注射劑滅菌工藝

1、注射劑滅菌工藝驗證漫談,主講人：李新成 杭州天杭空氣質(zhì)量檢測有限公司,1,滅菌工藝驗證的必要性,滅菌安全相關的藥害事件 美國：1971年3月，7個州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥 中國：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個省，160多起嚴重不良反應，8人死亡 注：引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查,滅菌工藝驗證的必要性,無菌檢驗的局限性一： 無菌的定義 理論上：無菌沒有任何活的微生物 實際上：無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在 無法對整批產(chǎn)品進行100%檢驗 檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷 無菌檢驗用培養(yǎng)基有其局限性 只進行細菌和真菌的檢驗 對結果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長” 培養(yǎng)

2、條件（如溫度和時間）是有限的 我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài),滅菌工藝驗證的必要性,無菌檢驗的局限性二： 產(chǎn)品污染率、無菌檢查抽樣量和無菌檢查 “通過”率，可以用如下數(shù)學公式表示： P=(1-q)n q：產(chǎn)品污染率 P：無菌檢查通過率 n：無菌檢查抽樣量 按照藥典規(guī)定的瓶抽樣量，假設該批產(chǎn)品的污染率為，則該批產(chǎn)品“通過”無菌檢查的概率為,滅菌工藝驗證的必要性,我們看一下，當固定污染率為0.1%，抽樣20瓶時，通過無菌檢查的通過率： (1-0.001)20=98.0% 檢出染菌的概率為2.0% 抽樣1000瓶時，通過無菌檢查的通過率： (1-0.001)1000=36.7% 檢出染菌的概

3、率為63.3% 抽樣3000瓶時，通過無菌檢查的通過率： (1-0.001) 3000=4.97% 檢出染菌的概率為95.03%,滅菌工藝驗證的必要性,共識無菌檢查合格不能得出產(chǎn)品無菌的結論 滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的GMP管理和良好的無菌保證體系 滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件 滅菌工藝經(jīng)過驗證后，方可正式用于生產(chǎn),附：無菌產(chǎn)品檢測取樣的時機和位置,無菌灌裝產(chǎn)品 批開始、結束及重大故障和調(diào)整后 最多24小時為一批 USP 每天灌裝的產(chǎn)品應分別做無菌檢驗 最終滅菌產(chǎn)品 從滅菌柜中最冷點取樣 對經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應分別進

4、行無菌檢驗,滅菌工藝驗證中的幾個常用術語,3,1. 無菌保證值SAL： 中國藥典、美國藥典、歐洲藥典都將最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不超過百萬分之一；采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其無菌保證水平為微生物污染概率不超過千分之一,4,2、D值： 在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。 3、Z值： 降低一個lgD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。 4、 F值： 在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間。F值以

5、min為單位。 注：參比溫度121時為F0,170 時為FH。,滅菌工藝驗證中的幾個常用術語,滅菌工藝驗證中的幾個常用術語,5、過度殺滅法 F012 微生物殘存概率10-6 6、殘存概率法 8 F0 12 微生物殘存概率10-6 7、 無菌生產(chǎn)工藝 無菌保證一般只能達到10-3水平,滅菌工藝驗證中的幾個常用術語,8 滅菌率 指在某一溫度T()下滅菌lmin 所獲得的標準滅菌時間L LF0/FTD121/DT10(T121)/Z 9 標準滅菌時間 系滅菌過程賦予一個產(chǎn)品121下的 等效滅菌時間 F0 F0=FT10(T121)/Z=t10(T121)/10,5,歐盟滅菌方法選擇的對策,歐盟199

6、9年8月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇的決策樹 決策樹的作用是在考慮各種復雜因素的情況下輔助選擇最佳的滅菌方法,6,溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹,產(chǎn)品是否可以在121濕熱滅菌15分鐘,產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌F08 分鐘，達到SAL 10-6,采用高壓滅菌鍋 12115分鐘,是,否,處方是否可以通過微生物滯留過濾器過濾,無菌配藥和灌封,采用濕熱滅菌 F08 分鐘,除菌過濾和無菌工藝相結合,是,否,是,否,7,非溶液劑型、半固體或干粉產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹,產(chǎn)品是否可以在160干熱滅菌120分鐘,產(chǎn)品是否可以在另外一種時間和溫度條件下標準周期干熱滅菌達到SAL 10-6,采用160干熱滅菌120分鐘

7、,是,否,產(chǎn)品是否可以用其他非干熱方法滅菌，如電離輻射，吸收最小劑量 25KGY,采用另一種替代時間和溫度條件下標準周期干熱滅菌達到SAL 10-6,是,否,產(chǎn)品是否可以使用經(jīng)過驗證的稍低輻射劑量滅菌（參見ISO11137）,采用最小輻射吸收最小劑量 25KGY進行輻射滅菌,是,否,處方是否可以通過微生物滯留過濾器過濾,采用經(jīng)過驗證的輻射劑量滅菌,是,否,無菌配藥和灌封,除菌過濾和無菌工藝相結合,是,否,8,決策樹越往下，風險越大 需要提供的必要證據(jù)越多,10,滅菌工藝驗證要求,驗證內(nèi)容： 空載熱分布 滿載熱分布 熱穿透試驗 微生物挑戰(zhàn)試驗（殘存概率法） 滅菌前微生物污染水平-數(shù)量和耐熱性 -

8、過程控制,找出冷點 多個溫度探頭均勻/重點分布在腔室內(nèi)， 重復運行代表性滅菌程序，記錄個點溫度 變化曲線，計算各點溫差 通過比較各點溫度與平均溫度的差異確定冷點,11,空載熱分布試驗,找出裝載方式下的冷點 以空載試驗結果為基礎 更接近實際情況,12,滿載熱分布試驗,熱穿透試驗,測定產(chǎn)品實際溫度和F0值 以熱分布（空載、滿載）試驗結果為基 礎，進一步確定實際樣品（或模擬樣品） 的冷點. 重要標準 冷點F0 平均F02min,13,14,熱穿透試驗,注意： 同品種不同濃度考察不同濃度對熱穿透的影響 不同包裝規(guī)格進行最大和最小包裝規(guī)格的試驗 不同裝載量進行最小和最大裝載量的試驗 不同滅菌溫度進行最高

9、溫度條件下的試驗,15,證明通過該工藝能殺滅一定污染量和D值的微生物 -生物指示劑 -根據(jù)D值計算接種量 -植入芽孢的產(chǎn)品放在冷點部位 -運行滅菌程序后含芽孢的產(chǎn)品應通過無菌檢查,微生物挑戰(zhàn)試驗,以上試驗一般應連續(xù)進行三次,空載、滿載熱分布試驗考察滅菌 設備的特性和狀況 熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗考察滅 菌設備在執(zhí)行特定滅菌工藝時賦予產(chǎn)品的 F0值，以及對微生物孢子的實際殺滅效果。,滅菌前產(chǎn)品的微生物控制,監(jiān)控的原因 產(chǎn)品滅菌前微生物監(jiān)控是國際規(guī)范的要求：世界衛(wèi)生組織GMPl992 版第17.50 款規(guī)定，應制定產(chǎn)品滅菌前微生物污染的控制標準，這一標準與所采用(滅菌)方法的有效性及熱原污染的風險相

10、關。 注射劑滅菌后的無菌保證值與滅菌前產(chǎn)品的微生物污染程度及污染菌的耐熱性有關，對滅菌前微生物污染的狀況進行檢控是對產(chǎn)品作無菌評價的先決條件。 控制滅菌前微生物污染的程度是控制產(chǎn)品熱原污染的重要手段。,滅菌前產(chǎn)品的微生物控制,監(jiān)控的標準 目前歐洲一些大容量注射劑生產(chǎn)公司采用的標準如下： 每100ml 藥液中污染菌不得超過100 個。 在設定的滅菌程序下，污染菌的耐熱性(即D 值)不導致滅菌后產(chǎn)品微生物污染的概率大于106。,滅菌前產(chǎn)品的微生物控制,監(jiān)控方法 (1)取樣 在正常生產(chǎn)過程中，從每批產(chǎn)品灌裝開始、中間及結尾各取一瓶灌封好的產(chǎn)品作滅菌前微生物監(jiān)控檢查。應當使用事先滅菌并做好標記的瓶子取

11、樣。 (2)試驗方法 污染水平檢查：先用滅菌的5吐溫充分濕潤0.45m 濾膜，然后定量過濾藥液，將此濾膜移至營養(yǎng)瓊脂平板上，在3035培養(yǎng)37 天，計數(shù)。 耐熱性檢查：另用一張0.45m 濾膜，經(jīng)滅菌的5吐溫充分濕潤后，過濾生物負荷檢查所剩余的藥液樣品。將此濾膜轉(zhuǎn)移入裝有無菌的待監(jiān)測產(chǎn)品的試管中，在沸水浴上煮沸30min，然后在3035下在硫乙醇酸鹽肉湯中培養(yǎng)，觀察是否有耐熱菌生長。,滅菌前產(chǎn)品的微生物控制,當污染水平超標準時，應對污染菌進行鑒別，調(diào)查污染菌的來源并取相應糾正措施。當耐熱性檢查發(fā)現(xiàn)藥液存在耐熱菌污染時，應測定污染菌的D 值或采用定時沸騰法將它和已知生物指示劑的D 值作比較，然后

12、根據(jù)滅菌的F0 值及污染菌的耐熱性對產(chǎn)品無菌作出評價。 如果曝熱后樣品的檢測結果為不長菌，則說明產(chǎn)品中無耐熱孢子,滅菌器溫度均勻度的標準,USP 24 在1211中規(guī)定，干熱滅菌器在不低于250空載運行時，腔室各點允許的溫差范圍在15。 USP 24提到： 在121下滅菌時，各測溫點之間的溫差允許在1之內(nèi)。 JB200012003中規(guī)定：大、小容量注射劑滅菌器的熱分布試驗中，冷點溫度與腔室平均溫度之差1 ；熱穿透試驗中，冷點F0與腔室平均F0之差2min.,干熱滅菌、除熱原的標準,BP1993年版規(guī)定： 僅以滅菌為最終目的的干熱滅菌系統(tǒng)，必須保證其最小的FH值大于17060min。干熱除熱原必

13、須保證其暴露實際溫度和時間相當于25030min。 說明： 25030min除熱原效應FH900 中國藥典2005規(guī)定： 160170 120min; 170180 60min； 250 45min（可除熱原） 說明： 250 45min除熱原效應FH1365。,隧道式滅菌干燥機除熱原的標準,口服液瓶灌裝聯(lián)動線隧道式滅菌干燥機 JB20007.32004中規(guī)定： 口服液瓶、抗生素瓶在隧道高溫區(qū)300以上至少5min。除熱原效應FH1276； 安瓿隧道式滅菌干燥機JB20002.32004中規(guī)定：安瓿在隧道高溫區(qū)300以上至少4min。除熱原效應FH1021； 表冷式隧道干燥機標準：FH1365

14、（與藥典接規(guī)）,說明,過去，很多人將流通蒸氣滅菌法誤認為是終端滅菌法。其實流通蒸氣滅菌法應以無菌生產(chǎn)工藝（除菌過濾，嚴格控制與藥液接觸的設備、器具和環(huán)境的微生物污染水平等）為基礎，流通蒸氣加熱只是無菌生產(chǎn)工藝的補充手段，不計算F0，微生物殘存概率10-3 流通蒸氣100加熱30分鐘，相當于F0值0.24,滅菌器驗證過程中曾遇到的幾個問題,1、 濕熱滅菌柜腔室內(nèi)溫度上下分層 排氣不徹底； 疏水閥堵塞。 以前，我們在杭州一家藥廠的一臺老式滅菌柜的驗證過程中曾遇到過這個問題。 2、隧道式烘箱溫度控制顯示與驗證儀溫度差異很大 測溫探頭質(zhì)量問題； 測溫探頭位置（高度）。 我們在富陽一家藥廠驗證時曾遇到過

15、這個問題。,滅菌器驗證過程中曾遇到的幾個問題,3、隧道式烘箱腔室溫度分布差異很大 部分加熱管損壞； 進風、回風的調(diào)節(jié)問題。 在寧波一家藥廠驗證時曾遇到過這個問題。,國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗證常見缺陷,無包裝規(guī)格 無裝載方式 未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進行驗證 采用留點溫度計監(jiān)測溫度 無溫度探頭校準記錄 驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致 未驗證最差滅菌條件 僅針對生產(chǎn)線進行驗證，未結合產(chǎn)品進行驗證 設定的驗證合格標準達不到無菌保證水平（SAL）10-6,國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗證常見缺陷,生物指示劑使用不規(guī)范 國內(nèi)缺乏某些無菌藥品生產(chǎn)必備的檢測儀器 D值測定儀 企業(yè)的微生物實驗室能力薄弱 缺

16、乏專業(yè)人員 缺乏菌種分離鑒別的條件和能力 無菌生產(chǎn)工藝未進行培養(yǎng)基灌裝和微生物截流量試驗,注射劑生產(chǎn)常見問題問答,1、問：洗烘灌聯(lián)動線在正常運行時，玻璃瓶通過隧道烘箱滅菌后即進行灌裝，但當灌裝機出現(xiàn)故障或不間斷檢修的情況下，受聯(lián)動線的限制，必然會導致隧道烘箱內(nèi)的一部分玻璃瓶將處于高溫區(qū)，長時間滯留時會不會對瓶本身產(chǎn)生影響？ 答：要看什么材質(zhì)的，可以做驗證，烘洗后做耐酸耐堿試驗。 2、問：熱風循環(huán)烘箱溫度時有失控現(xiàn)象，如何解決？ 答：可以檢查一下溫度傳感器是否失靈，電磁閥是否工作正常：一、更換溫度傳感器，二、更換溫度控制儀。,注射劑生產(chǎn)常見問題問答,3、問：玻璃瓶在隧道烘箱里冷爆的原因和風速有關

17、系嗎？ 答： 玻璃瓶爆裂，其原因就在于溫差或是外力擊打，此問題中的原因是溫差，可能是風速的原因，就是說冷卻得不均衡，或是移動過程中接觸到低溫的物體，尤其是熱傳導較快的金屬物體。再有就是所用玻璃瓶的質(zhì)量不很好，建議選用正規(guī)廠家生產(chǎn)的。,注射劑生產(chǎn)常見問題問答,4、在對濕熱滅菌器進行熱分布、熱穿透的驗證時，如果柜內(nèi)找到的冷點在3次驗證中不同，該如何處理？答：一般來說，空載熱分布的冷點應該是在確定的位置周圍，否則就可能是設備、壓力、空氣置換不完全、蒸汽質(zhì)量等原因引起。對于裝載熱穿透，大容量注射劑（LVP，100ml）冷點位于產(chǎn)品的幾何中心和沿縱軸位于產(chǎn)品的底部，但需要驗證確認。冷點的定位在小容量注射

18、劑中并不典型，因為溶液加熱的速率幾乎與滅菌器相同。還有，容器的方向也會影響冷點的位置，當容器旋轉(zhuǎn)或翻轉(zhuǎn)時，可能不存在可辨別的冷點。如果裝載不變，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷點仍然無法重現(xiàn)，則應檢查設備、工藝、壓力、蒸汽質(zhì)量等方面可能存在的不確定性。,注射劑生產(chǎn)常見問題問答,5、熱穿透試驗中的模擬樣品是什么概念，是指實驗室小批量樣品嗎？ 答：熱穿透試驗中的模擬樣品是指熱穿透性能與真實樣品一致的樣品，不是實驗室小批量樣品。,注射劑生產(chǎn)常見問題問答,6、請問滅菌前微生物污染水平和耐熱性（D值）的測試方法？ 答：微生物污染水平通常采用濾膜過濾法截留微生物，再將濾膜轉(zhuǎn)移到固體培養(yǎng)基表面，培養(yǎng)并作微

19、生物計數(shù)。應注意過濾的體積、截留微生物的數(shù)量，保證足夠的檢出率（足量的過濾量）和可計數(shù)性（截留的微生物太多就沒法計數(shù)了）。 每批產(chǎn)品都進行的耐熱性測試并非D值測試，而是所謂沸騰試驗一種定性試驗。將截留了微生物的濾膜放入裝有同種產(chǎn)品藥液的試管中，進行水浴煮沸15分鐘或更長時間，對該藥液進行無菌檢查，如陰性則通過，呈陽性，說明污染菌是耐熱菌，則需要進一步測D值。99%以上的檢品是非耐熱菌。 D值測定相當復雜，請參考藥品生產(chǎn)驗證指南（藍皮書，國家藥監(jiān)局編）第三篇第三章第一節(jié)，有詳細介紹。,附：D值測定法,生物指示劑耐熱性測定儀 在滅菌過程中形成矩形脈沖曲線，即升溫及降溫極快，能保持恒定的溫度，曝熱過

20、程容易計時。 假設條件 微生物存活數(shù)從N0到滅菌終點始終與曝熱時間呈線性關系（對數(shù)規(guī)則）。,方法一：不生長分數(shù)法（陰性分數(shù)法）,最可能數(shù)測定法 將一組樣品（至少10個樣本）置于設定滅菌溫度下，加熱到設定時間后，分別作無菌檢查。 當滅菌溫度T為121時，可用下式計算D值 DTF0/lgN0-lg2.303lg(n/q) 式中：n樣品總數(shù) q曝熱處理后無菌樣品數(shù),方法一：不生長分數(shù)法（陰性分數(shù)法）,估算法 系列組（每組至少10個樣品），置于預定溫度下，按等差遞增的方式設置不同的曝熱時間，分別進行熱處理，處理后的樣品放入無菌液體中適宜溫度下培養(yǎng)，記錄每組樣品中沒有微生物生長的樣品數(shù)，按下表方式進行排

21、列,選擇從全部生長的最長曝熱時間組（B）到顯示完全不生長最短曝熱時間組（G）之間的數(shù)據(jù)計算D值。 首先計算出孢子完全殺滅時間t t=tk-d/2-(d/10f) 式中：tk陰性分數(shù)范圍下限（全部樣品不長菌所需的最短曝熱時間） d 等差值,方法一：不生長分數(shù)法（陰性分數(shù)法）,然后根據(jù)下式計算D值 Dt/(lgN0+0.2507) 假設N0105，其它實驗數(shù)據(jù)如上表所示，則D值的計算為 t152/2-（2/1026）=8.8(min) D=8.8/(5+0.2507)=1.7(min),方法二：存活曲線法,測試兩個樣品（至少），在設定溫度下（如121）分別取兩個不同的曝熱時間，然后將熱處理后的樣品

22、及對照樣品（未經(jīng)熱處理的樣品）采用平皿計數(shù)法或經(jīng)薄膜過濾并置于適當培養(yǎng)基表面培養(yǎng)的方法對每個樣品中存活微生物進行計數(shù)（NS），將實驗數(shù)據(jù)的平均值取常用對數(shù)（lg），對相應的曝熱時間F0作圖，可得如圖所示的存活曲線,在存活曲線上，從微生物差值為一個對數(shù)單位的二個點分別作X軸和Y軸的平行線，在X軸上即可求得D值，也可用下面的公式計算 D121F0/（lgN0lgNS） 舉例：D值測定中曝熱時間為5min,而N0105，NS102，則 D1215/(lg105- lg102)=5/3=1.7(min),方法二：存活曲線法,從上圖中也可以看出，D值為存活曲線斜率的負倒數(shù)（1/K），因此D值可在存活曲線

23、的直線段，用未加權最小二次線性回歸分析法按下式求得 式中u曝熱時間 y曝熱條件下存活菌落數(shù)的平均值 n所得初驗數(shù)據(jù)的組數(shù),注射劑生產(chǎn)常見問題問答,7、對于選擇殘存概率法最終滅菌的產(chǎn)品，如果滅菌前每批檢測微生物限度，而微生物限度檢測時間為72小時，而實際連續(xù)生產(chǎn)的生產(chǎn)周期遠遠短于72小時，其檢測結果僅是對滅菌后產(chǎn)品無菌保證水平的參考嗎？答：顯然滅菌前微生物含量檢查的結果遠遠滯后于生產(chǎn)過程，其目的不是用于對當批產(chǎn)品的中間控制。該檢查的意義主要有兩項： 第一，用于評價該批產(chǎn)品的無菌保證水平； 第二，長期積累了多批滅菌前微生物含量的數(shù)據(jù)后，可以對生產(chǎn)系統(tǒng)在滅菌前的各工藝步驟的微生物污染狀況作整體的評估

24、，從而指示該生產(chǎn)體系是否有效地將微生物污染控制在很好的水平，是否需要進行改進等。,注射劑生產(chǎn)常見問題問答,8、請問微生物種類、數(shù)量研究的方法？所需的設備？如果采用殘存概率法，是否在生產(chǎn)過程中必須對微生物水平進行測定？ 答：微生物污染的程度即數(shù)量的檢查可以按照藥典收載的微生物限度檢查方法進行； 微生物的種類可以從以下幾方面依次展開： 1）通過肉眼觀察菌落形態(tài)； 2）鏡檢形態(tài)和運動性； 3）一般生化試驗：革蘭氏染色或3KOH試驗； 4）生化鑒定（即API試驗）鑒別到種。 采用殘存概率法時，應該檢測產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平，包括污染菌的煮沸試驗（如100，15分鐘）和微生物計數(shù)。,注射劑生產(chǎn)常見問題

25、問答,9、過度殺滅法是否確定不需進行微生物挑戰(zhàn)試驗？ 答：過度殺滅法的內(nèi)涵是產(chǎn)品中的微生物下降12個對數(shù)，微生物挑戰(zhàn)試驗是證明微生物的殘存概率不大于10-6，故過度殺滅法可不進行微生物挑戰(zhàn)試驗。,注射劑生產(chǎn)常見問題問答,10、如何進行藥液儲存周期驗證，儲存周期起點、終點如何確定，使配制完成后滅菌前，還是過濾后滅菌前，取樣點如何設置，檢驗方法及合格判定標準如何確定？ 答：進行藥液儲存時間驗證的目的是為了確保藥液的微生物水平控制在下道工藝要求范圍內(nèi)并確保對產(chǎn)品的無菌性和內(nèi)毒素等質(zhì)量指標無不良影響。一般來講，配液完成后到無菌過濾前，或過濾完成后到滅菌前（終端滅菌產(chǎn)品）是考察的重點，方法和標準需要根據(jù)

26、自己產(chǎn)品的工藝特點確定。,討論1:隧道式滅菌干燥機的傳輸速度,提請注意審核一下你們注射劑工藝規(guī)程中，是否規(guī)定的干熱滅菌干燥機傳輸帶的運行速度？沒有制定傳輸帶的運行速度，滅菌除熱原的效果（時間）靠什么保證？ 再請大家審核一下你們以前做的驗證方案或驗證報告（包括委托專業(yè)公司進行的驗證），里面有沒有體現(xiàn)出“傳輸速度”這個關鍵的驗證點呢？倘若這個點沒有出現(xiàn)在方案或報告中，你驗證的是什么呢？,討論2：裝載熱分布和熱穿透合做試驗的分析,濕熱滅菌柜驗證時，裝載熱分布和熱穿透試驗你是分開做還合在一起做的呢？當你合在一起做時候，哪些探頭是用于熱分布的，哪些是用于熱穿透的，你標注清楚了嗎？你合在一起做的目的描述了

27、嗎？對兩組數(shù)據(jù)分析了嗎？ 濕熱滅菌柜的測溫探頭的裝置方式，不同企業(yè)有時是不同的，有的是暴露在滅菌環(huán)境中，測空氣的溫度，有的則裝在模擬產(chǎn)品中，測滅菌產(chǎn)品內(nèi)部的溫度。也就是說，有的和熱分布是一致的，有的和熱穿透試驗是一致的，不同的安裝方式對于你制定滅菌程序時的影響你考慮了嗎？,討論3：接二連三的注射劑產(chǎn)品出事提醒些什么,齊二藥事件 不法商人王桂平偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于年月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇出售給齊二藥?；炇抑魅侮惞鸱业热宋磳z測圖譜與“藥用標準丙二醇圖譜”進行對比鑒別，并在發(fā)現(xiàn)檢驗樣品“相對密度值”與標準嚴重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證，致使假藥“亮菌甲素注射液

28、”出籠并造成名患者使用該產(chǎn)品后出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。,討論3：接二連三的注射劑產(chǎn)品出事提醒些什么,“欣弗”事件 安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。 工藝參數(shù)不得任意進行更改,討論3：接二連三的注射劑產(chǎn)品出事提醒些什么,甲氨蝶呤事件 上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中，導致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染，造成重大

29、的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責任事故 標識、清場、工作態(tài)度、培訓,討論3：接二連三的注射劑產(chǎn)品出事提醒些什么,完達山刺五加注射液事件 2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫存的刺五加注射液被雨水浸泡。完達山藥業(yè)公司云南銷售人員張某從完達山藥業(yè)公司調(diào)來包裝標簽，更換后銷售。 正是這些被雨水浸泡過的產(chǎn)品，致使3名使用該藥品的患者死亡。 二次污染、貯存條件、標簽管理,附件1：滅菌器驗證流程,1. 首次驗證 2. 偏差管理、變更控制 3. 再 驗 證 4. 階段性的風險評估,首次驗證,用戶要求 URS（ User Requirement Specification ） 功能標準FDS（ Functional Des

30、ign Specification 設計確認D Q （ Design Qualification ） 工廠測試FAT（ Factory Acceptance Test ） 現(xiàn)場測試 SAT（ Site Acceptance Test ） 安裝確認I Q（ Installation Qualification ） 運行確認 O Q（ Operational Qualification ） 性能確認 P Q（ Performance Qualification ）,首次驗證用戶要求 URS,1. 工藝描述 (產(chǎn)品,部件) 生產(chǎn)流程介紹、滅菌的工藝 、產(chǎn)品特性, 物料的特性、產(chǎn)量、滅菌的效果達到要求

31、, (Temp FO)等 2. 滅菌柜驗證的主要合格標準 3. 一些指南的要求 4. 環(huán)境和安全要求 5. 技術要求及布局要求 機械部分的要求 電氣部分的要求 控制系統(tǒng)的要求 6. 介質(zhì)的要求,URS 的關注點,對于自己列出的要求, 首先要自己判斷是否理解，是否合理 由于設備大都是按標準設計的, 必須確保供應商對URS仔細閱讀,首次驗證功能標準 FDS,由供應商提供 設備 控制系統(tǒng) 對驗證的設計也是FDS的一部分 大多設備的FDS都是針對型號編寫的, 可以要求供應商提供FDS/URS 符合表,首次驗證設計確認 DQ,DQ 的參考資料: URS/ FDS/ 圖紙/ 法規(guī) 確保設計滿足URS和法規(guī)

32、的要求 對于FDS 和URS 的不符合項,需要作出決定是整改還是接受 從DQ開始,所有的文件變更都是GMP檢查的范圍!,首次驗證工廠測試 FAT,在出廠之前對設備進行整體的測試 對制造文件的詳細檢查 材料(材質(zhì)證明) 焊接檢查 壓力容器證書 對于IQ/OQ 中一些無法檢查的項目,需要安排在FAT中進行，如：一些控制功能的模擬, 一些挑戰(zhàn)實驗,首次驗證現(xiàn)場測試 SAT,設備在現(xiàn)場組裝完成后進行的整體測試 確保系統(tǒng)能按設計要求正常運轉(zhuǎn) 是對員工進行培訓的機會 開始準備SOP 可以作為IQ 的準備,首次驗證安裝確認 IQ,文件的檢查 儀表與管道的檢查 介質(zhì)的檢查 設備主要特性及安全特性的檢查,首次驗

33、證運行確認OQ,儀表的校準（控制用儀表和記錄用儀表） LOOP 測試 安全檢查 報警測試 單項功能測試 整體性能測試 程序運行 電子記錄和電子簽名的測試,首次驗證性能確認 PQ,1 前提條件 滅菌柜 IQ、OQ 完成 程序及裝載的預測試完成 純蒸汽的PQ 第一第二階段完成 壓縮空氣的PQ完成 驗證儀器的確認完成 SOP 完成, 所用的程序和裝載方式確定 人員培訓完成 所有的測試材料準備完畢,首次驗證性能確認 PQ,2. PQ 中的重要測試項目 空腔體溫度分布 最小裝載的溫度分布 最大裝載的溫度分布 中間裝載的溫度分布 (根據(jù)實際情況) 微生物挑戰(zhàn)實驗 泄漏率測試 Air Detector 測試

34、 對于每一種測試, 重復三次,滅菌驗證的一些基本要求,驗證用儀器必須提供校準證書 熱電偶/電阻在使用前和使用后都必須進行校準 對于大容量的瓶子,熱電偶/電阻在瓶子中的位置必須進行確認 如果采用替代物質(zhì)進行PQ, 必須進行等同性測試 必須確定產(chǎn)品滅菌的接受標準F0值的范圍 對于濕熱滅菌柜,需要考慮平衡時間 對于收集的數(shù)據(jù),必須及時進行分析,總結,偏差管理和變更控制,對于驗證過程中出現(xiàn)的偏差必須遵循偏差管理的流程 如果需要變更, 則還需要遵循變更的流程,再驗證,滅菌的程序和裝載發(fā)生變化后,必須進行再驗證 滅菌柜使用一定周期后,必須對程序和裝載進行再次確認. 通常為一年 再驗證的策略是列出程序和裝載

35、的列表, 有選擇地對關鍵裝載進行再驗證,風險評估,幾個術語： 風險：是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。 風險管理：即系統(tǒng)性的應用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對 目標、任務的風險分析、評價和控制。 風險分析：運用有用的信息和工具，對危險進行識 別、評價。 風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計 劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結果的評價。,風險管理,有什么風險? 從哪兒來? 對什么有影響? 嚴重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒獙?,風險管理的應用程序,風險管理過程,風險評估,對危害源的鑒定和對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估,1）什么時候出錯 2）出錯的可能性有多大 3）結果是什么（嚴重性）,風險控制,制訂降低和/或

36、接受風險的決定,1）風險是否在可接受的水平 以上？ 2）怎么才能降低、控制或消 除風險 3）在利益、風險和資源間合 適的平衡點是什么？ 4）作為鑒定風險控制結果而 被引入的新的風險是否處 于受控狀態(tài),風險通報,風險回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風險及其管理信息,風險管理的過程結果應結合新的知識與經(jīng)驗進行回顧,風險評估,風險評估,質(zhì)量風險的評估,風險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。,發(fā)生的可能 第1級:稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次) 第2級:不太可能發(fā)生(每十年一次) 第3級:可能發(fā)生(每五年一次) 第4級:很可能發(fā)生(每一年一次) 第5級:經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生),嚴重程度 第1級:可忽略 第2級:微小 第3級:中等 第4級:嚴重 第5級:毀滅性,風險指示值=危害嚴重性指數(shù)