更年期診治療

1、圍絕經(jīng)期的診斷治療 Menopause: diagnosis and management,圍絕經(jīng)期綜合征,圍絕經(jīng)期是婦女從成年進入老年期所必須經(jīng)過的階段，1994 年世界衛(wèi)生組織定義圍絕經(jīng)期是指從臨床特征、內(nèi)分泌學(xué)及生物學(xué)上開始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢的跡象直至最后一次月經(jīng)后一年，一般發(fā)生于4555 歲之間。,一,定義,女性在這一時期中由于卵巢功能衰退，雌激素水平降低，出現(xiàn)以植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主伴有神經(jīng)心理癥狀的一組癥候群，稱為“圍絕經(jīng)期綜合征”,2015年11月美國內(nèi)分泌學(xué)會于J ClinEndocrinolMetab發(fā)布了有關(guān)圍絕經(jīng)期治療的最新指南，以下為該指南要點匯總： 一 圍絕經(jīng)期癥狀診斷

2、二 圍絕經(jīng)期健康因素 三 可緩解癥狀的激素治療 四 VMS相關(guān)非激素治療 五 絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征治療,圍絕經(jīng)期綜合征,推薦根據(jù)月經(jīng)周期臨床標(biāo)準(zhǔn)開展圍絕經(jīng)期相關(guān)診斷 若患者有子宮切除手術(shù)史且雙側(cè)卵巢未被切除，或依然存在月經(jīng)不足以確診絕經(jīng)，如果上述兩類患者的治療方案亟需絕經(jīng)診斷，推薦根據(jù)血管舒縮性癥狀(VMS)情況做出推定診斷，必要時可復(fù)查相關(guān)實驗室診斷指標(biāo)，包括FSH及雌激素水平,初步診斷,圍絕經(jīng)期綜合征,StuenkelCA,etal. J ClinEndocrinolMetab. 2015 Nov;100(11):3975-4011.,圍絕經(jīng)期的癥狀有哪些？,月經(jīng)模式異常：因卵巢功能的

3、波動表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)則、經(jīng)期延長、經(jīng)量增多或減少。月經(jīng)不規(guī)則是圍絕經(jīng)期過渡期的唯一標(biāo)志。 血管舒縮功能不穩(wěn)定：主要表現(xiàn)為潮熱和出汗。50% 的婦女在卵巢功能開始衰退時出現(xiàn)陣發(fā)性轟熱、出汗和心率加快癥狀，絕經(jīng)期癥狀加重，發(fā)作頻率增加，癥狀常持續(xù)12 年，25% 的婦女癥狀持續(xù)45 年或更長。 泌尿生殖道萎縮性變化：陰道上皮及尿道上皮萎縮所引起的陰道干澀、瘙癢、性交痛以及尿頻、尿急、尿失禁、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染等。 精神神經(jīng)癥狀：注意力不集中、情緒波動大、疲乏無力、煩躁、失眠、抑郁、眩暈。 長期雌激素缺乏相關(guān)疾?。汗琴|(zhì)疏松、心血管疾病、阿爾茲海默病等。,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補

4、充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),圍絕經(jīng)期激素水平,圍絕經(jīng)期盡管仍然有月經(jīng)出血，但FSH 水平已升至絕經(jīng)后水平（20IU/L），而LH 仍在正常范圍，雌二醇水平會出現(xiàn)輕度的升高，這種現(xiàn)象可由這個時期卵泡對升高的FSH 水平的反應(yīng)升高來解釋。因此相對而言，雌激素水平并不低，缺乏的是孕激素，在這個過程中，卵巢功能是處于一種波動性下降中的。需要注意圍絕經(jīng)期婦女仍有意外妊娠的可能，除非FSH20IU/L 和LH30IU/L。,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),圍絕經(jīng)期健康因素,若患者在絕經(jīng)過渡期就診，推薦臨床醫(yī)生借此機會完善生活方式干預(yù)措施，包括骨骼健

5、康、戒煙戒酒、評估心血管風(fēng)險、定期接受腫瘤篩查。,StuenkelCA,etal. J ClinEndocrinolMetab. 2015 Nov;100(11):3975-4011.,1 雌孕激素治療HRT(Hormone replacement treatment) 2 心血管風(fēng)險 3 靜脈血栓栓塞 4 乳腺癌 5 制定MHT（Menopausal hormone therapy, MTH ) 6 自定義激素治療 7 苯卓昔芬聯(lián)用雌激素 8 替勃龍 9 MHT臨床管理,可緩解癥狀的激素治療,StuenkelCA,etal. J ClinEndocrinolMetab. 2015 Nov;1

6、00(11):3975-4011.,雌孕激素治療,JCEM指南： 若絕經(jīng)期患者年齡60歲，或絕經(jīng)時間10年且伴有無法忍受的VMS，如果上述患者無禁忌、無顯著心血管風(fēng)險與乳腺癌風(fēng)險，同時患者愿意接受絕經(jīng)后激素治療(MHT)，推薦無子宮的患者接受雌激素治療(ET)，子宮尚存的患者接受雌激素加孕激素治療(EPT)。,StuenkelCA,etal. J ClinEndocrinolMetab. 2015 Nov;100(11):3975-4011.,雌孕激素治療,我國指南：HRT(Hormone replacement treatment)： 主要指對卵巢功能衰退的婦女，在有適用證、無禁忌證的前提下

7、，個體化給予低劑量的雌和（或）孕激素藥物治療。對于有子宮者需在補充雌激素的同時添加孕激素，稱為雌、孕激素治療，而對無子宮者則可采用單純雌激素治療。 其治療的總體原則為：個體化用藥，采用最低有效劑量，不限制HRT 期限，有子宮的婦女必須添加孕激素。,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),我國指南：關(guān)于HRT的適應(yīng)癥及禁忌癥,適用證： 1.為緩解絕經(jīng)癥狀（血管舒縮癥狀、精神神經(jīng)癥狀及與其相關(guān)的睡眠障礙等）的首選和最重要的治療方法 2.可改善泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題（如陰道干澀、疼痛、排尿困難、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、反復(fù)泌尿系感染、尿頻、尿急等） 3.是預(yù)防絕

8、經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效方法之一,禁忌證： 1.已知或懷疑妊娠 2.原因不明的陰道出血；即使只有1 次絕經(jīng)后出血也應(yīng)該引起足夠的重視。當(dāng)絕經(jīng)后婦女陰道超聲提示子宮內(nèi)膜厚度0.5 cm 或回聲異常時應(yīng)先排除子宮內(nèi)膜的病變 3.已知或懷疑患有乳腺癌；HRT 可增加乳腺癌的復(fù)發(fā)，迄今為止，乳腺癌仍是HRT 的禁忌 4.已知或懷疑患有性激素依賴性惡性腫瘤 5.患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱? 個月內(nèi)） 6.嚴(yán)重肝腎功能障礙 7.血卟啉癥和耳硬化癥 8.腦膜瘤（禁用孕激素）,激素治療緩解更年期癥狀,對于小于60歲、或停經(jīng)10年以內(nèi)，受到VMS癥狀困擾（伴或不伴其它絕經(jīng)期癥狀），且無任何禁忌征或額外心

9、血管疾病、乳腺癌風(fēng)險，并愿意接受激素治療（MHT）的更年期女性，建議對無子宮患者起始雌激素療法（ET），對子宮保留患者起始雌激素聯(lián)合孕激素療法（EPT）,1,雌激素與孕激素療法,激素治療緩解更年期癥狀,心血管風(fēng)險 對于小于60歲、或停經(jīng)10年以內(nèi)的女性，應(yīng)用MHT緩解更年期癥狀前，建議評估心血管疾?。–VD）的基線風(fēng)險，并將此列入MHT選擇與實踐的考慮因素。（一般建議/低級證據(jù)） 對于CVD高危女性，無論是否存在更年期癥狀，均建議應(yīng)用非激素療法緩解VMS。（一般建議/低級證據(jù)） 對于CVD中危女性，建議將雌二醇經(jīng)皮給藥作為一線治療，無子宮患者可使用單藥，保留子宮者應(yīng)聯(lián)用微?；型?1,雌激素與

10、孕激素療法,二、激素治療緩解更年期癥狀,靜脈血栓栓塞事件 對存在靜脈血栓（VTE）風(fēng)險的女性進行MHT時，如無禁忌征，推薦以最低有效劑量非口服ET（強烈推薦/低級證據(jù)）； 對保留子宮女性，推薦使用不影響凝血功能的孕激素（如孕酮、地屈孕酮）。,1,雌激素與孕激素療法,二、激素治療緩解更年期癥狀,乳腺癌 1、對應(yīng)用MHT緩解更年期癥狀的女性，建議評估乳腺癌的基線風(fēng)險，并將其列入MHT選擇與實踐的考慮因素。 2、對處于乳腺癌中高風(fēng)險的女性應(yīng)用MHT緩解更年期前，建議優(yōu)先選擇非激素療法緩解VMS。,1,雌激素與孕激素療法,二、激素治療緩解更年期癥狀,個性化MHT 1、建議以共同決策的方式確定MHT藥物

11、選擇、初始劑量、給藥途徑以及不同患者的個體化差異、風(fēng)險和治療目標(biāo)。（未分級的最佳實踐聲明） 2、推薦使用經(jīng)FDA或非美國家類似機構(gòu)認可的MHT制劑，不推薦使用自定義復(fù)合激素。（未分級的最佳實踐聲明）,1,雌激素與孕激素療法,替代治療方案,1）單純雌激素周期療法： 已子宮切除者采用連續(xù)用藥方式； 妊馬雌酮0.625mg/d（每月25天） 2）雌-孕激素療法： 序貫療法（單純雌激素周期療法后，于第16-25天加孕激素10天，停藥行經(jīng)，3-6周期為1療程）； 雌孕激素聯(lián)合治療（妊馬雌酮0.625mg/d，甲羥孕酮2.5-5.0mg/d）,治療,3）雌-雄激素替代： 適用于單用雌激素更年期癥狀不能緩解

12、者；絕經(jīng)前行雙側(cè)卵巢切除婦女；骨質(zhì)疏松預(yù)防和早期治療；性腺功能明顯下降者；雌激素配合甲睪酮5.0-10mg，1次/d，共21天，重復(fù)用藥3-6周期； 利維愛1.25-2.5mg， 1次/d 4）單用孕激素替代： 周期性使用孕激素適用于絕經(jīng)過度期，而連續(xù)性短期使用孕激素適用于絕經(jīng)后癥狀重，需要用HRT但又存在雌激素禁忌癥的婦女； 醋酸甲羥孕酮10mg/d,2015 TES：最新更年期患者診療思路,2015 TES：最新更年期患者診療思路,治療,（二）其他治療 1.組織選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM） 對子宮內(nèi)膜無刺激作用，不出現(xiàn)撤退性出血，對下生殖道有輕度雌激素效應(yīng)；抑制骨質(zhì)吸收，減緩骨質(zhì)疏松

13、癥的發(fā)生；用SERM（如愛斯妥凝膠，Estradilum）適用于糖尿病、肝病、心血管疾病及肥胖者；常用雷洛昔芬，60mg/d，防治骨質(zhì)疏松的效果肯定，但不能解除雌激素缺乏癥狀 2.孕激素 周期性使用適用于絕經(jīng)過度期（醋酸甲羥孕酮10mg/d，連用5-7天）；連續(xù)短期使用（需用HRT但又存在雌激素禁忌癥者）,治療,（二）其他治療 3.可樂定 宜用小劑量；0.1mg/次，2次/d 4.甲基多巴 成人初量125-250mg/次，2次/d ；每2-3天調(diào)整1次，最大量2.0g/d,二、激素治療緩解更年期癥狀,對于保留子宮且無用藥禁忌的女性，如存在絕經(jīng)期癥狀，建議聯(lián)合雌激素（CEE）/巴多昔芬（BZA）

14、治療，以緩解VMS并預(yù)防骨質(zhì)流失。,2,雌激素聯(lián)合巴多昔芬,二、激素治療緩解更年期癥狀,1、若患者難以忍受VMS癥狀或具有更年期綜合癥，且無禁忌癥，推薦使用替勃龍作為MHT的替代治療 2、不推薦在MHT基礎(chǔ)上加用替勃龍 3、不推薦有乳腺癌史的女性服用替勃龍,3,替勃龍,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),替勃龍,7-甲基異炔諾酮（商品名：利維愛）。其代謝產(chǎn)物與雌、孕激素受體及雄激素受體結(jié)合，從而產(chǎn)生雌孕激素活性和弱的雄激素活性。 由于其在不同的組織中產(chǎn)生不同的激素的作用，替勃龍也被稱為組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑。 其在骨骼、大腦以及陰道中產(chǎn)生雌激素

15、作用，而在子宮內(nèi)膜和乳腺組織中則無雌激素作用，故有子宮的絕經(jīng)后婦女，應(yīng)用該藥時不必再加用其他孕激素。該藥的另一個突出特點是對抑郁和焦慮情緒具有明顯的改善作用，可以增加性欲、減輕性交疼痛。 推薦用量：通常適用于絕經(jīng)后一年的婦女，每日2.5 mg 口服3 個月，后可改為每日1.25 mg 長期服用。,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),雌激素,（1）口服途徑：結(jié)合雌激素（倍美力）和戊酸雌二醇（補佳樂，1 mg/ 粒）。 倍美力：用于HRT 歷史最長，已有近70 年。HRT 劑量也是以此藥作為參照（通常將每日口服0.625 mg 倍美力或與之相當(dāng)?shù)膭┝糠Q

16、為標(biāo)準(zhǔn)劑量）。該藥臨床應(yīng)用范圍廣，凡是雌激素缺乏或需要雌激素治療且無禁忌證者均可應(yīng)用，但對甘油三酯明顯升高為主的血脂異常者不適用 戊酸雌二醇（補佳樂）：戊酸雌二醇來源于大豆及薯蕷，是微粒化和酯化的雌二醇,（2）非腸道途徑：又可分為經(jīng)皮吸收雌激素和陰道局部應(yīng)用雌激素。,經(jīng)陰道用雌激素對陰道干澀、性交疼痛以及萎縮性陰道炎等泌尿生殖道萎縮癥狀效果較好 目前對于經(jīng)陰道用雌激素是否具有全身作用尚存在一定的爭議，2007 年北美絕經(jīng)學(xué)會立場聲明指出，局部應(yīng)用低劑量雌激素不能減輕血管舒縮癥狀，也不能降低骨質(zhì)疏松性骨質(zhì)的危險?，F(xiàn)認為短期經(jīng)陰道使用小劑量雌激素?zé)o需添加孕激素，但是根據(jù)我國相關(guān)指南，建議長期使用時

17、仍需檢測子宮內(nèi)膜 目前常用的藥物有雌三醇乳膏（歐維婷），結(jié)合雌激素軟膏（倍美力軟膏），普羅雌烯陰道膠囊或乳膏，氯喹那多-普羅雌烯陰道片。,經(jīng)皮吸收雌激素避免了肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高，總攝藥量低，不影響血漿總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，對于以甘油三酯增高為主的血脂異常、有糖尿病和高血壓且需要應(yīng)用雌激素的患者更安全。 與口服雌激素相比，經(jīng)皮吸收雌激素深靜脈血栓或肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險極低，對于那些需要長期應(yīng)用雌激素治療、有肝膽功能障礙或血栓形成高危因素的患者具有獨到的優(yōu)點。 目前常用的藥物為半水合雌二醇貼（商品名：松奇），每周更換一次，該貼劑持續(xù)1 周保持有效濃度，除去貼劑后，雌二醇可在2

18、4 h 內(nèi)恢復(fù)基礎(chǔ)水平,雌激素,對于緩解潮熱出汗癥狀和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥而言，全身用藥，包括口服雌激素和經(jīng)皮雌激素均可達到滿意的療效； 對于有肝膽功能障礙或血栓形成高危因素的患者經(jīng)皮雌激素更有優(yōu)勢； 對于僅存在陰道局部癥狀的患者，建議陰道局部用藥。,孕激素,HRT 中使用的孕激素以口服制劑為主，又分為天然制劑和合成制劑。 （1）天然制劑：微?；S體酮（琪寧，100 mg/ 粒；益馬欣，50 mg/ 粒），因其體內(nèi)代謝產(chǎn)物具有催眠和鎮(zhèn)靜作用，故建議睡前使用。 （2）合成制劑：孕酮和17羥孕酮衍生物。最接近天然孕酮：地屈孕酮（達芙通）；較接近天然孕酮：醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）；最高效的孕激素：左炔諾

19、孕酮。 國際絕經(jīng)學(xué)會（IMS）2007 年關(guān)于激素治療的建議中提出與合成孕激素相比，微?；型虻厍型c雌激素（口服或皮下給藥）聯(lián)合用藥治療4 年（甚至長達8 年）后不增加甚至降低乳腺癌的風(fēng)險,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),復(fù)方制劑服用簡單方便，患者依從性好，其配方可滿足臨床大多數(shù)患者的要求，但因無法靈活調(diào)節(jié)劑量，故不便于個體化用藥。目前常用的復(fù)方制劑可分為兩類： （1）雌孕激素連續(xù)聯(lián)合制劑倍美羅、安今益 （2）雌孕激素周期序貫制劑克齡蒙、芬嗎通,復(fù)方制劑,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),激

20、素治療緩解更年期癥狀,治療期間的檢測： MHT期間如出現(xiàn)持續(xù)、不規(guī)律出血，推薦及時評估以排除盆腔病變，特別是子宮內(nèi)膜增生和癌癥 應(yīng)告知患者，在EPT期間及中斷后，乳腺癌可能風(fēng)險增加，強調(diào)堅持與年齡相適應(yīng)的乳腺癌篩查的重要性 為達到實現(xiàn)治療效果的最短MHT治療時間，并對患者個體進行風(fēng)險評估，建議每年至少重新審查一次MHT方案 對于原發(fā)性卵巢功能不全（POI）、早熟、早絕經(jīng)且無用藥禁忌征的年輕婦女，建議采用MHT，直至預(yù)期的自然絕經(jīng)時間,激素治療患者的臨床管理,激素治療緩解更年期癥狀,停止MHT 建議采用共同決策的方法，為擬停止MHT患者選擇逐步撤藥或突然停藥。,激素治療患者的臨床管理,患者開始H

21、RT 后的隨診頻率一般為首次用藥后1 個月、3 個月和6 個月，以后則為每年一次。 乳腺疼痛和陰道出血是影響患者依從性的最重要因素。一般在用藥的最初階段會比較明顯，隨用藥時間延長可逐漸好轉(zhuǎn)，對癥狀明顯者也可使用一些對癥處理的藥物。 應(yīng)根據(jù)每次的隨訪結(jié)果確定是否提高檢查頻率及是否繼續(xù)HRT。,我國指南：如何隨訪,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012 版),非激素治療VMS,對僅存在輕微潮熱的絕經(jīng)后女性，建議采取關(guān)閉恒溫器、多層衣服、避免飲酒及辛辣食物、降低體重和減輕壓力等方法，而不推薦藥物。,非激素治療VMS,對禁忌或不接受MHT的中重度VMS女性，建議使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs) / 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRIs) 或加巴噴丁、普瑞巴林（若無禁忌癥）,1,非激素處方藥治療VMS,非激素治療VMS,非處方藥（OTC）或補充藥物療法尚缺乏持續(xù)有益證據(jù)，包括植物藥、黑升麻、-3脂肪酸、紅三葉草、維生素E以及身心替代方案，如焦慮控制、針灸、節(jié)奏性呼吸和催眠,2,非處方藥與非激素替代療法治療VMS,更年期生殖泌尿癥狀的治療,建議存在外陰陰道萎縮（VVA）癥狀的絕經(jīng)后女性，每周至少使用兩次陰道保濕劑 對于無法產(chǎn)生足夠陰道分泌物以滿足舒適性活