第七章T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答.ppt

1、第七章 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,第一節(jié) T細(xì)胞的抗原識(shí)別 T細(xì)胞的抗原識(shí)別： 初始 T細(xì)胞TCR與APC表面遞呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。 T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性： CD4+ T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHC II-肽復(fù)合物； CD8+ T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHC I-肽復(fù)合物。,一.T細(xì)胞識(shí)別的抗原的種類(lèi) 1. 由MHC I類(lèi)分子遞呈的抗原，即存在于胞漿 （cytosol）內(nèi)的抗原。 來(lái)源于： （1）病毒和一些細(xì)菌感染細(xì)胞后，于胞漿內(nèi)及胞核內(nèi)合成的抗原； （2）腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原。,2. 由MHC II類(lèi)分子遞呈的抗原，即存在于囊泡系統(tǒng) 內(nèi)的抗原。 來(lái)源于： （1）巨噬細(xì)胞攝取到內(nèi)

2、體(endosome)中的顆粒成分 (如細(xì)菌、細(xì)胞等)及細(xì)菌增殖中新合成的抗原 成分。 （2）APC通過(guò)吞噬和吞飲作用攝取內(nèi)化的細(xì)菌代謝 產(chǎn)物和其它可溶性蛋白質(zhì)抗原。,二T細(xì)胞的抗原識(shí)別 （一）對(duì) MHC I類(lèi)分子遞呈抗原的識(shí)別 - 內(nèi)源性抗原的遞呈過(guò)程： 指胞漿內(nèi)的抗原，經(jīng)酶降解成小的肽片段，與MHC I類(lèi)分子結(jié)合成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)送到細(xì)胞膜表面，供CD8+ T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。,MHC I鏈(新合成) 進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜 同鈣連接蛋白結(jié)合 同2微球蛋白(2M)結(jié) 合 鈣連接蛋白分離, MHC I-2M異二聚體 形成 與蛋白質(zhì)復(fù)合體(鈣網(wǎng)蛋白、tapasin 和 Erp57)結(jié)合 * LMP Ag(蛋

3、白質(zhì)) 肽（8-13個(gè)氨基酸殘基） ABC（ATP-binding cassette）轉(zhuǎn)運(yùn) 內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)腔 * *蛋白質(zhì)復(fù)合體分離, MHC I-肽復(fù)合物形成 高爾基體 細(xì)胞表面 TCR識(shí)別和同 CD8分子結(jié)合（CD8T細(xì)胞）。,注： 鈣連接蛋白 - 使MHC I類(lèi)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 內(nèi)保持部分折疊狀態(tài)。 LMP - 28個(gè)亞單位構(gòu)成的大圓柱型的復(fù) 合體，中間含有一個(gè)以蛋白水解酶亞單位 （LMP2、LMP7和MECL-1）的活性部分為襯的空心。 ABC蛋白- TAP-1（transporters asso- ciated with antigen processing-1）和TAP-2, 形成異二聚體，

4、與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜伴隨，可有效地將肽 轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,（二）對(duì)MHC II類(lèi)分子遞呈抗原的識(shí) 別 - 外源性抗原的遞呈過(guò)程： 指抗原在囊泡系統(tǒng)內(nèi)被酶降解成小肽片段，與MHCII類(lèi)分子結(jié)合，運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD4 T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。,MHC II類(lèi)分子（新合成） MHC II-Ii鏈 (invariant chain)復(fù)合物 離開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到達(dá)酸 性內(nèi)體 Ii鏈可被酸性蛋白酶（如組織蛋白酶） 切割 MHC II-CLIP復(fù)合物 與HLA-DM結(jié)合 CLIP釋放 * Ag（攝取內(nèi)化） 內(nèi)體, pH下降為酸性 同溶酶體融合成吞噬溶酶體(phagolysome), 含有 酸性蛋白酶 蛋白質(zhì)抗原被降解成小肽片段（

5、在 酸性內(nèi)體）* * MHC II類(lèi)分子-肽復(fù)合物（在酸性內(nèi)體） 細(xì)胞表面 TCR識(shí)別和同CD4分子結(jié)合（CD4T細(xì) 胞）。,注： A. Ii鏈：由三個(gè)亞單位組成，每個(gè)亞單位肽鏈的一部分非共價(jià)鍵結(jié)合于一個(gè)MHC II類(lèi)分子的肽結(jié)合槽內(nèi)，以阻止MHC II類(lèi)分子與存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的肽或部分折疊的蛋白結(jié)合。 B. CLIP（class II-associated invariant chain peptide）：Ii 鏈被切割后留下的與MHCII分子結(jié)合的短肽片段。,C. HLA-DM分子：HLA-DM 基因編碼的分子功能： a. 與MHC II類(lèi)分子結(jié)合； b. 催化與MHC II類(lèi)分子不穩(wěn)定結(jié)合

6、的肽的釋放； c. 維持MHC II-肽復(fù)合物在APC表面有足夠的存在時(shí)間供CD4T細(xì)胞識(shí)別。 D. 酸性蛋白酶： 半胱氨酸蛋白酶，catherpsins B、D、S和L 。,第二節(jié) T細(xì)胞的活化 是一個(gè)包括接受信號(hào)刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)、細(xì)胞內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)及細(xì)胞擴(kuò)增等在內(nèi)的復(fù)雜過(guò)程。 一. T細(xì)胞活化的信號(hào)刺激 1. T細(xì)胞活化的雙信號(hào)刺激：至少需要二 個(gè)獨(dú)立信號(hào)刺激，由APC提供。 信 號(hào) T細(xì)胞 APC 第一信號(hào)： TCR和CD4 MHC-肽復(fù)合物 或CD8 第二信號(hào)： CD28 B7(B7.1、B7.2),2. T細(xì)胞活化中細(xì)胞粘附分子的輔助作用： 作用* T細(xì)胞 APC （1） LF

7、A-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （2） CD40L(活化) CD40(活化) * （1）維持抗原特異T細(xì)胞與APC的結(jié)合時(shí)間，有益于T細(xì) 胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T細(xì)胞。 （2）傳送活化信號(hào)給T細(xì)胞，進(jìn)一步刺激T細(xì)胞克隆增 殖。活化的APC表達(dá)B7分子增加。,3T細(xì)胞活化中IL-2的作用： T細(xì)胞（啟動(dòng)后進(jìn)入G1期 分泌IL-2，表達(dá)IL-2R 自分泌作用 細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)T細(xì)胞分化。 注：CD8+T細(xì)胞的活化較CD4+T細(xì)胞需要更強(qiáng)的協(xié)同刺激信號(hào)，IL-2 對(duì)此起重要作用。實(shí)驗(yàn)證明

8、，IL-2減少，T細(xì)胞就不能增殖。,二.T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)及基因表達(dá) 信號(hào)傳導(dǎo)（signal transduction）： 將細(xì)胞膜表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)通過(guò)受體蛋白或其它跨膜分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式。,第三節(jié) T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞：CD8CTL、 CD4Th1,一. CD8CTL介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 主要效應(yīng)功能：殺傷表達(dá)有同MHC I類(lèi)分子結(jié)合的 特異性抗原的細(xì)胞。 1. 特異性細(xì)胞毒效應(yīng) 在宿主抵抗細(xì)胞內(nèi)寄生物的防御中起重要作用。 如病毒、一些細(xì)菌及寄生蟲(chóng)等病原體。 靶細(xì)胞特點(diǎn)： (1) 寄生物在感染細(xì)胞內(nèi)增殖， a. 不被

9、所感染的細(xì)胞破壞； b. 不能接觸細(xì)胞外的抗體。 (2) MHC I類(lèi)分子表達(dá)下降。,CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制（兩種）： (1) 穿孔素依賴(lài)性機(jī)制 - 破壞細(xì)胞膜 CD8CTL特異識(shí)別MHC I-肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表 面)釋放活性溶解顆粒 毒性蛋白質(zhì)： 穿孔素形成膜孔道 細(xì)胞死亡。 顆粒酶(顆粒酶B) 進(jìn)入靶細(xì)胞(通過(guò)膜孔道) 胱門(mén)蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 CAD 活化 降解DNA。 注：CAD - caspase activatable deoxy- ribonuclease,(2) 穿孔素非依賴(lài)性機(jī)制 -誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 FasL(CTL)與Fas(靶細(xì)胞)結(jié)合 Fas的死亡

10、功能區(qū)與效應(yīng)器蛋白FADD結(jié)合 caspases（caspase 8，caspases 3）的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制) 降解DNA。 注:I-CAD - CAD抑制蛋白，同CAD結(jié)合，抑制其 活性。,2. 分泌細(xì)胞因子的效應(yīng) 效應(yīng) CD8 CTL合成分泌細(xì)胞因子： (1) IFN - IFN能直接抑制病毒復(fù)制； 誘導(dǎo)MHC I類(lèi)分子表達(dá)； 活化巨噬細(xì)胞等。 (2) TNF和TNF -協(xié)同IFN 活化巨噬細(xì)胞； 與其受體TNFR-1結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。,二.CD4Th1細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 主要免疫效應(yīng)功能(通過(guò)分泌的細(xì)胞因子 和表達(dá)的膜表面分子發(fā)揮)： 活化巨噬

11、細(xì)胞 ； 介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)； 誘導(dǎo)活化B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體。,1. 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的作用 IFN + IFNrR CD40L + CD40 CD40分子和TNF受體表達(dá)增加，TNF分泌協(xié)同IFN 增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用(如誘導(dǎo)NO和O2-離子產(chǎn)生)。 B7分子和MHC II分子的表達(dá)增加。, 巨噬細(xì)胞活化 ,Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位： - 兩種方式 A. 分泌IL-3和GM-CSF 刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生； B. 分泌TNF和TNF 改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1)的表達(dá),分泌MCP-1 吸引聚集巨噬細(xì)胞。,2.導(dǎo)致炎癥反應(yīng) 介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(即IV型超 敏反

12、應(yīng))： 是效應(yīng)T細(xì)胞同特異性抗原作用后，引導(dǎo)的以單 個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。 特點(diǎn)： （1）參與的效應(yīng)T細(xì)胞 - CD4Th1(主要)和 CD8CTL細(xì)胞； （2）以單個(gè)核細(xì)胞侵潤(rùn)為主要的炎癥反應(yīng)； （3）發(fā)生較慢，常需2472小時(shí)； （4）無(wú)抗體和補(bǔ)體參與。,發(fā)生機(jī)制： - 兩個(gè)階段 第一階段：局部抗原遞呈細(xì)胞攝取、加工處理和遞 呈抗原給T細(xì)胞； 第二階段：效應(yīng)Th1細(xì)胞識(shí)別抗原，釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。,分泌的細(xì)胞因子及誘導(dǎo)炎癥作用： （1）IL-3和GM-GSF 單核細(xì)胞的新生，巨噬細(xì)胞數(shù)量增加； （2）TNF和TNF 血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和血管的通透性

13、增加吞噬細(xì)胞（以巨噬細(xì)胞為主）募集和增加血漿滲出； （3）MCP-1 單核細(xì)胞到達(dá)抗原部位； （4）IFN-和TNF 巨噬細(xì)胞活化釋放細(xì)胞因子 ( 如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-GSF) 加重炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大免疫應(yīng)答效應(yīng)； （5）FasL （Th1細(xì)胞）+ Fas（靶細(xì)胞） 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。,臨床常見(jiàn)遲發(fā)型超敏反應(yīng)疾?。?（1）傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性疾?。喝缃Y(jié)核、麻 風(fēng)及某些原蟲(chóng)感染等。 結(jié)核桿菌 侵入巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞活 化 細(xì)菌被殺死； 細(xì)菌抵抗殺傷 形成肉芽腫。 肉芽腫中心：由巨噬細(xì)胞融合形成的巨細(xì)胞 構(gòu)成，在缺氧和巨噬細(xì)胞的細(xì) 胞毒作用下，可形成干酪樣壞 死。,（2）接觸性皮炎 半抗原（小分子）+ 蛋白質(zhì)（體內(nèi)） 朗格漢斯細(xì)胞攝取、處理、遞呈 Th1細(xì)胞 炎癥反應(yīng)。,3.輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體 CD4Th1細(xì)胞 IFN-和IL-2B細(xì)胞 調(diào)理性抗體(IgG1和IgG3亞類(lèi))+ 靶細(xì)胞 結(jié)合CR或FcR(吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞) 破壞、清除靶抗原。,本章提要 1CD4+T細(xì)胞（炎性T細(xì)胞）的形成及其介導(dǎo)的炎 性反應(yīng)或遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 2CD8致敏Tc細(xì)胞的形成及其介導(dǎo)的細(xì)胞毒作 用。 3抗體產(chǎn)生過(guò)