2018 年 6 月 22-28 日進行臨床試驗數(shù)據(jù)核查；2018 年 4 月 24 日發(fā)出補充資料。5.其他無。第 6 頁/共 35 頁完成的臨床試驗內(nèi)容期期期其他：臨床試驗的合規(guī)性臨床試驗批件號：2013L02219 審查批件：有無知情同意書：有無特殊審批是否優(yōu)先審評是否二、核查與檢驗等情況1.研制現(xiàn)場核查情況不適用。2.樣品檢驗情況中國食品藥品檢定研究院委托青島市食品藥品檢驗研究院進行了質(zhì)量標準復核，提供了注冊檢驗報告表（中檢化藥2018592 號）。復核后的質(zhì)量標準（標準號 JX20180063 ） 與之

6、前復核標準（JX20170033）基本一致，復核說明內(nèi)容也基本一致，此次復核標準針對 4mg 規(guī)格產(chǎn)品。青島市所按擬定進口注冊標準檢驗檢驗三批樣品（、），結果均符合規(guī)定。3.申請人獲得申報劑型的 GMP 證書情況生產(chǎn)廠名稱：Eisai Europe Ltd.生產(chǎn)廠地址：European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield,Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom三、綜合審評意見1.適應癥/功能主治肝癌是嚴重人類健康的全球性腫瘤，中國是受肝癌威脅最大的國家之一。全球肝癌約一半的新發(fā)病例和死亡病例都來自中國。與歐美國

7、家不同，慢毒性肝炎是我國肝癌的最主要病因，比例超過第 7 頁/共 35 頁70%，其中以乙型肝炎病毒 HBV（63.9%）和丙型肝炎病毒 HCV（27.7%）感染為主。將近 80%中國肝癌患者在確診時已是晚期，且發(fā)展迅速，預后極差，死亡風險高。由于診斷時早期肝癌比例低（15%），導致切除率低。對于晚期、復發(fā)性、不可切除的肝癌患者而言，系統(tǒng)治療如抗血管生成的靶向治療，已成為主要的治療方式。目前，索拉是唯一被批準用于治療晚期 HCC 的多激酶抑制劑。對于肝癌患者依然存在未滿足的臨床需求。甲磺酸侖伐替尼膠囊（E7080、Lenvatinib)是一種靶向于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1-3、成纖

8、維細胞生長因子受體(FGFR)1-4、RET、KIT 和血小板源性生長因子受體 (PDGFR)的多靶點、口服酪氨酸激酶(RTKs)抑制劑。目前放射性 I131 難治性分化型甲狀適應癥和腎細胞癌（與依維莫司 5mg 聯(lián)用）適應癥已經(jīng)被美國，歐盟等多個國家批準。2017 年中，同時向歐盟、美國、日本藥監(jiān)部門遞交肝細胞癌適應癥的上市申請。制劑劑型為膠囊，規(guī)格：4mg。衛(wèi)材于 2013 年 1 月向 CFDA 遞交了肝癌的國際多中心臨床試驗申請：比較甲磺酸侖伐替尼（E7080）與索拉在不能手術切除的肝細胞癌受試者中用作一線治療的有效性與安全性的多中心、隨機、開放性、3 期臨床試驗(E7080-G000

9、-304)，受理號為：JXHL1300009國，該申請已經(jīng)于 2013 年 10 月 22 日批準。目前該項研究已完成。除此之外，2016 年 1 月批準在中行甲磺酸侖伐替尼（E7080）用于治療放射性 I131 難治性分化型甲狀的多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照的期臨床試驗，目前臨床試驗在進行中。第 8 頁/共 35 頁本次衛(wèi)材按化藥注冊分類 2.4 申請進口注冊，肝癌國際多中心臨床研究 E7080-G000-304 的研究數(shù)據(jù)，與歐盟/美國/日本同期遞交肝癌適應癥的上市申請，申請適應癥為單藥用于治療一線肝細胞癌患者。對于體重60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 8 mg（2 粒 4 mg 膠

10、囊），每日一次；對于體重60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 12 mg（3 粒4 mg 膠囊），每日一次。2.藥理毒理評價本品此前兩次申請（受理號為 JXHL1300009、JXHL1500024）無藥理毒理遺留問題，本次申請?zhí)峤坏乃幚矶纠?非臨床)資料較前兩次申請申辦方增加了部分非臨床藥效學研究。經(jīng)對新增加的非臨床藥效學研究審評，認為目前的藥理毒理研究可支持本品的上市申請，藥理毒理專業(yè)審評通過。附本品的藥理毒理說明書?！舅幚矶纠怼克幚碜饔脕龇ヌ婺崾且环N酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF ） 受體 VEGFR1(FLT1) 、 VEGFR2(KDR) 和VEG

11、FR3(FLT4)的激酶活性，另外還可抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關的 RTK，包括成纖維細胞生長因子（FGF），受體 FGFR1、2、3 和 4，血小板衍生生長因子（PDGF）受體 PDGFR、KIT 和 RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細胞增殖、血管形成、第 9 頁/共 35 頁VEGF 信號通路，體內(nèi)可降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。毒理研究遺傳毒性甲磺酸侖伐替尼 Ames 試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內(nèi)大鼠微核試驗結果均為。生殖毒性侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響

12、，當侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的 0.020.09 倍時，雄犬可見上皮細胞數(shù)過少、中可見脫落的上皮細胞。當侖伐替尼在猴與大鼠體內(nèi)的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的 0.20.8 倍、1044 倍時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量（24mg）暴露量時，可見次數(shù)減少。胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼0.3mg/kg（按體表面積計算約為人推薦劑量的 0.14 倍），可見劑量相關性的胎仔體重降低、骨化延遲，胎

13、仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺酸侖伐替尼 1.0mg/kg/天（按體表面積計算約為人推薦劑量的 0.5 倍）可見著床后丟失率80%。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg（按體表面積計算約為人用劑量第 10 頁/共 35 頁24mg 的 0.03 倍），可見胎仔外觀（短尾）、內(nèi)臟（食管后鎖骨下動脈）與骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼 0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括 1 只胎仔死亡。侖伐替尼 0.5mg/kg/天（按體表面積計算約為人用劑量 24mg 的 0.5 倍）可使兔流產(chǎn)，引起約 1/3 妊娠兔晚期流產(chǎn)。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至

14、大鼠乳汁中。哺乳期 SD 大鼠經(jīng)口給予放射性標記的侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關的放射性約為母體血漿中的放射性的 2 倍。幼年動物毒性出生后 21 天（約為人 2 歲）的幼年大鼠連續(xù) 8 周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量2mg/kg（約為人推薦劑量 AUC 的 1.25 倍）可引起生長延遲（體重增長、攝食量、股骨與脛骨的寬度與/或長度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及官發(fā)育不成熟。經(jīng) 4 周恢復期后，股骨與脛骨長度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時間點（包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導致死亡），但幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。致癌性

15、侖伐替尼未進行致癌性研究。3.原料和/或制劑評價（略）第 11 頁/共 35 頁4.支持上市申請的關鍵性臨床數(shù)據(jù)及評價（1）臨床藥理學評價【藥代動力學】已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動學參數(shù)。吸收口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后 1 至 4 小時觀察到 tmax。食物不影響吸收程度，但可減緩吸收速度。當與食物同服時，健康受試者的血漿濃度達峰時間延遲 2 小時。尚未確定人體中的絕對生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為 85%。侖伐替尼在犬（70.4%）和猴（78.4%）中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。分布侖伐替尼與人血

16、漿蛋白的體外結合率較高，范圍為 98% - 99%（0.330g/mL，甲磺酸鹽）。主要與白蛋白結合，與 1-酸性糖蛋白和 球蛋白輕度結合。在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為 0.589 - 0.608（0.110g/mL，甲磺酸鹽）。侖伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一種底物。侖伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。第 12 頁/共 35 頁在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為 50.5 L至 92 L，在 3.2 mg 至 32 mg 劑量組中基本一致。類似的中

17、位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，范圍為 43.2 L 至 121 L。生物轉(zhuǎn)化在體外研究中證實細胞色素 P450 3A4 是參與 P450 介導的侖伐替尼代謝的主要（80%）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非 P450 介導的通路貢獻了侖伐替尼總體代謝的很大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP3A4 的誘導劑和抑制劑對侖伐替尼暴露量有輕微影響。在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主要代謝產(chǎn)物是 M2和 M3，分別由 M2 和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在給藥 24 小時內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的97%，而M2 代謝產(chǎn)物占另外

18、的2.5%。根據(jù)AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性的 60%和 64%。來自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng) CYP3A4脫甲基化、谷胱甘肽與 O-芳基（氯苯基基團）消除部分結合以及這三種途徑并存，之后進行進一步生物轉(zhuǎn)化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨酸與隨后二聚物結合）。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進行的體外研究中提供的數(shù)據(jù)一致。體外轉(zhuǎn)運蛋白研究第 13 頁/共 35 頁對于以下轉(zhuǎn)運蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、

19、OCT2和 BSEP，基于截止值 IC50 50Cmax 非結合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。侖伐替尼對 P-gp 介導的以及乳耐藥蛋白（BCRP）介導的轉(zhuǎn)運有輕微抑制或無抑制作用。相似地，沒有觀察到對 P-gp mRNA 表達的誘導。侖伐替尼對OATP1B3 和MATE2-K 表現(xiàn)出輕微抑制或無抑制作用。侖伐替尼對 MATE1 有微弱抑制作用。人肝細胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。消除本品血漿濃度達峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約為 28 小時。給予 6 例實體瘤患者放射性標記的侖伐替尼后，約 2/3 和 1/4 的放射性標記物分別經(jīng)糞便和尿液消除。M3 代謝產(chǎn)物是排泄

20、物中的主要形式（17%的劑量），其次是 M2（11%的劑量）和 M2（4.4%的劑量）。線性/非線性劑量比例和蓄積在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax 和 AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。第 14 頁/共 35 頁本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個范圍，中位蓄積指數(shù)（Rac）范圍為 0.96（20 mg）至 1.54 （6.4 mg）。特殊人群肝功能不全在 6 例輕度和中度肝功能不全（ 分別為 Child-Pugh A 和Child-Pugh B）受試者中，評價了單劑 10 mg 給藥后侖伐替尼的藥動學。

21、在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試者中，評價了 5 mg劑量的藥動學。8 例健康、人口學特征匹配的受試者作為對照組，接受了 10 mg 劑量。在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)劑量校正的AUC0-t 和AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的 119%、107%和 180%。尚未對肝功能不全受試者的血漿蛋白結合是否有變化進行研究。關于給藥建議。沒有關于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數(shù)據(jù)（僅 3 例患者），而重度肝功能不全（Child Pugh C）HCC 患者中無可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過肝臟消除，并且該類患者人群中的暴露可能會

22、增加。在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為 26 小時至 31 小時。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有治療組中均2.16%）腎功能不全第 15 頁/共 35 頁在 6 例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評價了單劑 24 mg給藥后侖伐替尼的藥代動力學, 8 例健康、人口學特征匹配的受試者作為對照。未對終末期腎病受試者進行研究。在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù) AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的 101%、90%和 122%。尚未對腎功能不全受試者的血漿蛋白結合是否有變化進行研究。關于給藥建議。年

23、齡、性別、體重和人種根據(jù)接受至 24 mg 侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動學分析，年齡、性別、體重和人種（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）對清除率均無顯著影響。兒童患者尚未對兒童患者進行研究?！舅幬锵嗷プ饔谩科渌幤穼龇ヌ婺岬挠绊懟熕幬飦龇ヌ婺?、卡鉑和紫杉醇合并用藥對這 3 種藥物中任何一種的藥代動力學均無顯著影響。侖伐替尼對其他藥品的影響沒有數(shù)據(jù)顯示可以排除本品可能成為胃腸道 CYP3A4 或 P-gp 誘導劑的風險。這可能導致以 CYP3A4/P-gp 為作用底物的口服藥物的暴露量下降，因此如果同時服用以 CYP3A4/P-gp 為作用底物的藥物第 16 頁/共 35

24、頁時，應充分考慮到這一點，以確保療效。因此，在接受侖伐替尼的患者中，應謹慎使用已知具有較窄治療指數(shù)的 CYP3A4 底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿（麥角胺、二氫麥角胺）?？诜茉兴幠壳吧胁磺宄龇ヌ婺崾欠駮档图に仡惐茉兴幍挠行?，因此使用口服激素類避孕藥的女性應增加屏障避。（2）有效性評價支持本次申請的關鍵臨床研究是一項多中心、隨機、開放性、非劣效性 3 期研究(E7080-G000-304, Study 304)，旨在比較侖伐替尼 vs作為不可切除 HCC 的受試者中一線全身治療的療效和安全索拉性。2013 年 3 月 1 日起共有亞洲、歐盟

25、、俄羅斯和以色列 183家研究中心參加，共計 1,492 例受試者經(jīng)過篩選并入組研究，其中 538例受試者篩選失敗，954 例受試者以1:1 的比例隨機分至2 個治療組，并接受侖伐替尼或索拉，直至疾病進展、發(fā)生不可耐受的毒性、受試者要求或撤回同意。從首例受試者隨機化到隨機化階段結束的研究階段大約是 44.5 個月。申辦方此次遞交的數(shù)據(jù)截止日期為 2016 年11 月 13 日，共計 700 例死亡，OS 數(shù)據(jù)成熟。有效性結果主要有效性結果（總生存時間）截至 2016 年 11 月 13 日的數(shù)據(jù)截取日期，侖伐替尼治療組和索拉治療組分別有 73.4%和 73.5%的受試者死亡。侖伐替尼治療組第

26、17 頁/共 35 頁治療組的中位OS 分別為13.6 和12.3 個月，HR 為0.92(95%和索拉CI：0.79-1.06)。侖伐替尼組與索拉組的中生存隨訪中位持續(xù)時間分別為 27.7 個月、27.2 個月。圖 1：OS 的 Kaplan-Meier 曲線- 全分析集亞組分析（包括年齡、性別和體重）表明，侖伐替尼和索拉對 OS 的影響總體一致；大多數(shù)亞組的 HR（侖伐替尼/索拉）1。在西方國家和亞太區(qū)，侖伐替尼對 OS 的影響一致，但西方國家組的 OS 長于亞太區(qū)。侖伐替尼治療組中，西方國家的中位索拉OS（13.6 個月；95% CI：11.5, 17.7）與亞太區(qū)（13.5 個月；95

27、% CI：11.7, 15.1）和中國（14.7 個月；95% CI：11.4, 19.1）的中位 OS 一致。侖伐替尼在 HBV 和 HCV 亞組中表現(xiàn)出效應一致，中位 OS 分別為13.4 和15.3 個月。無論體重，侖伐替尼的效應一致（BW60kg 和60kg的中位 OS 分別為 13.4 和 13.7 個月，HR 分別為 0.85 和 0.95）。在中國+人群（CTH），侖伐替尼組和索拉組分別有 71.5%和 72.2%受試者死亡。侖伐替尼組和索拉組的中位第 18 頁/共 35 頁OS 分別為 15.0 個月和 10.2 個月，HR 為 0.73（95% CI：0.55，0.96）。在

28、中國人群，侖伐替尼組和索拉組分別有 70.5%和 67.3%受試者死亡。侖伐替尼組和索拉組的中位 OS 分別為 14.7 個月和10.5 個月，HR 為 0.82（95% CI：0.59，1.14）。次要療效結果1）無進展生存期（PFS）在總體人群中，侖伐替尼治療與索拉相比 PFS 具有統(tǒng)計學顯著性和有臨床意義的改善。侖伐替尼與索拉的中位無進展生存期（PFS）分別為 7.4 個月和 3.7 個月（HR = 0.66；95% CI 0.570.77；P 0.00001）。在 CTH 人群中，侖伐替尼的中位 PFS 為 9.2 個月，索拉為3.6 個月。侖伐替尼組與索拉組相比 PFS 顯著改善（H

29、R = 0.55 95%CI：0.42 至 0.72，P = 0.00001）。在中國人群中，侖伐替尼的中位 PFS 為 11.0 個月，索拉的中位 PFS 為 3.7 個月。侖伐替尼組相比 PFS 顯著改善（HR = 0.59 95% CI：0.43，0.81，組與索拉P = 0.00120）。2）疾病進展時間（TTP）在總體人群中，侖伐替尼治療與索拉相比可顯著延長 TTP，在CTH 人群中，侖伐替尼治療與索拉相比可顯著延長TTP，中位 TTP 是索拉的兩倍以上，侖伐替尼為 11.0 個月，索拉第 19 頁/共 35 頁為 3.7 個月（HR = 0.53；95% CI 為 0.40，0.7

30、1；P = 0.00001）。在中國人群中，侖伐替尼治療與索拉相比顯著性延長 TTP，中位TTP 是索拉的兩倍以上，侖伐替尼為 11.1 個月，索拉為 5.5個月（HR = 0.57；95% CI 為 0.40，0.80 ；P = 0.00105）。3）客觀緩解率（ORR）組的客觀緩解率（ORR）在總體人群中，侖伐替尼組與索拉分別為 24.1%和 9.2%。治療組間差異為 14.8%（95% CI：10.2,19.4），具有統(tǒng)計學顯著性（P0.00001）。侖伐替尼治療組中完全緩解（CR）的受試者有 6 名（1.3%），索拉治療組為 2 名（1%）；侖伐替尼治療組有 22.8%的受試者實現(xiàn)部分

31、緩解（PR），索拉治療組為8.8%。侖伐替尼治療組有 51.5% 的受試者疾病穩(wěn)定，索拉組為51.3%。在 CTH 人群中，侖伐替尼組與索拉組的客觀緩解率（ORR）分別為 21.5%和 8.3%。侖伐替尼組中的 1 名受試者發(fā)生 CR（0.7%），侖伐替尼組 20%和索拉組 8.3%的受試者發(fā)生 PR。侖伐替尼組56.3%和索拉組 48.6%受試者中疾病穩(wěn)定。在中國人群中，侖伐替尼組與索拉組的客觀緩解率（ORR）分別為 19.6%和 7.9%。侖伐替尼組中 1 名受試者（0.9%）發(fā)生 CR，侖伐替尼組 18.8%和索組 7.9%的受試者發(fā)生 PR。侖伐替尼和索拉拉組中分別有58.9%和 52

32、.5%的受試者疾病穩(wěn)定。4）健康相關生活質(zhì)量結果第 20 頁/共 35 頁EORTC QLQ-C30 和 QLQ-HCC18 的分析結果總體表明，侖伐替尼和索拉治療組的評分相同。盡管兩個治療組研究期間的生活質(zhì)量評分均變差，但侖伐替尼治療組包括腹瀉、營養(yǎng)和疼痛在內(nèi)的（均嚴重影響受試者日常生活）多個領域的惡化時間晚于索拉治療組，具有臨床意義。（3）安全性評價數(shù)據(jù)侖伐替尼的安全性總結基于一項不可切除肝細胞癌（HCC）患者的國際多中心、開放標簽、隨機 3 期研究（REFLECT），共 954 例患者以 1:1 的比例隨機分組接受侖伐替尼（12 mg 基線體重60kg或8 mg 基線體重60 kg），每

33、天 1 次口服，或索拉400 mg 每天 2次口服。肝功能狀態(tài)為 Child - Pugh A 類且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS）0 或 1 的患者有資格入組。因晚期/不可切除 HCC 而進行了既往全身抗癌治療或任何既往抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部治療的靶病變必須有顯示疾病進展的放射學證據(jù)。肝臟占位50%，影像顯示明顯侵襲至膽管或門靜脈主干分支（Vp4）的患者也被排除。兩個治療組中大多數(shù)患者的基線 ECOG PS 為 0（63%）、Child-Pugh 評分為 5（76%）且體重60 kg（69%）。受試者的中位年齡為 62 歲，84%為男性

34、，16%為女性，69%為亞洲人，29%為白人，1%為黑人。在 REFLECT 研究中，侖伐替尼組大部分患者（99%）都發(fā)生過至少一次不良反應。侖伐替尼治療的患者（20%）中觀察到的最常見不良反應如下，按頻率降序排列：高血壓(45%)、疲乏（44%）、腹第 21 頁/共 35 頁瀉（39%）、食欲下降（34%）、體重降低（31%）、關節(jié)痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖紅腫綜合征（27%）、蛋白尿（26%）25%）、發(fā)音困難（24%）、甲狀腺功能減退癥（21%）和惡心（20%）。侖伐替尼組中有 75的患者發(fā)生 3 級或以上不良反應。侖伐替尼治療組患者（5）中觀察到的最常見的 3 級或以上不

35、良反應是高血壓（24），體重降低（8），疲勞（7），血膽紅素升高（7），蛋白尿（6），血小板計數(shù)降低（5），肝性腦?。?），-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（5），（5）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（5）。（2%）。不良反應導致 62%接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最常見的導致減量或中斷用藥的不良反應（5%）為疲乏(10%) 、食欲下降（8%）、腹瀉( 8%）、蛋白尿（7%）、高血壓（6%）和掌跖紅腫綜合征（5%）。在侖伐替尼治療組中，20%的患者因不良反應而終止治療。導致侖伐替尼停藥的最常見不良反應（1%）為疲乏（2%）2%）、肝性腦?。?%）、高膽紅素血癥（1%）和肝衰竭（1%）。表

36、 1 總結了 REFLECT 研究中10%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應。第 22 頁/共 35 頁第 23 頁/共 35 頁表 1：REFLECT（HCC）中侖伐替尼組10%的患者發(fā)生的不良反應不良反應侖伐替尼8 mg/12 mgN=476索拉800 mgN=4751-4 級(%)3-4 級(%)1-4 級(%)3-4 級(%)內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺功能減退癥 a21030胃腸系統(tǒng)腹瀉394464腹痛 b303284惡心201141嘔吐16181便秘161110腹水 c154113口腔黏膜炎 d110.4141全身疲乏 e447366發(fā)熱 f150140.2外周水腫14170.2代謝和營養(yǎng)

37、食欲下降345271體重減輕318223肌肉骨骼及結締組織關節(jié)痛/肌痛 g311202神經(jīng)系統(tǒng)頭痛10180腎臟和泌尿系統(tǒng)蛋白尿 h266122呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔發(fā)音困難240.2120皮膚及皮下組織掌跖紅腫綜合征2735211皮疹 i140242血管高血壓 j45243115k234154a 包括甲狀腺功能減退癥、血促甲狀腺激素增加。b 包括腹部不適、腹痛、腹部觸痛、上腹不適、胃腸痛、下腹痛和上腹痛。c 包括腹水和惡性腹水。d 包括復發(fā)性口腔潰瘍、齒齦糜爛、齒齦潰瘍、舌炎、口腔潰瘍、口腔黏膜起皰和口腔炎。在表 2 中，列示了 REFLECT（HCC）中侖伐替尼組2%的患者發(fā)生的 3 至 4

38、級實驗室異常。第 24 頁/共 35 頁表 2：REFLECT（HCC）中侖伐替尼組2%的患者發(fā)生的 3 至 4 級實驗室異常 a,b實驗室異常侖伐替尼(%)索拉(%)化學GGT 升高1720低鈉血癥159高膽紅素血癥1310天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 升高1218丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高89堿性磷酸酶升高75脂肪酶升高617低鉀血癥34高鉀血癥32白蛋白降低31肌酐升高22血液學血小板減少癥108淋巴細胞減少癥89中性粒細胞減少73貧血45表 1：REFLECT（HCC）中侖伐替尼組10%的患者發(fā)生的不良反應不良反應侖伐替尼8 mg/12 mgN=476索拉800 mgN=475

39、1-4 級(%)3-4 級(%)1-4 級(%)3-4 級(%)e 包括乏力、疲乏、困倦和不適。f 包括體溫升高、發(fā)熱。g 包括關節(jié)痛、背痛、肢體疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不適、肌肉骨骼疼痛和肌痛。h 包括蛋白尿、尿蛋白增加、尿蛋白檢出。i 包括紅斑、紅斑性發(fā)疹、剝脫性皮疹、皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、皮疹瘙癢、膿泡疹和皮疹j 包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓k 包括所有術語。任何治療組中在5個或更多受試者中發(fā)生的術語包括：鼻衄、血尿、齒齦、咯血、食管靜脈曲張、痔、口腔、直腸和上消化道。特定不良反應的描述高血壓在肝細胞癌III期臨床試驗中，有44.5%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了

40、高血壓（包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓），23.5%的患者發(fā)生3級高血壓。從用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時間為26天。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復正常，其中需要暫停給藥的患者為3.6%，需要減量的患者為3.4%。1例患者（0.2%）由于高血壓而停用侖伐替尼。蛋白尿在肝細胞癌III期試驗中，有26.3%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)蛋白尿，3級反應發(fā)生率為5.9%。從用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時間為6.1個星期。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后恢復，其中需要暫停給藥的患者為6.9%，需要減量的患者為2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停藥。腎衰竭和腎功能不全在肝細胞癌III期臨床試驗中，有7.

41、1%的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰竭/腎功能不全。1.9%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級或以上不良反應。第 25 頁/共 35 頁表 2：REFLECT（HCC）中侖伐替尼組2%的患者發(fā)生的 3 至 4 級實驗室異常 a,b實驗室異常侖伐替尼(%)索拉(%)a 較基線增高至少1個級別b 實驗室異常百分比基于每個參數(shù)均具有基線和至少一個基線后實驗室測量值的患者人數(shù)。侖伐替尼（n = 278至470）和索拉（n = 260至473）心臟功能障礙在肝細胞癌III期臨床試驗中，0.6%的侖伐替尼治療患者發(fā)生了心臟功能障礙（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4%為3級）?？赡嫘院蟛磕X病綜合征（PR

42、ES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）肝性在肝細胞癌III期試驗中，最常報告的肝性不良反應為血膽紅素升高（14.9%）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.7%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.1%）、低白蛋白血癥（9.2%）、肝性腦?。?.0%）、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（7.8%）和血堿性磷酸酶升高（6.7%）。從用藥至出現(xiàn)肝性不良反應的中位時間為6.4周。26.1%的侖伐替尼治療患者發(fā)生了3級的肝性反應。3.6%的患者發(fā)生肝衰竭（包括12）（所有均3級）。8.4%的患者發(fā)生肝性腦病(包例患者的性括4例患者中的)(5.5%的患者3級)。侖伐替尼組肝性性導致了17例死亡（3.6%），索拉組中有4例

43、死亡（0.8%）。分別在12.2%和7.4%的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導致暫停給藥和減動脈血栓栓塞在肝細胞癌III期試驗中，2.3%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了動脈血第 26 頁/共 35 頁。有10 例（0.45%）動脈血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5栓栓塞例腦血管）產(chǎn)生性結局。在肝細胞癌III期臨床試驗中，24.6%的患者報告了，其中5.0%為3級。3級反應的發(fā)生率為3.4%，4級反應的發(fā)生率為0.2%，7例患者（1.5%）發(fā)生5級反應，包括腦、上消化道、腸和腫瘤。從用藥至首次發(fā)生的中位時間為11.9周。由于，3.2%的患者發(fā)生給藥暫停，0.8%的患者發(fā)生減量，1.7%的患者發(fā)生停藥。胃腸穿孔和

44、胃腸瘺形成在肝細胞癌III期臨床試驗中，1.9%的侖伐替尼治療患者報告了胃腸穿孔或胃腸瘺。非胃腸瘺侖伐替尼用藥與瘺病例相關，包括導致死亡的反應。在各種適應癥中都觀察到涉及胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時間點報告了該反應，范圍從侖伐替尼開始治療后2周到大于1年，中位延遲約3個月。QT間期延長在肝細胞癌III 期試驗中， 6.9% 的侖伐替尼治療患者報告了QT/QTc間期延長。QTcF間期延長大于500 ms的發(fā)生率為2.4%。腹瀉在肝細胞癌III期試驗中，38.7%的侖伐替尼治療患者報告了腹瀉第 27 頁/共 35 頁（4.2%為3級）。低鈣血癥在肝細胞癌III期臨床試驗中，1.1

45、%的患者報告了低鈣血癥，其中0.4%為3級反應。1例患者（0.2%）由于低鈣血癥暫停給藥，未發(fā)生減量或停藥。血促甲狀腺激素升高(TSH)在肝細胞癌III期臨床試驗中，89.6%的患者具有小于正?；€上限的TSH水平。在69.6%的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。REFLECT研究中中國+（CTH）人群安全性特征總結+（CTH）人群有288名受試者被隨在中國機分組接受侖伐替尼（144名受試者）或索拉（144名受試者）治療。中位年齡為57歲，85為男性，15為女性。在 CTH 人群中，侖伐替尼組大部分患者（97%）都發(fā)生過至少一次不良反應。侖伐替尼治療的患者（20%）中觀察到的

46、最常見不良反應按照降序排列，包括高血壓(44%)、疲乏(35%)、腹痛(32%)、腹瀉(32%)、體重下降(32%)、血小板計數(shù)降低(28%)、蛋白尿(27%)、掌跖紅腫綜合征（24%）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24%)、關節(jié)痛/肌痛(22%)、食欲下降(22%)、(22%)、白細胞計數(shù)降低(21%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(20%)。接受侖伐替尼的患者中有63發(fā)生3 級或3 級以上的不良反應。侖伐替尼治療患者中（5）最常見的 3 級或以上不良反應為高血壓第 28 頁/共 35 頁（23），血小板計數(shù)降低（10），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（8），血膽紅素升高（8），蛋白尿（6），-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升

47、高（6），體重下降（6），白細胞計數(shù)降低（6）。在 CTH 人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應（2%）是5%）、膽汁淤積性黃疸（3%）和呼吸衰竭（2%）。在 CTH 人群中，46%接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導致劑量減少或中斷的不良反應。導致侖伐替尼劑量減少或中斷給藥的最常見不良反應（5%）是血小板計數(shù)降低（9%）、蛋白尿（7%）和高血壓（6%）。在 CTH 人群中，侖伐替尼治療組中 13%的患者因不良反應而停止治療。導致侖伐替尼中止的最常見不良反應（1%）是2%）和膽汁淤積性黃疸（1%）表 3 總結了在中國+人群中10%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應。第 29 頁/共 35

48、頁表 4 中總結了中國+人群中2%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生 3-4 級實驗室檢查異常。第 30 頁/共 35 頁表3 在中國+人群中侖伐替尼組10%的患者出現(xiàn)的不良反應中國+不良反應侖伐替尼8mg/12mg N=144索拉800mg N=1441-4級（%)3-4級（%)1-4級（%)3-4級（%)內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺功能減退癥 a15040胃腸系統(tǒng)腹痛 b323275腹瀉322423腹脹19190全身疲乏c353272發(fā)熱d120130代謝和營養(yǎng)體重減輕326241食欲下降223190肌肉骨骼及結締組織關節(jié)痛/肌痛 d220152腎臟和泌尿系統(tǒng)蛋白尿 e276111呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔發(fā)音困難

49、15040皮膚及皮下組織掌跖紅腫綜合征241497皮疹 f150231血管高血壓 g44233115h19392a 包括甲狀腺功能減退癥、血促甲狀腺激素升高b 包括腹部不適、腹痛、腹部觸痛、上腹不適、胃腸痛、下腹痛和上腹痛。c 包括乏力、疲乏和不適d 包括關節(jié)痛、背痛、肢體疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼疼痛和肌痛。e 包括蛋白尿和尿蛋白檢出。f 包括紅斑、剝脫性皮疹、皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿泡疹和皮疹。g 包括舒張壓升高、血壓升高、和高血壓。h 包含所有的項目。在CTH人群任何治療組中，在2個或更多受試者中發(fā)生的術語包括鼻衄、血尿、齒齦、食管靜脈曲張、嘔血、口腔和上消化道綜上，對于不能手

50、術切除的肝細胞肝癌患者的一線治療，與索拉相比，侖伐替尼具有非劣性結果，在中國受試者中，接受侖伐替尼的受試者中可觀察到一致的獲益。安全性結果國內(nèi)外數(shù)據(jù)基本一致，整體可控。（4）臨床試驗數(shù)據(jù)分析與評價隨機、開放性、3 期試驗數(shù)據(jù)，可以復核出本研究的結果。第 31 頁/共 35 頁表 4 中國+人群中侖伐替尼組 a,b2%的患者發(fā)生 3-4 級實驗室檢查異常中國+實驗室檢查異常侖伐替尼8mg/12mg (%)索拉800mg (%)化學GGT 升高1718高膽紅素血癥1210天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高1115低鈉血癥1111丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高97堿性磷酸酶升高76低鉀血癥66白蛋白降低20血液學血小板減少癥165中性粒細胞減少癥104淋巴細胞減少癥79貧血41a：較基線增高至少 1 個級別b：實驗室檢查異常百分比基于每個參數(shù)具有基線和至少一個基線后實驗室測量值的患者人數(shù)。侖伐替尼（n = 140-141）和索拉（n = 141-144）（5）風險分析與控制關于安全性，本品所觀察到的安全性特征與其他 VEGF/VEGFR靶向治療藥物一致。與索拉相比，由于作用機制不同，兩種藥物的不良性質(zhì)和程度存在差異。侖伐替尼往往與更高的高血壓和甲狀腺功能減退（可通過藥物控制）以及蛋白尿發(fā)生率相關。亞洲、CTH 和中