藥理學課件：第19章 鎮(zhèn)痛藥

1、鎮(zhèn) 痛 藥analgesics,第三章,目的要求,掌握：嗎啡的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應及禁忌癥、急性中毒及其解救；人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶的藥理作用、臨床應用。 了解：可待因、美沙酮、芬太尼、噴他佐辛的作用特點及應用；其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵及羅通定的作用特點及應用；阿片受體拮抗劑納洛酮的作用及應用。,第一節(jié) 概述,疼痛是一種組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機體受到傷害性刺激后的一種防御反應，不僅患者感受痛苦，伴有緊張不安的主觀感覺。且可引起生理功能紊亂，甚至休克。 疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛；對于診斷清

2、楚的疼痛，也應合理用藥。,疼痛分類,按發(fā)生部位分為： 軀體痛somatic pain 快痛（劇痛）定位精確、發(fā)生快短 慢痛（鈍痛）定位不精、發(fā)生慢長 內(nèi)臟痛visceral pain 神經(jīng)痛neuropathic pain,與疼痛有關(guān)的遞質(zhì),快遞質(zhì)：Glu 釋放后僅局限于突觸間隙內(nèi) 作用的發(fā)生和消除均很快 慢遞質(zhì)：神經(jīng)肽類，如SP 釋放后擴散同時影響多個神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號擴散 作用緩慢、持久,緩解疼痛的藥物分類,廣義鎮(zhèn)痛藥： 中樞性鎮(zhèn)痛藥 簡稱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 局麻藥 部分抗抑郁藥 對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）,鎮(zhèn)痛藥分類,鎮(zhèn)痛藥：一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕或

3、緩解疼痛，對其它感覺無明顯影響，并保持意識清醒的藥物，鎮(zhèn)痛作用強，用于劇痛，多是阿片類藥物。 阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥” 阿片受體激動藥：嗎啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮 阿片受體部分激動藥：噴他佐辛、丁丙諾啡 其他鎮(zhèn)痛藥：強痛定、曲馬朵,近年來，隨著阿片受體的發(fā)現(xiàn)和大量合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥問世，將能與阿片受體結(jié)合并產(chǎn)生不同程度激動效應的天然的或合成的物質(zhì)，統(tǒng)稱為阿片樣物質(zhì)（opioids）,阿片受體,1973年，提出存在阿片受體 1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基 1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì) 1993年，受體分子克隆成功 1994年，克隆出孤兒受體ORL-R 199

4、5年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ,第二節(jié) 阿片受體和內(nèi)源性阿片肽,阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻 主要分為 、 及 型 脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍斑核、紋狀體、下丘腦均有高密度的阿片受體 孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結(jié)構(gòu)類似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經(jīng)典阿片受體的各種配體結(jié)合能力均很弱,第二節(jié) 阿片受體和內(nèi)源性阿片肽,阿片受體的分布 脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導水管周圍灰質(zhì)與疼痛有關(guān) 邊緣系統(tǒng)、藍斑核與情緒及精神活動有關(guān) 中腦蓋前核與縮瞳有關(guān) 孤束核與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)() 腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核胃腸活動,內(nèi)源性阿片肽,

5、內(nèi)源性阿片肽：腦啡肽、-內(nèi)啡肽、強啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽 在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。 各種內(nèi)阿片肽對不同類型的阿片受體親和力不同,亮啡肽 受體內(nèi)源性配體 強啡肽受體內(nèi)源性配體 內(nèi)嗎啡肽受體內(nèi)源性配體 受體內(nèi)源性配體未明確 孤啡肽（OFQ）孤兒阿片受體內(nèi)源性配體， OFQ與經(jīng)典阿片受體無高親和力,阿片受體功能,受體鎮(zhèn)痛最強 受體與內(nèi)臟化學刺激疼痛有關(guān)；參與嗎啡依賴 受體參與嗎啡的鎮(zhèn)痛 受體激動幻覺、煩躁 OFQ痛覺調(diào)制有雙重作用；參與痛覺調(diào)制、學習記憶、運動調(diào)控 在腦內(nèi)痛覺過敏、異常疼痛 在脊髓鎮(zhèn)痛；參與嗎啡和電針耐受,阿片受體分型：、 、 ,受體

6、作用 內(nèi)源性配基 代表藥物 脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制 -內(nèi)啡肽 嗎啡 心率減慢、欣快感、依賴性 哌替啶 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳 強啡肽 噴他佐新 輕度呼吸抑制 丁丙諾啡 調(diào)控受體活性 亮啡肽 ？ 煩躁不安、瞳孔散大、幻覺 ？ 噴他佐辛 呼吸和心率增快、血壓升高,作用機制,阿片類藥物的作用機制：通過與不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽發(fā)揮作用。 腦啡肽通過抑制脊髓感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)干擾痛覺沖動傳入中樞 最新研究：外周疼痛時，感覺神經(jīng)的阿片受體上調(diào)，內(nèi)源性阿片肽可由免疫細胞釋放，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛。由于不易通過血一腦脊液屏障，可避免中樞的不良反應新型的外周鎮(zhèn)痛藥。,中樞,痛覺傳導及阿片類的鎮(zhèn)痛作用,脊

7、髓接受神經(jīng)元,脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元,脊髓中間神經(jīng)元,P物質(zhì)或（和）Glu,腦啡肽,第三節(jié) 嗎啡及其他阿片受體激動藥,阿片受體激動藥（opioid agonists）是指主要作用于 受體的激動藥。其典型代表是嗎啡。,鎮(zhèn)痛作用強大， 反復應用易成癮， 呼吸抑制。 需按麻醉藥物管理條例嚴加管理。,特點,藥理作用,1對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 鎮(zhèn)痛 高選擇性、高效、范圍廣、作用持久，同時還伴有鎮(zhèn)靜作用 還作用于邊緣系統(tǒng)影響情緒的區(qū)域的受體，消除由疼痛所引起的焦慮、緊張等情緒反應，甚至產(chǎn)生欣快感。,痛而不苦,嗎 啡 morphine,對各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效 對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛。 對組織損傷、

8、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛。 椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無意識消失，對視聽覺無影響。 該作用與激動丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)。,鎮(zhèn)靜、致欣快作用 在鎮(zhèn)痛的同時，兼有鎮(zhèn)靜和欣快作用，主要是病人情緒上的改變，由此消除病人對疼痛的焦慮和恐懼，這種情緒改變，也參與鎮(zhèn)痛，并在外界環(huán)境安靜情況下誘導入睡。這種欣快感也是導致成癮的重要原因。,抑制呼吸 有顯著的呼吸抑制作用,表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，潮氣量減少 呼吸抑制程度與劑量相關(guān)，大劑量可導致呼吸停止，這是嗎啡急性中毒的主要致死原因 釋放組胺和對平滑肌的直接作用而引起支氣管攣縮，對支氣管哮喘病人可激發(fā)哮喘發(fā)作,鎮(zhèn)咳

9、 作用強，對各種劇咳均有效；易成癮； 與激動延腦孤束核阿片受體有關(guān) 縮瞳作用 激動動眼神經(jīng)核中植物神經(jīng)成分。瞳孔呈針尖樣是嗎啡急性中毒的特征性體征 惡心、嘔吐 作用于極后區(qū)化學感受區(qū) 改變體溫調(diào)定點、抑制垂體激素的釋放、Pco2升高時明顯升高顱內(nèi)壓,2平滑肌 胃腸道平滑肌 嗎啡由于對迷走神經(jīng)的興奮作用和對平滑肌的直接作用，增加胃腸道平滑肌和括約肌的張力，減弱消化道的推進性蠕動，從而可引起便秘。,膽道平滑肌 嗎啡可增加膽道平滑肌張力，使奧狄括約肌收縮，導致膽道內(nèi)壓力增加 其他平滑肌 舒張子宮平滑肌及膀胱逼尿肌，對支氣管平滑肌作用不明顯,3對心血管系統(tǒng)的作用 治療劑量對血容量正常者的心血管系統(tǒng)無明

10、顯影響。對心肌收縮力沒有抑制作用。有時可使心率減慢，可能與延髓迷走神經(jīng)核受興奮和竇房結(jié)受抑制有關(guān)。 對血管平滑肌的直接作用和釋放組胺的間接作用，可引起外周血管擴張而致血壓下降。,4免疫系統(tǒng) 抑制免疫系統(tǒng)；抑制HIV蛋白誘導的免疫反應,P.o首過消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。 脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用，小兒的血-腦脊液屏障更易被透過小兒對嗎啡的耐量小。 血漿蛋白結(jié)合率低（約35%） 主要在肝臟代謝，大部分自腎排出 可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌,體內(nèi)過程,臨床應用,1.鎮(zhèn)痛：對各種疼痛均有效 其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等 血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛 鎮(zhèn)痛

11、作用 鎮(zhèn)靜作用 擴張血管作用 內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則） 椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛,2 .心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡。 擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷； 鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負荷； 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難 * 伴休克、昏迷、痰液過多、嚴重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。,3 . 止瀉：用于各型腹瀉 * 常用阿片酊、復方樟腦酊 * 對細菌性痢疾，應合用抗生素,不 良 反 應,1.一般不良反應：其主要作用的延伸 2.耐受性、依賴性：短期內(nèi)（3-5天）連續(xù)應用可出現(xiàn)耐受性最

12、終成癮，一旦停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴重，5天大部分癥狀消失,3.急性中毒,中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對稱，嚴重缺氧時擴大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降 呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。 搶救措施： 納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑。 對癥治療：給氧、人工呼吸、補液,嗎啡禁用于下列情況： 支氣管哮喘 上呼吸道梗阻 嚴重肝功能障礙 伴顱內(nèi)高壓的顱內(nèi)占位性病變 診斷未明確的急腹癥 待產(chǎn)婦和哺乳婦 二歲以內(nèi)嬰兒,作 用 鎮(zhèn)痛作用=1/12嗎啡，鎮(zhèn)咳作用=1/4， 鎮(zhèn)靜作用弱，抑制

13、呼吸作用輕 用 途 中樞性鎮(zhèn)咳、中等程度疼痛止痛 注意：可致依賴性,可待因 （codeine ）甲基嗎啡,人工合成鎮(zhèn)痛藥,哌替啶（度冷丁 pethidine, dolantin ） 芬太尼 fentanyl 美沙酮 二氫埃托啡,哌替啶（Pethidine）度冷?。╠olantin）,與嗎啡相似但作用較弱；鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用較嗎啡稍弱，也可產(chǎn)生輕度欣快感；反復使用易產(chǎn)生依賴性 呼吸抑制明顯，其程度與劑量相關(guān) 降低心肌的應激性；對心肌有直接的抑制作用，對血壓一般無影響，心率可增加 不對抗縮宮素興奮子宮的作用,不改變子宮節(jié)律性收縮,不延緩產(chǎn)程,臨床應用 （1）鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于臨床鎮(zhèn)痛，也可用于分娩止痛，

14、但產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2- 4 小時內(nèi)不宜使用（抑制新生兒呼吸） （2）心源性哮喘 （3）麻醉前給藥和人工冬眠 不用于止咳、止瀉,一般不良反應大多同嗎啡；但無便秘和尿潴留；不縮瞳，反出現(xiàn)瞳孔散大、口干阿托品樣表現(xiàn)。 特殊不良反應：久用可成癮和依賴；中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除。 禁忌癥同嗎啡,口服與注射同樣有效； 作用與嗎啡相似，主要是受體激動藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛； 其耐受性、依賴性產(chǎn)生較慢且易于治療，故臨床常用于脫毒,美沙酮（methadone）,芬太尼及其衍生物,芬太尼（fentanyl） 舒芬太尼（sufentanil） 阿芬太尼（alfentanil） 瑞芬太尼（r

15、emifentanil）,芬太尼是當前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥 舒芬太尼和阿芬太尼的應用也有逐漸增多的趨勢 瑞芬太尼是芬太尼家族中的最新成員，由于其獨特的性能，被譽為21世紀的阿片類藥,藥理作用,1 鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1） 衍生物 鎮(zhèn)痛強度 效價比值 持續(xù)時間 芬 太 尼 1 1 1（30min） 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3(超短效) 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1,2 心血管系統(tǒng)：抑制輕突出優(yōu)點 心肌收縮力()；BP()； 芬太尼、舒芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗； 小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應與孤束核及第、對腦神經(jīng)阿片受體結(jié)合,抑

16、制來自咽喉部的刺激。,臨床應用,芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼復合全麻的組成部分 型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多 心血手術(shù)麻醉安全性好;舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強，復合全麻效果更佳，心血管狀態(tài)更穩(wěn)定;阿芬太尼是短效，很少蓄積，適于靜脈滴注,瑞芬太尼消除更迅速，靜脈滴注控制輸注速率可達到預定的血藥濃度。用于心血管手術(shù)病人。,第三節(jié) 阿片受體部分激動劑和激動-拮抗劑,與純粹的阿片受體激動藥的區(qū)別 鎮(zhèn)痛強度較小 呼吸抑制作用較輕 很少產(chǎn)生依賴性 可引起煩躁不安、心血管興奮等不良反應,噴他佐辛（pentazocine）鎮(zhèn)痛新,鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morp

17、hine弱 心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平加快心率、升高血壓，不用于心絞痛時的鎮(zhèn)痛 可減弱morphine 的鎮(zhèn)痛作用；成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥；能促進嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生 主要用于慢性中度疼痛，已很少用于麻醉,鎮(zhèn)痛作用哌替啶、嗎啡 起效慢，持續(xù)時間長，成癮性輕 用于中度至重度疼痛各種術(shù)后疼痛、癌性疼痛、燒傷、肢體痛、心絞痛；用于戒毒；少用于麻醉 依賴性小，長期使用也能產(chǎn)生耐受與成癮，戒斷癥狀輕,丁丙諾啡（buprenorphine）蒂巴因（thebaine）,鎮(zhèn)痛作用稍弱于嗎啡，依賴性小，不增加心臟負荷，可用于心梗和心絞痛止痛；用于中至重度疼痛,布托啡諾（butorphanol）,作

18、用類似于噴他佐辛，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡3-7倍，噴他佐辛20倍 用于中至重度疼痛及麻醉前給藥 使心臟興奮，不用于心梗鎮(zhèn)痛,納布啡（nalbuphine）,第五節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥,近年來合成的新型鎮(zhèn)痛藥曲馬朵和羅通定屬于非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥。 前者的鎮(zhèn)痛作用機制與阿片類藥不完全相同，后者則完全不同。,曲 馬 多（tramadol）,作用機制： 有較弱的受體激動作用。 抑制NA 、5-HT再攝取。 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用比嗎啡弱，無呼吸抑制、便秘 不抑制嗎啡戒斷，也不為納洛酮所催癮 耐受性、依賴性輕。 用于術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期癌痛；口服后效果幾乎與胃腸道外給藥相等 不能作為嗎啡類代用品用于脫毒,羅通定（rotundine）,為左旋體；其消旋體即為延胡索乙素 鎮(zhèn)痛弱于哌替定，比解熱鎮(zhèn)痛藥強，無呼吸抑制、平滑肌痙攣，無成癮性 還有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)咳作用 適于慢性持續(xù)性疼痛和內(nèi)臟鈍痛；對急性銳痛、晚期癌痛效果差,第六節(jié) 阿片受體拮抗藥,該類藥本身對阿片受體并無激動效應，但對受體有很強的親和力，對受體和受體也有一定的親和力，可移除與這些受體結(jié)合的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，從而產(chǎn)生拮抗效應。 當前臨床上應用的阿片受體拮抗