高分子材料—第五章 藥用高分子材料.ppt

1、,藥用高分子材料學(xué) 第五章 藥用合成高分子材料,單連海,本章系統(tǒng)地介紹已收載到各國藥典的藥用合成高分子材料的生產(chǎn)，性質(zhì)及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用和一些經(jīng)物理化學(xué)加工供藥劑領(lǐng)域創(chuàng)新用的合成高分子輔料制成品。 優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子量明確，來源穩(wěn)定，性能優(yōu)良，品種及規(guī)格多。 不足：反應(yīng)殘余。以及由此產(chǎn)生的生物不相容性問題和與藥物的不良相互作用。,1、聚丙烯酸與聚丙烯酸鈉 2、交聯(lián)聚丙烯酸鈉 3、卡波沫 4、丙烯酸樹脂,丙烯酸類均聚物及共聚物,1,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 聚丙烯酸(PAA)是由丙烯酸甲體加成聚合生成的高分子，用氫氧化鈉中和后即得到聚丙烯酸鈉(PAA-Na)，二者都是水溶性的聚電解質(zhì)。它們的化學(xué)

2、結(jié)構(gòu)如下：,一、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉,聚丙烯酸反應(yīng)機(jī)理：自由基聚合。 單體：丙烯酸類單體 引發(fā)劑：過硫酸鉀、過硫酸銨或過氧化氫 鏈轉(zhuǎn)移劑：異丙醇、次磷酸鈉或巰基琥珀酸鈉等 反應(yīng)溫度：50100 產(chǎn)物：分子量可達(dá)百萬。 分子量影響因素：溫度，單體、引發(fā)劑,聚丙烯酸鈉的制備 先聚合再中和。 先中和再聚合（效果不好）。 水解反應(yīng)制備（聚丙烯酸甲酯，聚丙烯腈等）。,(二)性質(zhì) 聚丙烯酸是硬而脆的透明片狀固體或白色粉末，遇水易溶脹和軟化，在空氣中易潮解，主要性質(zhì)受羧基影響。 1溶解性 聚丙烯酸pKa=4.75。羧基陰離子的相互排斥作用有利于大分子卷曲鏈的伸展和溶劑化。聚丙烯酸鈉解離程度增加，溶解度增大。

3、,2粘度和流變性 影響聚合物溶解度的因素同樣影響聚合物溶液的粘度。溶解度越高，粘度也越大。在低pH和鹽溶液中，聚合物的粘性均減小。 聚丙烯酸及其鈉鹽的水溶液水現(xiàn)假塑性流體性質(zhì)。在高剪切應(yīng)力下溶液的粘度顯著下降，聚合度越高以及溶液濃度越大，該種流變性質(zhì)越明顯，并表現(xiàn)出較強(qiáng)的觸變性。,3化學(xué)反應(yīng)性 聚丙烯酸可以被氫氧化鈉中和，也可以被氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱堿性物質(zhì)中和。 在較高溫度下，聚丙烯酸可以與乙二醇、甘油、環(huán)氧烷烴等發(fā)生酯鍵結(jié)合并形成交聯(lián)型水不溶性聚合物。 在150以下干燥聚丙烯酸，可導(dǎo)致分子內(nèi)脫水，形成含六環(huán)結(jié)構(gòu)的聚丙烯酸酐，同時在分子間緩慢縮合形成交聯(lián)異丁酸酐類聚合物。當(dāng)溫度提高至3

4、00左右，聚合物結(jié)構(gòu)進(jìn)步縮合成環(huán)酮，逸出CO2，并逐漸分解。聚丙烯酸鈉有較好的耐熱性。,（三）應(yīng)用 聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉主要在軟膏、乳膏、搽劑、巴布劑等外用藥劑及化妝品中用作基質(zhì)、增稠劑、分散劑、增粘劑。在許多面粉發(fā)酵食品中用作保鮮劑、粘合劑等。 聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉對人體無毒，小鼠口服LD5010gkg。實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)控制殘余單體量在1以下。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 反應(yīng)機(jī)理：自由基聚合 聚合方法：溶液聚合（反應(yīng)特點(diǎn)？） 單體：丙烯酸鈉 引發(fā)劑：過硫酸鹽 交聯(lián)劑：二乙烯基類化合物 產(chǎn)物：交聯(lián)聚丙烯酸鈉,二、交聯(lián)聚丙烯酸鈉,(二)性質(zhì) 交聯(lián)聚丙烯酸鈉是一種高吸水性樹脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收

5、自重數(shù)百倍的水分而溶脹。 交聯(lián)聚丙烯酸鈉的吸水機(jī)理與其聚電解質(zhì)性質(zhì)有關(guān)。在交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)內(nèi)，羧酸基團(tuán)吸引與之配對的可動離子和水分子，產(chǎn)生很高的滲透壓，結(jié)構(gòu)內(nèi)外的滲透壓差和聚電解質(zhì)對水的親和力，促使大量水迅速進(jìn)入樹脂內(nèi)。,影響吸收能力的因素 鹽離子 降低。 樹脂網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的孔徑 交聯(lián)度 交聯(lián)鏈的鏈長 樹脂的粒度,(三)應(yīng)用 本品主要用作外用軟膏或乳膏的水性基質(zhì)，亦是巴布劑的主要基質(zhì)材料，交聯(lián)聚丙烯酸鈉具有保濕、增稠、皮膚浸潤、膠凝等作用。在軟膏中用量為1%-4%(水溶液或乳液量)，在巴布劑中常用量為6左右。此外，交聯(lián)聚丙烯酸鈉大量用作醫(yī)用尿布、吸血巾、婦女衛(wèi)生巾等一次性復(fù)合衛(wèi)生材料的主要填充劑或添

6、加劑。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 卡波沫包括多種類型和品種，其中卡波沫900系列為聚丙烯酸與蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯與環(huán)己烷混合液中交聯(lián)而成。其中丙烯酸羧酸為5668，交聯(lián)劑(烯丙基蔗糖) 僅0.752，產(chǎn)品交聯(lián)度并不高。,三、卡波沫,(二)性質(zhì) 1性狀 2溶解、溶脹及其凝膠特性 與聚丙烯酸理化性質(zhì)相似，同時，結(jié)構(gòu)中微弱的交聯(lián)鍵又使之具有與交聯(lián)聚丙烯酸鈉相似的吸水現(xiàn)象。卡波沫分子中存在大量的羧酸基團(tuán)，具有親水性，可水中迅速溶脹，但不溶解，表現(xiàn)出很低的粘性。 卡波沫酸性弱，但易于與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)生成樹脂鹽，表現(xiàn)為用堿中和時，其在水、醇和甘油中逐漸溶解，粘度

7、很快增大，在低濃度時形成澄明溶液，在濃度較大時形成具有一定的強(qiáng)度和彈性的半透明狀凝膠。,卡波沫分子溶脹、溶解及粘度變化的原因在于分子中存在的大量羧基基團(tuán)?？ú谟脡A中和前后的分子結(jié)構(gòu)及物理尺寸變化如圖52。,分散于水中時，要避免激烈攪拌，特別是用堿中和時要用寬闊的攪拌漿，防止空氣混入形成氣泡。 利用氫鍵結(jié)合也可實(shí)現(xiàn)卡波沫的溶脹與凝膠化作用，其機(jī)理是引入一羥基給予體，如具有5個或5個以上乙氧基非離子表面活性劑與其形成氫鍵，使卡波沫卷曲的分子張開而增稠。最終系統(tǒng)的pH呈酸性是該法與中和法之間的最大區(qū)別，這點(diǎn)對于對堿敏感藥物特別有利。,3乳化及其穩(wěn)定作用 卡波沫在乳劑系統(tǒng)中具有乳化和穩(wěn)定雙重作用。

8、一方面由于其分子中存在親水與疏水部分，因而具有乳化作用，常用作乳化劑的型號為Carbomerl342；另一方面它可在較大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)兩相粘度，大部分型號均可采用，這是卡波沫運(yùn)用于乳劑系統(tǒng)的最大優(yōu)點(diǎn)。,4穩(wěn)定性 固態(tài)卡波沫較穩(wěn)定，104加熱2h不影響其性能，260加熱30min完全分解?？ú酥泻秃笫褂茫泻秃蟮木酆衔锬z在正常情況下不水解或氧化，反復(fù)凍熔也不致破壞，在pH511范圍內(nèi)可高壓蒸汽滅菌或射線照射，不分解，粘度不變，pH過高或過低均使卡波沫損失粘性，長時間貯放后，粘性略有增加，與聚丙烯酸相似，過量鹽類電解質(zhì)可影響分子間的靜電斥力，使卡波沫凝膠崩散，溶液或凝膠的粘性隨之下降；堿土金屬離

9、子以及陽離子聚合物等均可與之結(jié)合生成不溶性鹽。,(三)應(yīng)用 1粘合劑與包衣材料 用作顆粒劑和片劑的粘合劑，常用量為0.2-10.0；用作包衣材料具有衣層堅固、細(xì)膩和滑潤感好的特點(diǎn)。 2局部外用制劑基質(zhì) 用作軟膏、洗劑、乳膏劑、栓劑或親水性凝膠劑的基質(zhì)(常用量0.5-3)，具有優(yōu)良的流變學(xué)性質(zhì)與增濕、潤滑能力，搽于皮膚表面具有特別的細(xì)膩滑爽感，在皮膚鋪鋪展性良好。 3乳化劑、增稠劑和助懸劑 卡波沫具有交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，特別適合用作助懸劑 。,4緩釋控釋材料 卡波沫的緩釋、控釋作用在于其溶脹與形成凝膠的性質(zhì)。 pH可影響卡波沫骨架的松弛與膨脹，其釋藥性能往往與pH有關(guān)； 制劑外表面水化形成與一般凝膠

10、有所區(qū)別的凝膠層，卡波沫完全水化時，其內(nèi)部的滲透壓使結(jié)構(gòu)破裂降低了凝膠密度，但仍能保持完整性，藥物通過凝膠層以均勻的速率向外擴(kuò)散，使釋藥呈零級或近于零級動力學(xué)過程。 少量時，卡波沫還具有一般阻滯劑的功能。 缺點(diǎn)：不穩(wěn)定,本品可與堿性藥物生成鹽并形成可溶性凝膠發(fā)揮緩釋、控釋作用，特別適合于制備緩釋液體制劑，如滴眼劑、滴鼻劑等，同時還可發(fā)揮掩味作用。 可作為粘膜粘附片劑以達(dá)到緩釋效果，與水溶性纖維素衍生物配伍使用效果好。 安全性：殘存溶劑、干粉對粘膜、呼吸道的刺激性。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 1化學(xué)結(jié)構(gòu) 丙烯酸樹脂是指甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在藥劑領(lǐng)域中常用的薄膜包衣材料。這類材料實(shí)際

11、上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等單體按不同比例共聚而成的一大類聚合物。,四、丙烯酸樹脂,2制備 反應(yīng)機(jī)理：自由基聚合 單體：丙烯酸類及丙烯酸酯類 引發(fā)條件：光、熱、輻射、引發(fā)劑 聚合方法：乳液聚合、溶液聚合和本體聚合 聚合特點(diǎn)？,(1)乳液聚合 丙烯酸樹脂膠乳液均可采用乳液聚合制備。例如，胃崩型丙烯酸樹脂膠乳液的生產(chǎn)過程是將部分蒸餾水加入反應(yīng)鍋內(nèi)，在攪拌下加入定量的 1.4十二烷基磺酸鈉溶液和確定比例的共聚單體，加熱至60，投入計算量 0.36過硫酸鉀溶液，繼續(xù)加熱直至出現(xiàn)聚合熱，及時冷卻并維持溫度在9095反應(yīng)60min，冷至室溫，調(diào)節(jié)水量成規(guī)定濃度(通常固含量為30)即得。 乳膠液

12、也可采用其他物理方法(如溶劑轉(zhuǎn)換法等)制備。,(2)溶液聚合 腸溶型、號樹脂和胃溶型號樹脂系用本法制備。一般過程是將共聚單體及引發(fā)劑溶解在適宜有機(jī)溶劑中，通常選擇低毒性的乙醇或乙醇水溶液，在60-70反應(yīng)即有聚合物生成。在低濃度醇液中，樹脂不斷沉淀析出；或者在高濃度醇液中，俟反應(yīng)終止后向反應(yīng)體系加入足量水稀釋使樹脂析出。經(jīng)過濾分離，用水充分浸泡，洗去殘余單體和引發(fā)劑，烘干粉碎即得。該法生產(chǎn)的樹脂系白色或淺黃色條狀或顆粒狀固體，具有很好的貯存穩(wěn)定性，適合用有機(jī)溶劑溶解成不同濃度使用。,(3)本體聚合 德悶Rohm藥廠的滲透型樹脂Eudragit RLl00和RS 100系用這種方法制備。 一般過

13、程是將共聚單體與過氧化物均勻混合，在低溫條件下引發(fā)聚合。反應(yīng)中必須迅速消除聚合熱，否則易導(dǎo)致丙烯酸酯單體的支化聚合和交聯(lián)。反應(yīng)得到的共聚物經(jīng)熱熔后擠壓并冷卻成約4mmx 2mm大小白色或半透明顆粒，殘余單體和發(fā)劑可在熱熔過過程中除去。,(二)性質(zhì) 1玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg) Tg受其結(jié)構(gòu)影響：分別為160以上，-8，55。 丙烯酸酯提高柔性。 甲基的位阻，使剛性提高。,2最低成膜溫度 最低成膜溫度(MFT)指樹脂膠乳液在梯度加熱干燥條件下形成連續(xù)性均勻而無裂紋薄膜的最低溫度限。在MFT以下，聚合物粒子不能發(fā)生熔合變形成膜。 在含有丙烯酸酯的樹脂中，丙烯酸酯比例越高，MFF越低。,3機(jī)械性質(zhì) 丙烯

14、酸樹脂能夠在藥片上形成薄膜衣主要依賴于分子中酯基與藥片表面分子帶電負(fù)性原子形成氫鍵、分子鏈對藥片隙縫的滲透以及包衣液中其他成分的吸附。大分子中酯基碳鏈越長，分子聚合度越大，薄膜衣對藥片的粘附性就越強(qiáng)，薄膜具有更大的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長。,4溶解性 5滲透性 雖然含季銨基團(tuán)的滲透型樹脂在水中不溶，但季銨鹽具有很強(qiáng)的親水性，使其具有一定的水滲透溶脹性質(zhì)，季銨基團(tuán)比例越高，滲透性越大，故滲透型樹脂分為高滲型和低滲型兩類。二者混合使用，可以調(diào)節(jié)滲透性。,（三）應(yīng)用 丙烯酸樹脂是一類安全、無毒的藥用高分子材料，動物口服半數(shù)致死量LD50 為6-28g/kg，動物慢性毒性試驗亦未發(fā)現(xiàn)組織及器官的毒性反應(yīng)。樹

15、脂中殘留單體總量應(yīng)控制在0.1以下，最大不得超過0.3。,丙烯酸樹脂主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。胃溶型樹脂薄膜包衣有利于藥品防潮、避光、掩色和掩味；腸溶型樹脂主要用于易受胃酸破壞或胃刺激性較大藥物的包衣，也可以作為防水隔離層使用；單純滲透型樹脂或與其他類型樹脂復(fù)合運(yùn)用可控制藥物釋放速度。胃崩型樹脂亦有類似應(yīng)用，但在加入水溶性添加劑后亦可起胃溶型樹脂作用。 樹脂膠乳液可以直接用于薄膜包衣，亦可用水稀釋至適宜濃度使用；干燥樹脂一般以75以上乙醇或其他適宜溶劑(如丙酮，醇類)溶解成36固含量溶液使用。,用作緩釋、控釋制劑的骨架材料，用量可達(dá)5-20，用于直接壓片，用量可高達(dá)1050

16、。粉末狀丙烯酸樹脂可用濕顆粒法制成適宜的劑型，也可采用溶劑法將藥物及其他調(diào)節(jié)藥物釋放性能的低熔點(diǎn)物料(如硬脂酸、PEG6000等)制成固體分散體，一方面可在藥物粒子表面形成控釋衣膜，提高制劑釋放均勻性，同時運(yùn)用低溫粉碎技術(shù)又可解決低熔點(diǎn)物料的粉碎問題。 近年來，丙烯酸樹脂亦用于制備微囊、用作透皮吸收系統(tǒng)骨架、壓敏膠及直腸用凝膠劑等。,2,乙烯基類均聚物與共聚物,1、聚乙烯醇 2、聚維酮 3、交聯(lián)聚維酮 4、乙烯-醋酸乙烯共聚物,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 聚乙烯醇(PVA)是一種水溶性聚合物，聚乙烯醇的制備是由聚醋酸乙烯(PVAc)醇解而成，堿催化醇解反應(yīng)式如下：,一、聚乙烯醇,藥用聚乙烯醇分子量在

17、30000-200000，平均聚合度n為500-5000，國外市場有高粘度(分子量為200000)、中粘度(分子量為130000)及低粘度(分子量為30000)的不同產(chǎn)品。 聚醋酸乙烯醇解百分率稱為醇解度。美國藥典規(guī)定藥用聚乙烯醇醇解度為85-89。市售工業(yè)規(guī)格分別表示為PVA 05-88和PVA 17-88等，前一組數(shù)字乘100為聚合度，后一組數(shù)字為醇解度。,(二)性質(zhì) 其物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)與其醇解度、聚合度以及結(jié)構(gòu)中的羥基有很大關(guān)系。 1溶解性 聚乙烯醇具有極強(qiáng)的親水性，溶于熱水或冷水中，分子量越大，結(jié)晶性越強(qiáng)，水溶性越差，但水溶液的粘度相應(yīng)增加。 醇解度是影響溶解性的主要因素。 為何醇解

18、度極高溶解反而困難？,2水溶液性質(zhì)及其混容性 聚乙烯醇水溶液為非牛頓流體，粘度隨聚乙烯醇濃度增加而急劇上升，溫度升高則粘度下降。 聚乙烯醇水溶液具有一定的表面活性作用。醇解度低，殘存的酯基多，表面張力則越低，乳化能力卻相對較強(qiáng)。 聚乙烯醇具有良好的成膜性能。 硼砂或硼酸水溶液與聚乙烯醇水溶液混合時發(fā)生不可逆的凝膠化現(xiàn)象。醇解度越大，凝膠化需要的硼砂或硼酸用量越大。這種凝膠是聚乙烯醇與硼砂形成的水不溶性絡(luò)合物 。,3粘度 4化學(xué)性質(zhì) 聚乙烯醇在化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以看成是在交替相隔碳原子上帶有羥基的多元醇，因此可以發(fā)生羥基的化學(xué)反應(yīng)，如醚化、酯化和縮醛化等。與環(huán)氧乙烷、丙烯腈、各種無機(jī)酸和有機(jī)酸等均可反

19、應(yīng)制得水溶性大分子醚或酯，但與各種飽和醛或不飽和醛反應(yīng)，大多形成不溶性交聯(lián)聚合物。,(三)應(yīng)用 聚乙烯醇對眼、皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料。大鼠口服LD5020g/kg，美國藥物和食品管理局(FDA)已允許作為口服片劑、局部用制劑，纖皮給藥制劑及陰道制劑等的輔料。 聚乙烯醇是一種良好的成膜和凝膠材料，廣泛用于凝膠劑、透皮制劑、涂膜劑、膜劑中。 聚乙烯醇是較理想的助懸劑及增稠，增粘劑，最大用量10。與一些表面活性劑合用時，聚乙烯醇還具輔助增溶、乳化及穩(wěn)定作用，常用量0.51。,在糊劑、軟膏以及面霜、面膜、發(fā)型膠等眾多化妝品中，聚乙烯醇具有增稠、增粘及在皮膚、毛發(fā)表面成膜等作用。 近年來

20、，聚乙烯醇已有用于經(jīng)口給藥系統(tǒng)的報道，如片劑粘合劑、緩釋控釋骨架材料、經(jīng)皮吸收制劑和口腔用膜劑等。此外，利用熱、反復(fù)冷凍以及醛化等交聯(lián)手段制備不溶性藥膜達(dá)到緩釋目的研究亦有報道。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 聚維酮(PVP)是由N乙烯基-2-吡咯烷酮（VP）單體催化聚合生成的水溶性聚合物。,二、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮),聚合機(jī)理：陽離子聚合、陰離子聚合和自由基聚合 引發(fā)劑： BP3、氨基化鉀和過氧化物 聚合方法：溶液聚合和懸浮聚合。 聚合特點(diǎn)？,(二)性質(zhì) I.物理性狀 2.溶解性 3.溶液粘性 4化學(xué)反應(yīng)性 聚維酮化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定基本上呈惰性。 聚維酮也可與一些藥物形成可溶性復(fù)合物。例如，碘、普魯卡因

21、、丁卡因、 氯霉素等與之結(jié)合后可以延長藥物作用時間，效果取決于二者復(fù)合的比例。聚維酮用量越大，復(fù)合物在水中的溶解度亦隨之增加。,三、應(yīng)用 聚維酮是美國藥典正式收載的藥用輔料之一，安全無毒。 1、用作固體制劑的粘合劑 聚維酮無水乙醇溶液是泡騰劑配方中理想的的黏合劑；還是直接壓片的干燥粘合劑。,2、用作包衣材料 用于包衣的優(yōu)點(diǎn)：改善衣膜對片劑表面的粘附能力，減少碎裂現(xiàn)象；可作為薄膜增塑劑；縮短疏水性材料薄膜的崩解時間。 3、用作固體分散體載體 提高難溶性藥物的溶出度及生物利用度 4、用于緩釋控釋制劑。,5、其他 作為眼用溶液的增稠劑和角膜潤濕劑。 涂膜劑的主要材料。,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 交聯(lián)聚維

22、酮是乙烯基吡咯烷酮的高分子交聯(lián)物。交聯(lián)聚維酮是利用乙烯基吡咯烷酮單體和少量雙功能基單體的聚合反應(yīng)制備，生成的大分子是一種高度物理交聯(lián)而非化學(xué)交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分子。,三、交聯(lián)聚維酮（交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮）,(二)性質(zhì) 遇水可發(fā)生溶脹，由于其具有毛細(xì)管活性高、水合能力強(qiáng)及相對較大的比表面積，因此可迅速地將多量水分吸收到片劑中，交聯(lián)鍵之間折疊式分子鏈突然伸長，并被迫立即分離，一旦片劑內(nèi)部的膨脹壓力超過了藥片本身的強(qiáng)度，藥片瞬時即告崩解。,(三)應(yīng)用 交聯(lián)聚維酮主要用作片劑的崩解劑，在片劑中使用12時，便可取得 3040其他常用崩解劑所起到崩解作用。 本品還可作片劑的干性粘合劑和填充劑、賦形劑。長期口服無

23、毒、無副作用，不被胃腸道吸收。大鼠口服LD50 6.8g/kg，在食品工業(yè)中交聯(lián)聚維酮亦廣泛用作釀酒和釀醋生產(chǎn)的助濾劑。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)是以乙烯和醋酸乙烯酯兩種單體在過氧化物或偶氮異丁腈引發(fā)下共聚而成的水不溶性高分子。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,四、乙烯醋酸乙烯(酯)共聚物,（二）性質(zhì) 乙烯醋酸乙烯共聚物性能與其分子量及醋酸乙烯含量有很大關(guān)系。隨著分子量增加，共聚物的玻璃化溫度和機(jī)械強(qiáng)度均升高。在分子量相同時，則醋酸乙烯比例越大，材料的溶解性、柔軟性、彈性和透明性越大；相反，材料中醋酸乙烯含量下降，則其性質(zhì)向聚乙烯性質(zhì)轉(zhuǎn)化。,(三)應(yīng)用 乙烯醋酸乙烯共聚物無毒，無刺激

24、性。以乙烯醋酸乙烯共聚物制備的長效眼用膜劑，在兔眼內(nèi)試驗亦未見刺激性和不良反應(yīng)。證明該種材料與機(jī)體組織和粘膜的良好相容性，適合制備在皮膚、腔道、眼內(nèi)及植入給藥的控釋系統(tǒng)，如經(jīng)皮給藥制劑、周效眼膜、宮內(nèi)節(jié)育器等。,3,環(huán)氧乙烷類均聚物與共聚物,1、聚乙二醇 2、聚氧乙烯蓖麻油衍生物 3、泊洛沙姆,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 聚乙二醇(PEG)是用環(huán)氧乙烷與水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的一類水溶性聚醚。反應(yīng)通式為：,一、聚乙二醇,制備 聚合機(jī)理：開環(huán)聚合 引發(fā)劑：水或含羥基的化合物 聚合方法：液相或氣相聚合 反應(yīng)條件： 150180、34大氣壓 與空氣形成爆炸性混合物。 開環(huán)聚合的特點(diǎn)？,P

25、EO與PEG的區(qū)別 聚合機(jī)理： 分子量： 由分子量衍生的一系列物理性質(zhì)：,(二)性質(zhì) 1溶解性 聚乙二醇水溶液發(fā)生混濁或沉淀的溫度稱為濁點(diǎn)或曇點(diǎn)(cloudpoint)，亦稱沉淀溫度。聚合物分子量越高，濃度越大，曇點(diǎn)就越低，這是大分子結(jié)構(gòu)中醚氧原子與水分子的水合作用被熱能破壞的結(jié)果。,2吸濕性 較低分子量的聚乙二醇具有很強(qiáng)的吸濕性，隨著分子量增大，吸濕性迅速下降，這是因為分子量增大、減小了末端羥基對整個分子極性的影響。 3表面活性與粘度 隨著分子量增高，聚乙二醇的粘度呈上升趨勢 。 4化學(xué)反應(yīng)性 聚乙二醇分子鏈上兩端的羥基具有反應(yīng)活性，能發(fā)生所有脂肪族羥基的化學(xué)反應(yīng)，如酯化反應(yīng)、氰乙基化反應(yīng)以

26、及被多官能團(tuán)化合物交聯(lián)等。,(三)應(yīng)用 聚乙二醇是中國藥典及英、美等許多國家藥典收載的藥用輔料，國內(nèi)已有部分品種生產(chǎn)。聚乙二醇在制劑中應(yīng)用十分廣泛，主要包括以下幾方面： (1)注射用的復(fù)合溶劑 以液態(tài)聚乙二醇較常用。 (2)栓劑基質(zhì) 常以固態(tài)及液態(tài)聚乙二醇復(fù)合使用以調(diào)節(jié)硬度與熔化溫度。 (3)軟膏及化妝晶基質(zhì) (4)液體藥劑的助懸、增粘與增溶 (5)固態(tài)分散體的載體 此外，聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑劑、致孔劑、打光劑、滴丸基質(zhì)以及片劑的固態(tài)粘合劑、潤滑劑等。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 聚氧乙烯蓖麻油衍生物是由低分子量聚乙二醇、蓖麻醇酸和甘油形成的一種非離子型表面活性劑。 其制備方法一般系先制取脂

27、肪酸甘油酯，然后以一定摩爾量的環(huán)氧乙烷混合。在堿催化條件下環(huán)氧乙烷聚合成低分子量聚乙二醇的同時與脂肪酸酯反應(yīng)，所以最終產(chǎn)物是包括多種成分的混合物。,二、聚氧乙烯蓖麻油衍生物,（二）應(yīng)用 聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美英藥典收載 。 本品在液體藥劑中有廣泛應(yīng)用，可作為增溶劑、乳化劑和潤濕劑，適合于口服，一般認(rèn)為其無毒，無刺激性。本品可外用作液體藥劑的增溶劑和乳化劑，也被用作一些難溶性藥物(如環(huán)孢素)靜脈注射劑的增溶劑以及用于改進(jìn)氣霧劑，拋射劑在水相中的溶解度。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧(化)乙烯聚氧(化)丙烯共聚物的非專利名。 泊洛沙姆系以lmol丙二醇與(b1)mo

28、l環(huán)氧丙烷為起始原料，在堿金屬氫氧化物的催化下，先行聚合成含b個鏈節(jié)的聚氧(化)丙烯鏈段，再與2a摩爾環(huán)氧乙烷在鏈段兩側(cè)加成聚合即得?；痉磻?yīng)過程為：,三、泊洛沙姆,常用催化劑是氫氧化鈉或氫氧化鉀，共聚物的分子量大小與起始原料用量及配比、催化劑種類和濃度以及原料中水分、反應(yīng)溫度等有關(guān)。例如，以氫氧化鉀為催化劑，合成產(chǎn)物的分子量一般均在10000以下，而且催化劑用量越大，分子量越低。這是由于所使用的環(huán)氧化物對陰離子增長活性較小以及同時發(fā)生向單體的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。,泊洛沙姆命名規(guī)則是在Poloxamer后附以三位數(shù)字組成的編號，前二位數(shù)為聚氧丙烯鏈段的分子量，后一位數(shù)為聚氧乙烯鏈段分子量在共聚物中所占比

29、例. 如：Poloxamerl88，編號的前兩位數(shù)是18，表示聚氧丙烯鏈的分子量為18X100：1800；后一位數(shù)是8，表示聚氧乙烯鏈分子量占總數(shù)的80，推算該共聚物的分子量為9000。,(二)性質(zhì) 1溶解性 泊洛沙姆是由不同比例聚氧乙烯鏈段和聚氧丙烯鏈段構(gòu)成的嵌段共聚物，其中聚氧乙烯鏈段分子量比例在10-80。由于聚氧乙烯的相對親水性和聚氧丙烯的相對親油性使這類共聚物具有極不相同的表面活性，且有從油溶性到水溶性的多種產(chǎn)品，屬于非離子型表面活性劑。 隨著共聚物中聚氧乙烯部分的增加，泊洛沙姆的水溶性逐漸增大。,2曇點(diǎn) 泊洛沙姆水溶液加熱時，由于大分子的水合結(jié)構(gòu)被破壞以及形成疏水鏈構(gòu)象，發(fā)生起濁或

30、起曇現(xiàn)象。泊洛沙姆水溶解度下降，溶液發(fā)生渾濁的溫度(即曇點(diǎn))隨大分子中親水性鏈段和疏水性鏈段二者比例不同，在很大范圍內(nèi)變化。隨著親水性減弱(即氧乙烯部分比例下降)，曇點(diǎn)迅速降低。,3表面活性 作為非離子型高分子表面活性劑，其表面活性亦與結(jié)構(gòu)有關(guān)。泊洛沙姆的親水親油平衡值(HLB)從極端疏水性的Poloxamer401(HLB=0.5)到極端親水性 的Poloxamerl08(HLB=30.5)。氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小， HLB值越高。選擇適宜的泊洛沙姆單獨(dú)使用或配合使用，容易取得乳化液體所需要的HLB值。,4凝膠作用 多數(shù)泊洛沙姆在較

31、高濃度時即形成水凝膠。分子量越大，凝膠越易形成。 利用泊洛沙姆分子端羥基的反應(yīng)性，通過輻射或丙烯酰衍生化，可以制備其水不溶性的凝膠。低劑量的射線下形成的凝膠在振搖時仍能恢復(fù)成溶液；高劑量輻射下得到的水凝膠則在一般情況下不再可逆；而使用丙烯酰氯取代端羥基后形成的凝膠則只有穩(wěn)定的化學(xué)交聯(lián)結(jié)構(gòu)。,(三)應(yīng)用 我國自行研制的泊洛沙姆已投入生產(chǎn)，泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，無刺激過敏性，生物相容性好，且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的劑量就越大。 泊洛沙姆是目前使用在靜脈乳劑中唯一合成乳化劑，其中Poloxamerl88具有最佳乳化性能和安全性。 高分子量的親水性泊洛沙姆是水溶性栓劑、

32、親水性軟膏、凝膠、滴丸劑等的基質(zhì)材料。在一些化妝品以及牙膏中亦曾作為基質(zhì)材料使用。,在口服制劑中，主要利用水溶性泊洛沙姆作為增溶劑及乳化劑。 泊洛沙姆的其他應(yīng)用包括：在液體藥劑中用作增粘劑、分散劑、助懸劑；在化妝品中用作潤濕劑和香精的增溶劑；作為蛋白質(zhì)分離的沉淀劑以及消泡劑等。 近年來，利用高分子泊洛沙姆水凝膠制備藥物控釋、緩釋制劑，如埋植劑、長效滴眼液等。,4,其他合成藥用高分子材料及制品,1、二甲基硅油 2、硅橡膠 3、聚乳酸、羥基/乙酸共聚物 4、生物降解聚合物 5、壓敏膠粘合劑 6、離子交換樹脂 7、高分子水分散體,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 二甲基硅油(dimethieone，簡稱硅油)是

33、一系列不同粘度的低分子量聚二甲氧基硅氧烷的總稱。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：,一、二甲基硅油,合成硅油的起始原料是二甲基二氯硅烷。二甲基氯硅烷在25水解成不穩(wěn)定的二元硅醇，在酸性條件下，以六甲基二硅氧烷為封頭劑，二元硅醇即縮合成低粘度硅油。 制備高粘度硅油是將二元硅醇及根據(jù)分子量要求的計算量封頭劑，在四甲基氫氧化銨催化下，在8590減壓縮聚而成。,(三)應(yīng)用 硅油在生理活性上表現(xiàn)出極端惰性，口服不被胃腸道吸收；施用在皮膚上時有極好的潤滑效果，無刺激性和致敏性，但不宜用在注射劑中。 直接作為藥物使用，硅油是有效的胃腸氣體消除劑；作為制劑輔料，硅油常用作乳膏以及一些化妝品的添加劑，起潤滑作用；硅油亦是壓片潤

34、滑劑以及藥粉、微丸生產(chǎn)中的抗靜電劑。此外，硅油還可用作消泡劑、脫模劑和糖衣片打光時的增光劑。,(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 硅橡膠(siliconerubber)是以高分子量的線型聚有機(jī)硅氧烷為基礎(chǔ)，添加某些特定組分，再按照一定工藝要求加工后，制成具有一定強(qiáng)度和伸長率的橡膠態(tài)彈性體。用作醫(yī)藥材料的硅橡膠，主要是已交聯(lián)并呈體型結(jié)構(gòu)的聚烴基硅氧烷橡膠。,二、硅橡膠,線型結(jié)構(gòu)的高分子聚有機(jī)硅氧烷是由高純度的二烴基二氯硅烷經(jīng)水解縮聚制得。在有單官能團(tuán)化合物存在時，產(chǎn)物為低分子量的硅油；當(dāng)反應(yīng)中有三官能團(tuán)化合物存在則導(dǎo)致支鏈型結(jié)構(gòu)成體制結(jié)構(gòu)(如有機(jī)硅樹脂)的生成。線型聚有機(jī)硅氧烷的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,(二)應(yīng)用

35、 硅橡膠是早已廣泛應(yīng)用的醫(yī)用高分子材料。由于他的生理惰性和生物相容性，適合于各種人造器官，如心臟瓣膜、膜型人工肺、人工關(guān)節(jié)、皮膚擴(kuò)張和顏面缺損修補(bǔ)等；,人工肺,人工關(guān)節(jié),人工瓣膜,人工皮膚,由于其與藥物的良好配伍性和具有緩釋、控釋性，近年來，硅橡膠已用作子宮避孕器、皮下埋植劑(國外已有商品Norplant)以及經(jīng)皮給藥制劑的載體材料，控制象黃體酮、18-甲基炔諾酮、睪丸素等甾體類藥物的釋放可長達(dá)一年，釋藥速度取決于主鏈結(jié)構(gòu)、側(cè)鏈基團(tuán)、交聯(lián)度以及填料等多種因素。,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 聚乳酸(polylacticacid，PLA)可以利用乳酸直接縮聚而成，得到的聚合物分子量較低。制備高分子量聚乳

36、酸的方法是用丙交酯作為原料，在酸催化劑及有機(jī)金屬化合物催化劑(醫(yī)藥用聚乳酸一般選用低毒性三羥基鋁)存在下開環(huán)聚合： 乳酸羥基乙酸共聚物(PLAPGA)通常用丙交酯和乙交酯，在羥基鋁等催化劑下進(jìn)行開環(huán)縮合制備，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：,三、聚乳酸、乳酸羥基乙酸共聚物,（二）性質(zhì) 聚乳酸降解屬水解反應(yīng)，降解速度與其分子量和結(jié)晶度有關(guān)。分子量越高，降解越慢。降解首先發(fā)生在聚合物無定型區(qū)，降解后形成的較小分子鏈可能重排成結(jié)晶，故結(jié)晶度在降解開始階段有時會升高。在約21天后，結(jié)晶區(qū)大分子開始降解，機(jī)械強(qiáng)度減弱。50天后，結(jié)晶區(qū)完全消失。圖5-10表明了聚D，L-乳酸降解速度與分子量之間的關(guān)系。,像聚乳酸這類聚

37、酯材料，一般在降解初期，材料的外形和重量并無明顯變化。例如聚乳酸大約在60天內(nèi)已有50左右酯鍵斷裂，但依然能保持原來的狀態(tài)和重量。隨著分子量減少和一些疏水性甲基從大分子鏈上斷裂，聚合物的親水性和溶解性增大，水分子擴(kuò)散進(jìn)人材料的速度加快，水解反應(yīng)自動加速，材料明顯失重和溶解直至完全消失。 乳酸羥基乙酸共聚物的降解亦屬水解反應(yīng)。水解速度在很大程度上取決于共聚單體的配比。無論二者配比如何，共聚物的結(jié)晶度均低于各自的均聚物。,(三)應(yīng)用 聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，他經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用作醫(yī)用手術(shù)縫合線以及注射用微囊、微球、埋植劑等制劑的材料。藥物的釋放速度可以通過選擇不同分子量、不同光學(xué)

38、活性的乳酸共聚或不同種聚乳酸混合以及添加適當(dāng)相混溶成分予以調(diào)節(jié)。乳酸羥基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。 聚乳酸與乳酸羥基乙酸共聚物水解的最終產(chǎn)物都是水和CO2，中間產(chǎn)物乳酸或乳酸、羥基乙酸也是體內(nèi)的正常代謝產(chǎn)物，故聚合物無毒、無刺激性并具有很好的生物相容性。,目前，藥用生物降解聚合物多應(yīng)用于控制釋放制劑。常用劑型為各種形狀的植入劑和供皮下或靜脈注射用的微粒、微囊或微球劑等。常見文獻(xiàn)報道的生物降解聚合物有以下幾類：,四、其他一些生物降解聚合物,1聚酯類 聚酯類于20世紀(jì)70年代初首先應(yīng)用。其降解過程一般分為4步：一級結(jié)構(gòu)及二級結(jié)構(gòu)破壞，聚合物水化形成骨架的共價鍵斷

39、裂，強(qiáng)度破壞骨架完整性破壞聚合物降解或被吞噬。,2聚酰胺 尼龍是最早應(yīng)用的生物降解聚合物，但降解速度很慢，因此以后研究的方向轉(zhuǎn)向了更易水解的親水性聚酰胺，這類化合物有兩種：其一是蛋白，改性蛋白，明膠，交鏈膠原和白蛋門等，這決聚合物有良好的生物相容性；其二是人工合成的聚氨基酸，目前主要用于傳遞低分子量的藥物，其時間可長達(dá)一年。以下是已報道的聚酰胺類生物降解聚合物：聚谷氨酸、聚谷氨酸聚谷氨酸乙酯共聚物。巳報道的用于傳遞的藥物有：抗體、納曲酮、黃體酮、炔諾酮、黃體嗣，睪丸素，三氟哌嗪、甾體、前列腺素等。,3聚原酸酯(polyorthoesters) 本品為疏水性聚合物，具有表面不均勻溶蝕的特點(diǎn)，已有

40、人用來傳遞避孕藥及戒毒藥。,4聚酸酐類 聚酸酐類降解主要是水解反應(yīng)，具有表面溶蝕的特點(diǎn)。釋藥特點(diǎn)是先有一個滯后時間，以后的釋放速度近乎恒定。目前已有人用其制備阿司匹林、肌紅蛋白、胰島素的植入片。這表明此類聚合物對分子量大小不同的藥物都具有適應(yīng)性。,5聚烷基2氰基丙烯酸酯 本品在醫(yī)療上已用作膠粘劑，他在生物體液中有良好的鋪展性。本品的水解表現(xiàn)為CC鏈斷裂，已有報告將其用作微粒、毫微粒的包膜材料。,(一)丙烯酸酯壓敏膠 丙烯酸酯壓敏膠（PSA）是以丙烯酸高級酯(碳數(shù)4-8)為主成分，配合其他丙烯酸類單體共聚制得，常用的單體有丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯以及丙烯酸乙酯、丙烯

41、酸等。化學(xué)結(jié)構(gòu)式一般寫為 ：,五、壓敏膠粘合劑,丙烯酸酯壓敏膠的合成分為溶液聚合和乳液聚合。 丙烯酸酯壓敏膠在常溫下具有優(yōu)良的壓敏性和粘合性，不需加入增粘劑、抗氧化劑等，很少引起過敏、刺激，同時又具有優(yōu)良的耐老化性、耐光性和耐水性，長期貯放壓敏性沒有明顯下降。 丙烯酸酯壓敏膠是皮膚粘貼制劑用膠粘材料。適度交聯(lián)的丙烯酸壓敏膠亦可用于經(jīng)皮膚給藥系統(tǒng)中控制藥物釋放速度。,(二)硅橡膠壓敏膠 硅橡膠壓敏膠（PSA）是由低粘度聚二甲基硅氧烷與硅樹脂在溶液中經(jīng)縮聚反應(yīng)形成的高分子量體型聚合物，其縮合反應(yīng)如下：,縮合中的交聯(lián)可發(fā)生在線型硅氧烷鏈之間，也可發(fā)生在硅樹脂與線型大分子之間或硅樹脂與硅樹脂之間，硅樹脂與硅橡膠的比例、硅烷醇基的含量等均影響壓敏膠的性質(zhì)，一般作粘貼用的有機(jī)硅壓敏膠，硅樹脂的重量百分率在5070。減少硅烷醇基的數(shù)量，壓敏膠的粘著力下降，但化學(xué)穩(wěn)定性提高。 本品無毒、無刺激性(適合用作皮膚粘貼制劑的粘著材料，也可以用于控制某些藥物的經(jīng)皮滲透速度。,（三）聚異丁烯類壓敏膠 聚異丁烯是一種具固有粘性的均聚物，系由