藥物動力學(xué)-臨床藥代動力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計和實(shí)施

1、.,臨床藥代動力學(xué)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計和實(shí)施,江 驥 北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心,.,臨床藥代動力學(xué) Clinical Pharmacokinetics , PK 定義：是一門用時間函數(shù)來定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布，代謝和排泄的學(xué)科。 ABSORPTION, DISTRIBUTION, METABOLISM, ELIMINATION ADME,.,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,.,PK/PD Pharmacokinetics / Pharmacodynamics,藥物,機(jī)體,PD,PK,.,PK的基本假設(shè)：

2、 藥物的藥效或毒性是與該藥物在機(jī)體內(nèi)作用部位的濃度相關(guān)的， 通常藥物在體循環(huán)（血）中的濃度與作用部位的濃度是相關(guān)的。,.,意義： 用于新藥設(shè)計與評價（包括生物等效性）； 改進(jìn)劑型 設(shè)計合理的給藥方案（劑量和給藥頻度）， 以提高治療的有效性與安全性； 估價藥物相互作用 量體裁衣式個體化治療 橋接研究 &中藥現(xiàn)代化,.,Reason for Failure,Incidence,Pharmacokinetics,40 %,Lack of Efficacy,30 %,Animal Toxicity,11 %,Adverse Effects in Man,10 %,Commercial Reasons,

3、5 %,Miscellaneous,4 %,PMA/FDA Preclinical Meeting May 21, 1991,MRL Incidence,1992-2001*,18 %,14 %,36 %,7 %,12 %,13 %,* n= 56,Reasons why Compounds Fail in Development,.,體外PK/PD,動物PK/PD,動物試驗(yàn),I 期,II 期,III 期,正常人體PK 劑量遞增,安全評價,臨床前試驗(yàn),患者的變異,劑量（濃度）/效應(yīng)的評價 劑量選擇,在廣泛療效評價的基礎(chǔ)上進(jìn)行群體PK/PD研究,特殊人群的PK/PD,上市后檢測,人 體 試 驗(yàn),

4、.,藥代動力學(xué)研究方法、 藥效動力學(xué)研究方法、 臨床研究方法、 體外研究方法。,生物等效性試驗(yàn) （BE） generic_drug.ppt,.,假設(shè)：同一受試者、相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能產(chǎn)生相同的藥物濃度，從而產(chǎn)生相同的療效，便可以用藥代數(shù)據(jù)作為終點(diǎn)指標(biāo)來代替治療結(jié)果終點(diǎn)來建立等效性，即生物等效性。,PK & BE,.,在臨床試驗(yàn)不同階段的PK （為了藥物使用的有效性和安全性） I期: 決定給藥方案,用法,用量,給藥間隔， 驗(yàn)證速釋,緩釋,控釋特征.飲食的影 響，藥物與代謝產(chǎn)物 II期/III期: 肝腎功能不全，特殊人群，病人，老人等等，種族,對藥物的相互作用（藥酶的干擾）,

5、.,藥代動力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計： 目的明確 定量分析的方法學(xué) （Validation） 設(shè)計合理：PK參數(shù)能滿足評價的要求 對試驗(yàn)結(jié)果的綜合、合理的分析和評價 不能僅以滿足申報資料的基本要求為目的,.,藥代動力學(xué)研究的過程,血藥濃度分析,藥代參數(shù)的計算,藥代動力學(xué)模型確定,總結(jié),CTP, EC 等,SOPs QC/QA Analytical skill etc,.,給藥途徑：,1靜脈注射給藥 2 靜脈內(nèi)恒速給藥 3血管外給藥 給藥途徑的不同，藥/時曲線的形態(tài)也不同。,.,藥代試驗(yàn)中的注意事項：1 住院條件：病房、飲食、 食物習(xí)慣、飲料、其他藥物, 依從性 2 環(huán)境 : 活動和臥床,情緒，心理， 緊張,

6、出汗,嘔吐,腹瀉 3 不良反應(yīng)： 藥代動力學(xué)試驗(yàn)時, 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng),.,藥時曲線及藥物濃度作用關(guān)系,Conc.,Cmax,tmax,作用強(qiáng)度,作用濃度范圍,有效濃度,Time,持續(xù)作用時間,中毒濃度,AUC,.,AUCarea under concentration-time curve 血藥濃度時間曲線下面積 Tmaxtime after dosing at which maximum plasma concentration is reached 給藥后達(dá)到最大血藥濃度的時間 Cmaxmaximum plasma concentration attained 一次給藥后最高血藥濃度

7、Csssteady state concentration 穩(wěn)態(tài)血藥濃度,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,.,t1/2biological half-life 生物半衰期 Vdapparent volume of distribution 表觀分布容積 CLtotal body clearance of drug 藥物的總體清除率 Fbioavailability 生物利用度 zelimination rate constant of drug 藥物的消除速率常數(shù)(Kel),藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,F=AUC(oral)/AUC(iv)x100%,.,生物半衰期 C=C0e-ket Ln(C/

8、C0)=-ket 當(dāng)C=(1/2)C0 時， t1/2=0.693/Kelc,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,.,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,表觀分布體積（ Vd ) A(體內(nèi)藥量)= Vd x C(藥物濃度) Vd=D (mg/kg) / C0 (mg/kg) Vd=D (mg/kg) /AUC x Kel (mg/kg) D=給藥劑量 Vd =平衡時藥物在體內(nèi)的量 /血漿中藥物的濃度,.,表觀分布容積是對一種分布容量的測定。但并不等于真正的容積（如血漿容量3L，細(xì)胞外液16L）。藥物可能分布于某一組織或多個組織，也可能分布于總體液內(nèi)。另外，藥物可能與機(jī)體某一組織成份結(jié)合，導(dǎo)致分布容積數(shù)倍于機(jī)體

9、的總液體量。,某藥物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中，99%的藥物與活性碳結(jié)合?；钚蕴汲恋硪院螅怂幬镌谒械臐舛葹?mg/L，按照公式計算：V=A/C 分布體積位為100L，比實(shí)際上的體積大了100倍。,表觀分布容積,.,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,清除率 定義：單位時間內(nèi)藥物被從中消除的體液的容積，或單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的Vd的部分。 計算：CL=D / AUC, CL=f x D / AUC AUC=D / Vd x Kel CL= Vd x Kel=0.693 x Vd / t1/2,.,藥物的吸收：Ka, AUC, Cmax, Tmax, Bioavailability

10、 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 藥物的分布：Vd, Vss(穩(wěn)態(tài)分布體積，根據(jù)TBW計算為 42L，大于此值表示該藥物的血管外分布） 藥物的代謝：Ke， Tmax, Cmax 藥物的排泄：T1/2，Ke，CL （肝中血漿流量為50L/hr， CL 大于此值表示藥物可能有其它代謝途徑） 尿中藥物的排泄： CLr （肌酐清除率80 ml/min)過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時，過小者,提示經(jīng)代謝消除為主,肝功不全時慎用，該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意!, 必要時，臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)整。,.,藥代動力學(xué)參數(shù)的計算, WinNonlin 藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件 3P87/97

11、 藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件 Topfit NOMEN, 其它 注意軟件使用的合法性,.,房室模型：(Compartment) 非房室模型：(None compartment) 統(tǒng)計矩 （Statistical moment）,藥代動力學(xué)模型,.,房室模型： 描述某種藥物的PK 特性最常見的方法是將人體看成是由1數(shù)個房室(Compartment)組成。通常這些房室并沒有什么生理或解剖學(xué)的意義，只代表PK的幾個藥物“儲存庫”，只要攝取或消除的速率常數(shù)相似均可歸在同一房室內(nèi)。房室的成份取決于器官的血流量，膜的通透性以及組織對藥物的親和性。如果藥物僅在各房室之間運(yùn)轉(zhuǎn)，并不被代謝或排泄，稱為“封閉系統(tǒng)”，

12、如果藥物可從機(jī)體不可逆地被排泄或轉(zhuǎn)運(yùn)，稱為“開放系統(tǒng)”。“開放系統(tǒng)”適用于絕大多數(shù)藥物的體內(nèi)PK過程。 一室模型，二室模型，三室模型,.,房室模型,.,ka-吸收速率常數(shù) ke, k10-消除速率常數(shù)k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表觀分布容積 V1-1室的分布容積,k10,k21,k12,V1,V2,二室模型,ka,.,房室模型與PK參數(shù) 血樣 靜注: 零時血濃(C0) Ke T1/2 Vd Cl AUC 非靜注: Cmax Tmax Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC 符合二房室模型者,還應(yīng)報告 T1/2 T1/2 尿樣 排出累加曲線,尿排總量,尿排率,.,非房室

13、模型：(None compartment) 非房室模型分析不需要預(yù)先設(shè)定藥物或其代謝物屬于何種房室模型。 不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少 該方法在藥代動力學(xué)分析中普遍使用。,.,統(tǒng)計矩 （Statistical moment） 血藥濃度的時程曲線通常可看成是一種統(tǒng)計分布曲線，不論何種給藥途徑，其中開始三個統(tǒng)計矩（零階至二階），可定義為：,式中MRT為藥物在體內(nèi)的平均駐留時間（mean residence time）, VRT 為平均駐留時間的方差(variance of mean residence time)。,.,臨床給藥方案的制定(治療窗）(1) 根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給

14、藥劑量 (2) 根據(jù)藥代動力學(xué),確定用藥間隔時間. 注意藥效與血濃并不一定相平行 (3) 根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時重點(diǎn) 觀察的項目和檢測頻率(4) 根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除 標(biāo)準(zhǔn),對肝,腎,心,血尿常規(guī)等功能情況的。,.,藥物劑量吸收部位的量+機(jī)體內(nèi)的量+排泄的量+體內(nèi)的代謝物量+排泄的代謝物量,藥物在機(jī)體內(nèi)的變化率吸收率+排出率,藥物吸收和處置的基本模型,.,藥代動力學(xué)過程,一級動力學(xué)過程或線性過程 零級動力學(xué)過程或非線性過程 Michaelis-Mentens 飽和動力學(xué)過程,.,一級或線性藥代動力學(xué)： 藥物濃度的變化速率與藥物濃度成比例，決大多數(shù)藥物的攝取、分布

15、（擴(kuò)散、滲透）即消除均可用此來描述。 特點(diǎn)： 1. T1/2與劑量無關(guān) 2. 排泄的代謝產(chǎn)物與劑量無關(guān) 3. 在一次給藥情況下，AUC與劑量成正比 4. 在一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比 5. 在一次給藥后，時間從T=0到T=無窮大，尿排泄量隨血漿AUC的變化而 變化。 6. 在劑量較寬的范圍內(nèi)，平均穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量成正比。 7. 在兩次劑量間隔內(nèi)，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)以及給藥間隔相同時，在尿中得到原型 藥物含量隨劑量和平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度而改變。 8.如果按照相同時間間隔給予相同劑量的藥物，則達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的某一百 分率所需的給藥次數(shù)取決于藥物的T1/2以及吸收和排泄速率。 9.Css與T1/2 成正

16、比，與體重成反比。 10.無論是否采用負(fù)荷劑量（priming dose，loading dose）達(dá)到Css的值是相 同的，但采用后者，可加速達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間。,.,零級動力學(xué)過程或非線性過程 藥物在體內(nèi)的消除速率不與藥物濃度成比例，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時間都是恒定的，與濃度無關(guān)。這種速率過程稱之為零級速率過程。 dC/dt= -K, C=C0-K x t,藥代動力學(xué)過程,0級：不管有多少藥物，每單位時間內(nèi)只排出固定的量 一級：不管有多少藥物，每隔一定時間就排出一半,.,零級動力學(xué)過程或非線性過程 特點(diǎn)： 1.t1/2隨劑量增加而增加 2.AUC與藥物的吸收量不成比例關(guān)系 3.藥物的排泄受藥物

17、的劑量和劑型的影響 4.可能存在其他藥物對酶活力限制速率過程的競爭性抑制作用 5.在維持治療時，維持劑量稍有增加就可能引起穩(wěn)態(tài)濃度的很大變化，有時可增加幾倍,藥代動力學(xué)過程,.,人體藥物代謝動力學(xué)總結(jié)PK主要參數(shù) 血樣 靜注者:零時血藥濃度(C0),V,Cl 非靜注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,還應(yīng)報告 T1/2,T1/2 尿樣 24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線, 尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率) 藥代動力學(xué)特性：線性或非線性動力學(xué) 線性 T1/2基本相同,AUC Cmax 與劑量呈正比 非線性 大劑量時, T1/2明顯延長

18、 AUC Cmax 與劑量呈超比例增加,.,口服給予試驗(yàn)藥物XXX以后血漿中XXX的藥/時曲線,.,藥時曲線及藥物濃度作用關(guān)系,.,治療失敗,治療失敗,治療成功,.,目的： 使血藥濃度保持在有效濃度以上，毒性濃度以下。,.,首次劑量是維持劑量的1-3倍,給藥間隔等于T1/2,.,試驗(yàn)成本的考慮： 試驗(yàn)本身的成本： 藥物、儀器設(shè)備、水電、人員、受試者補(bǔ)償、管理 由于技術(shù)和管理的缺陷造成的其他成本：試驗(yàn)設(shè)計不合理，分析方法不過關(guān)，管理不健全,試驗(yàn)周期的延長，費(fèi)用的增加，信譽(yù)的損失，,.,速釋和常釋制劑 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計 緩釋釋制劑 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計 開放

19、、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,可能出現(xiàn)的其它設(shè)計方案 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時，也可以進(jìn)行 多周期試驗(yàn)設(shè)計。 在試驗(yàn)藥物的半衰期過長時，應(yīng)該進(jìn)行平 行試驗(yàn)設(shè)計。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,受試者的數(shù)目 SDA指導(dǎo)原則：18-24例 根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的把握度進(jìn)行計算,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？ 原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？ 原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)

20、參比藥物。 以市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物。 國內(nèi)沒有國外市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品作為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物時怎么辦？,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,入選標(biāo)準(zhǔn)： 男性健康受試者，1840 周歲。 體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在正常范圍（1925）內(nèi)。 簽署知情同意書.,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,剔除標(biāo)準(zhǔn)： 通過直接提問和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。 臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過敏史者。 經(jīng)研究前全面體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。 正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處 方藥（每天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。 在此研究給第一劑的日期前4個月內(nèi)接受

21、過任何試驗(yàn)性藥物者。 喝酒每周超過28單位酒精（1單位285ml啤酒或25ml烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸煙超過10支或相等量的煙草者。 有證據(jù)表明其為藥物濫用者。 在研究前一個月獻(xiàn)過血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個月內(nèi) 獻(xiàn)血或血液成分者。 血清學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝 炎，不論是急性或慢性者。 研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會完成本研究者。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,為什么受試者盡量選擇男性？ 消除性別間的差異。 避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的生物等效性比較？ 觀察制劑的控釋或緩釋特性是

22、否一致。 單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗(yàn)可否使用同一組受試者？ 取決于試驗(yàn)藥物的半衰期，即試驗(yàn)周期的長短。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,藥代動力學(xué)試驗(yàn)的類別,藥代動力學(xué)試驗(yàn)的歸類：I期臨床試驗(yàn) 有些II期臨床試驗(yàn)和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動力學(xué)試驗(yàn) 橋接試驗(yàn),.,線性藥代動力學(xué)研究 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計 雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計 開放、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計,藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究 開放、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計,藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計,.,藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計,食物對藥代動力學(xué)的影響 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期