醫(yī)學遺傳學課件：第六章多基因疾病的遺傳

1、第六章 多基因疾病的遺傳,微效基因（Minor Gene ) ：在多基因遺傳中，每對基因對性狀的效應是微小的，故稱為微效基因；但是不同的微效基因可以通過累加作用而形成一個明顯的表型性狀，所以又稱為累加基因 ( Additive Gene )。,一、微效基因與累加基因,第一節(jié) 數(shù)量性狀的多基因遺傳,二、什么是多基因遺傳 多基因遺傳性狀除受微效累加基因的作用外，還受環(huán)境因素的影響，因而是兩種因素共同作用形成的一種性狀，因此，這種遺傳方式又稱為多因子遺傳。,質量性狀 ( Quanlitive Charactre ) ：性狀的變異在群體中的分是不連續(xù)的，稱為質量性狀。例如人類的白化病、豌豆植株的高矮等

2、。 數(shù)量性狀 ( Quanitative Character ) ：性狀的變異在群體中的分是連續(xù)的，不同個體之間的差異只是量的差異，稱為數(shù)量性狀。例如人的身高、智力等。,三、質量性狀與數(shù)量性狀,質量性狀：,完全顯性： aa AA、Aa,數(shù)量性狀：,身高遺傳,隱性 AA、Aa aa,例：膚色遺傳 設：膚色加深基因、 一般基因、,P 純黑人 AABB AABB 白人, AABB 稍黑,親代 極高個體 極矮個體 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,數(shù) 量 性 狀,生物和人類的許多表型性狀由不同座位的較多基因協(xié)同決定，而非單一基因的作用，因而呈現(xiàn)數(shù)量變化的特征，故又稱為數(shù)量性狀遺傳

3、。,瑞典遺傳學家 Nilsson-Ehle 提出了多因子假說( Mutilple Factor Hypothesis ) 或多基因假說 ( Polygene Hypothesis ) 來說明數(shù)量性狀的遺傳。其主要論點是： 1、數(shù)量性狀的遺傳基礎也是基因，不過不是一對基因，而是兩對以上的基因； 2、這些基因之間是共顯性； 3、這些基因對表型的影響較??； 4、數(shù)量性狀除受多基因的遺傳基礎影響外，環(huán)境因素對他也有一定的影響。,四、多基因假說,1、 兩個純種的類型雜交后子1代都是中間類型，但是他們有一定的變異范圍，顯然這種變異是環(huán)境因素作用的結果；,親代 P AABBCC X aabbcc F1 Aa

4、BbCc AaBbCc X AaBbCc,多基因遺傳有如下特點,2、兩個中間類型的子1代雜交后，子2代大部分仍然是中間類型，但是其變異范圍比子1代更為廣泛。有時會出現(xiàn)極端類型的個體。除去環(huán)境因素的影響外，基因的自由組合對變異的產(chǎn)生有重要作用； 3、在一個隨機雜交的群體中，變異范圍非常廣泛，但是大多數(shù)個體接近中間類型，極端變異的個體很少，這些變異的產(chǎn)生是多基因的遺傳基礎和環(huán)境因素作用的結果。,第二節(jié) 多基因病的遺傳特點,一些常見的先天性畸形 ( Congenital Malformation ) 和常見而病因復雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過 1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎，并表現(xiàn)有家族

5、性傾向，但又不是單基因遺傳，患者的同胞的發(fā)病率不遵循1/2，或者是1/4的規(guī)律，大約僅1% -10%，表明這些疾病有多基因的遺傳基礎，故稱為多基因病 ( Polygenic Disease )。正因為他們的遺傳基礎很復雜，屬于復雜遺傳病 ( Complex Genetic Disease )。,易患性 ( liability ) 多基因遺傳病的產(chǎn)生是由基因與環(huán)境共同作用的結果。決定一個個體是否容易患病的基礎，稱為易患性。 閾值 ( Threshold ) 當一個個體的易患性高度達到一定的限度后，這個個體就將患病，這個易患性限度就稱為閾值。閾值代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數(shù)量。

6、,一、易患性與閾值,一個個體的易患性是難以（幾乎不可能準確）測定，只能依靠其婚后所生子女的發(fā)病情況做出粗略估計。一個群體中的全部個體的易患性變異就像數(shù)量性狀一樣，呈現(xiàn)正態(tài)分布，大多數(shù)人接近平均值，見下圖。,群體易患性平均值與閾值的關系,群體易患性平均值與閾值相距越遠 ( 越近 ) ，則易患性平均值越低（越高）。 閾值越高 (越低)，發(fā)病率越低 (越高)。,多基因的易患性閾值與平均值的距離越近，其群體的易患性平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率越高；反之，兩者相距越遠，其群體易患性平均值越低，閾值越高，則群體發(fā)病率越低。因為對于一種多基因病來說，發(fā)病所需要的有害基因數(shù)目是一定的。 因此，可以群體的

7、發(fā)病率的高低計算出閾值與平均值之間的距離，用以估計群體中的某一多基因遺傳病的發(fā)病率。,二、遺傳率,遺傳率 ( Heritability ) ：多基因遺傳病的發(fā)病受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率，也稱為遺傳度。遺傳率一般用百分率（%）來表示。它是從親屬中的發(fā)病率與一般群體的發(fā)病率或與對照者親屬的發(fā)病率的差異估計出來的。 遺傳率高的可高達70%80% 遺傳率低的可低于30%40%。 一種疾病的發(fā)病如果完全由遺傳因素所決定，其遺傳率就是100%。多基因遺傳病中不存在這種情況。,一些常見多基因病的遺傳率,一些常見畸形的遺傳率,遺傳率的計算 遺傳率的計算有兩種方法 應

8、用 Falconer (1965) 公式計算遺傳率 應用 Holgiger (1929) 公式計算遺傳率,應用Falconer (1965)公式計算遺傳率,h2 = b / r,h2 遺傳率 b 親屬對患者的回歸系數(shù) r 親緣系數(shù) Xg 一般群體易患性平均值與閾值的差 Xr 患者親屬易患性平均值與閾值的差 Xc 為對照組親屬中易患性平均值與閾 值的差 ag 一般群體易患性平均值與一般群體 中患者易患性平均值的差。 ac 對照組親屬易患性平均值與對照組 親屬中患者易患性平均值的差,從一般群體和患者親屬易患性 的對比計算遺傳率,群體發(fā)病率為0.001,100個房間膈缺陷先證者的家系調查情況,從一般

9、群體和患者親屬易患性 的對比計算遺傳率,一般群體和房間膈缺損患者的X值和a值,根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大。,發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的概念。,遺傳率(h2) Holgiger公式,例如：對精神分裂癥的調查表明，在25對一卵雙生中，共同發(fā)病的20對；在20對二卵雙生中，共同發(fā)病的有2對。因此，一卵雙生的發(fā)病一致率為：CDZ=20/25=0.8=80%，二卵雙生的發(fā)病一致率為： CMZ=2/20=0.1=10%。代入公式：,包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1 000,發(fā)病有家族聚集傾向 發(fā)病

10、率有種族(或民族)差異 近親婚配，子女發(fā)病風險增高，但不如AR顯著 患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風險相同。 隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降,多基因病的遺傳特點,三、 多基因病再發(fā)風險的估計,多基因病的再發(fā)風險雖然無法像單基因那樣很明確的予以估計，但是其發(fā)病風險還是有規(guī)律可循的。多基因病和畸形的再發(fā)風險的估計應該注意以下幾個問題。,1、 Edward 公式 1、遺傳率較高而群體發(fā)病率為 0.1% 1%的病種中，患者一級親屬的發(fā)病率約為群體發(fā)病率的平方根。即：,f ：一級親屬發(fā)病率 P：群體發(fā)病率,（一） 遺傳率與發(fā)病率的大小,2、查表法,（二）家族聚集性。 無明顯的遺傳方式，在系譜

11、分析中，不符合單基因遺傳方式。疾病在子代的再發(fā)風險表現(xiàn)出家族聚集性。,在一個家庭中有兩個以上患者時，患者一級親屬的發(fā)病率相應增高。例如生出一個患兒與生出兩個患兒，再發(fā)風險后者高。這表明后者夫婦具有較多的易患基因。,（三） 家族中患者數(shù)量的多少,病情嚴重的患者，其一級親屬的再發(fā)風險增高。這是因為病情嚴重的患者具有較多的易患基因，其父母的易患基因與病情較輕的相比也較多，遺患性更接近閾值。,（四） 病情的嚴重程度,發(fā)病率有性別差異的多基因遺傳病中，發(fā)病率低的性別閾值高，患者一級親屬發(fā)病率高；相反，發(fā)病率高的閾值低，患者一級親屬發(fā)病風險低。,（五）性別差異,五、比較 一）不同點： 單基因遺傳病 多 基

12、 因 遺 傳 病 受一對等位基因控制 受多對等位基因控制 受遺傳基礎影響 受遺傳基礎和環(huán)境影響 基因起決定作用 微效基因、累加作用 發(fā)病率1/2或1/4 發(fā)病風險與患者數(shù)目、病情 嚴重與否、親屬級別等有關 二）相同點： 1、遺傳基礎都是基因。 2、近親結婚發(fā)病風險高。 3、都符合孟德爾定律,第三節(jié) 多基因病的研究進展,一、關聯(lián)分析（association study) 關聯(lián)分析指某基因與疾病的關聯(lián)現(xiàn)象，而這個基因不一定是該疾病的致病基因。 例如HLA與疾病的關聯(lián)。見書p187表10-7。,二、連鎖分析(linkage analysis) 連鎖分析是指某遺傳標記與某性狀或基因連鎖，通過該標記確認致病基因。 遺傳標記（genetic marker)表現(xiàn)一定特征的、能夠遵循孟德爾規(guī)律的DNA片段。 1、短片段重復序列(微衛(wèi)星DNA)(第二代） 例： CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAG 2、單核苷酸多態(tài)性（SNP) (