主要組織相容性復(fù)合體MHC.ppt

1、第七章復(fù)習(xí)要點(diǎn),1重點(diǎn)：白細(xì)胞分化抗原的概念，CD的概念、粘附分子的概念； 2理解：粘附分子種類及生物學(xué)功能；,粘附分子的免疫生物學(xué)功能,參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育 參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) 參與淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán),免疫系統(tǒng)的組成,第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子(MHC及其編碼分子）,學(xué)習(xí)要求,1掌握MHC、主要組織相容性抗原的概念 2掌握HLA抗原分子的結(jié)構(gòu)、組織分布和主要生物學(xué)功能 3理解HLA分子和抗原肽的相互作用特點(diǎn) 4理解HLA復(fù)合體的基因組成及遺傳特征 5了解HLA的醫(yī)學(xué)意義。,本章內(nèi)容提要,前言 第一節(jié) HLA復(fù)合體的基因組成 第二節(jié) HLA復(fù)合體的表達(dá)產(chǎn)

2、物 第三節(jié) HLA復(fù)合體的遺傳特征 第四節(jié) HLA分子與抗原肽的作用 第五節(jié) HLA的生物學(xué)功能 第六節(jié) HLA在醫(yī)學(xué)上的意義,前 言,若移植物能被受體“容忍”或“相容”，則不被排斥而在受體體內(nèi)存活，移植成功； 反之，若不能容忍或不相容，則出現(xiàn)移植物被排斥或移植物抗宿主反應(yīng)，器官的移植亦告失敗。 組織相容性（histocompatibility）是指在不同個(gè)體之間進(jìn)行組織器官移植時(shí)，受體和供體雙方相互接受的程度。 那么，組織相容性是由什么決定的？,1、引起排斥反應(yīng)的抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。 2、主要組織相容性抗原：機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為

3、主要組織相容性抗原系統(tǒng)（MHS）。 3、主要組織相容性復(fù)合體：編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的緊密聯(lián)鎖的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體。 4、人的MHC稱為HLA復(fù)合體，其編碼的分子表達(dá)在人的白細(xì)胞表面，稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA）。即人的主要組織相容性抗原。,基本概念,不同動(dòng)物中的MHC名稱,一、HLA復(fù)合體的基因定位 HLA基因復(fù)合體位于第6號(hào)染色體短臂6p21.31，全長(zhǎng)3600kb。 共有224個(gè)基因座位，其中128個(gè)為功能性基因，96個(gè)為假基因。 從著絲粒一側(cè)起依次為II、I類基因區(qū)所在位置。,第一節(jié) HLA復(fù)合體的基因組成,二、HLA復(fù)合體的基因

4、組成,（一）HLA-I類基因區(qū)： 集中在遠(yuǎn)離著絲粒的一端。 經(jīng)典的I類基因區(qū)：包括A 、B、C三個(gè)座位，其產(chǎn)物是A抗原、B抗原、C抗原等HLA-I類分子中的鏈。,在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端 經(jīng)典的II類基因區(qū)：又稱為D區(qū)，分為DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，其產(chǎn)物是HLA- II類分子鏈和鏈。,（二）HLA-II類基因區(qū)：,（三）免疫功能相關(guān)基因,1.補(bǔ)體成分編碼基因 2.抗原加工提呈相關(guān)基因 3.非經(jīng)典類基因 4.炎癥相關(guān)基因,HLA復(fù)合體的表達(dá)特征：共顯性,第二節(jié) HLA復(fù)合體的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子的結(jié)構(gòu)和分布,1、 HLA-I類分子（圖8-3L）,有兩條多肽鏈，一為鏈（重鏈），另一為2微球蛋白，

5、形成異二聚體。,2、HLA- II 類分子(圖8-3R）,由鏈和鏈組成異二聚體。,(1)抗原肽區(qū)（結(jié)合槽）（Peptide-binding cleft） X射線晶體衍射分析結(jié)果表明：HLA分子頂部有一較深的溝槽（cleft），是其接納抗原肽的部位，稱為抗原肽結(jié)合槽，簡(jiǎn)稱肽槽。 肽槽的側(cè)壁：是相反走向的兩組螺旋； 肽槽的底部：為一組8個(gè)折疊袢組成的片層。,（2）免疫球蛋白樣區(qū)（Ig樣區(qū)）,體現(xiàn)MHC限制性,（二）HLA抗原的分布,HLA-類抗原:廣泛分布于各種有核細(xì)胞及血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞表面，但在成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面不表達(dá)。 HLA-類抗原:主要表達(dá)于B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀

6、細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞（APC），胸腺上皮細(xì)胞及活化的T細(xì)胞表面。內(nèi)皮細(xì)胞和精子細(xì)胞表面也有少量HLA-類抗原表達(dá)。,HLA I和II抗原的分子結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn),1、多態(tài)性現(xiàn)象,多態(tài)性概念：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。 產(chǎn)生原因：由于群體中的基因突變，同一座位可能出現(xiàn)的基因系列稱為復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因。另外，HLA復(fù)合體基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制也是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。 具體表現(xiàn)：HLA復(fù)合體是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)，截止2006年7月，已確定的HLA復(fù)合體等位基因總數(shù)達(dá)2641個(gè)，其中等位基因數(shù)量最

7、多的座位是HLA-B(805個(gè))。,第三節(jié) HLA復(fù)合體的遺傳特征（理解）,多態(tài)性的意義：（1）賦于種群適應(yīng)多變環(huán)境的能力：抵御各種病原體的侵襲。（2）調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答的能力：MHC控制機(jī)體對(duì)特定抗原是否應(yīng)答以及應(yīng)答的強(qiáng)度。（3）個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志：無親緣個(gè)體間出現(xiàn)MHC型別完全相同的機(jī)率極低。（4）尋找同種器官移植供體的依據(jù)：根據(jù)HLA配型結(jié)果篩選適宜供體，是尋找器官移植供體的唯一方法。,2、單元型遺傳方式,單元型：是指HLA復(fù)合體中，同一染色體上緊密連鎖的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，以一完整的遺傳單元型由親代傳給子代；,共顯性：即在雜合子狀態(tài)下，同源染色體上的等位基因均表達(dá)出相應(yīng)的

8、產(chǎn)物，稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中HLA表型的多樣性，達(dá)到107數(shù)量級(jí)。因此，除了同卵雙生外，無關(guān)個(gè)體間HLA型別全相同的可能性極小。,3、共顯性遺傳,4、連鎖不平衡,概念:是指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上的基因座位的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的概率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 即某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。 在北歐白人中HLA-A1和HLA-B8頻率分別為0.17和0.11。若隨機(jī)組合，則單體型A1-B8的預(yù)期頻率為0.170.11=0.019。但實(shí)際所測(cè)的A1-B8單體型頻率是0.088，故A1-B8處于連鎖不平衡，實(shí)測(cè)頻率

9、與預(yù)期頻率間的差值（0.088-0.19=0.069）為連鎖不平衡參數(shù)。在HLA復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)有50對(duì)以上等位基因顯示連鎖不平衡。產(chǎn)生連鎖不平衡的機(jī)制尚不清楚。,第四節(jié) HLA分子與抗原肽的相互作用,36,一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),錨定位: HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。,錨定殘基: 能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。,進(jìn)入HLA-A*0201分子凹槽中的9肽 (或10肽) 有兩個(gè)錨定位：第2位(P2)皆為亮氨酸(L)或甲硫氨酸(M)；而第九位(P9)皆為亮氨酸(L)和纈氨酸(V)。因此，HLA*0201分子所接納的抗原肽有一個(gè)顯

10、示特征的共同基序，即x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/V（x 代表任意氨基酸殘基）。該處錨定位是P2和P9，錨定殘基分別是L/M和L/V，而中間P3P8的殘基組成帶有較大的任意性。同樣情況見于圖中HLA-B*2705所結(jié)合的9肽。這表明，MHC分子通過特定的共同基序顯示和抗原肽結(jié)合的專一性。,38,二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn),1.抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性： HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，特異性不高。 2.個(gè)體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合

11、具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即對(duì)疾病的易感性不同。,二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn),3.包容性： 指MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的專一性，一種類型的MHC可識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。 具體表現(xiàn)： 首先，組成共同性基序的“x”氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可變； 其次，同一MHC分子（特別是類分子）所要求的錨定殘基往往不止一種氨基酸，結(jié)果是,“符合”某特定共同基序的肽鏈數(shù)量可以相當(dāng)?shù)囟?，造成一種MHC分子可結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克??； 最后，不同MHC分子接納的抗原肽，可擁有相似的共同基序。,第五節(jié) HLA的生物學(xué)功能

12、,1、遞呈抗原肽供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 HLA最主要的功能之一是作為抗原遞呈分子。已知兩類HLA分子所遞呈的抗原有不同的特點(diǎn)。,（1）MHC類分子提呈外源性抗原肽給CD4+Th； （2）MHC類分子提呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+CTL； 形成MHC 抗原肽- TCR免疫三分子復(fù)合體啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。,一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,MHC類分子提呈外源性抗原肽給CD4+Th,MHC類分子提呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+CTL,T細(xì)胞只能識(shí)別自身MHC分子遞呈的抗原肽而不能識(shí)別非己MHC所結(jié)合的相同抗原肽,這種細(xì)胞間相互作用的限制稱 M與Th，Tc與靶細(xì)胞間的相互作用受MHC限制性。,2、約

13、束免疫細(xì)胞間的相互作用MHC限制性：,MHC 限制性,MHC 限制性,一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,3.介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟； HLA參與了T細(xì)胞在胸腺中的陰性、陽性選擇過程。 4.疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者； 不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)疾病的易感性不同。 5.參與移植排斥反應(yīng) 異體移植排斥反應(yīng)的主要原因是存在HLA-/類抗原的差異性 6.參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，調(diào)控機(jī)體免疫功能。,MHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。 1.經(jīng)典基因補(bǔ)體，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。 2.非經(jīng)典I類基因調(diào)

14、控NK細(xì)胞活性。 3.炎癥相關(guān)基因啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。,二、 作為調(diào)節(jié)分子，參與固有免疫應(yīng)答,第六節(jié) HLA在醫(yī)學(xué)上的意義,HLA與器官移植的關(guān)系 HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 HLA與疾病的關(guān)聯(lián) HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué),長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐業(yè)已證明, 器官移植的成敗主要取決于供、受者間 的組織相容性,其中HLA等位基因的匹配程度起關(guān)鍵作用。器官移植 需確定供受者間的組織相容性，涉及HLA分型和交叉配合。 例：腎移植 - HLA DR 、 B 、 A 。,曾經(jīng)因培育出世界第一頭克隆羊“多利”而聞名的英國(guó)蘇格蘭羅斯林研究中心又爆出新聞：該中心的子公司PPL醫(yī)療公司培育出了5

15、只轉(zhuǎn)基因小豬，它們的一個(gè)能引發(fā)人體排斥的基因被關(guān)閉，從而使異種器官移植技術(shù)向前邁出重大的一步。,一、 HLA與器官移植的關(guān)系,1. HLA類分子的異常表達(dá)：所有有核細(xì)胞表面表達(dá)HLA 類分子, 但惡變細(xì)胞類分子的表達(dá)往往減弱甚至缺如，以致不能有效地激活特異性CD8CTL, 造成腫瘤逃脫免疫監(jiān)視。 2. HLA 類分子的異常表達(dá)：某些自身免疫病中，原先不表達(dá)HLA 類分子的上皮細(xì)胞，可被誘導(dǎo)表達(dá)類分子，如胰島素依賴性糖尿病中的胰島細(xì)胞、乳糜瀉中的腸道細(xì)胞、萎縮性胃炎中的胃壁細(xì)胞等。上述異常表達(dá)的機(jī)制及其免疫病理學(xué)意義未明，可能和它們促進(jìn)免疫細(xì)胞的過度活化有關(guān)。,二、 HLA分子異常表達(dá)和臨床疾病,三、HLA與疾病的關(guān)聯(lián),是指帶有某些特定HLA型別的個(gè)體易患某一疾病 (陽性關(guān)聯(lián))或?qū)υ摷膊∮休^強(qiáng)的抵抗力(陰性關(guān)聯(lián))。,HLA系統(tǒng)所顯示的多基因性和多態(tài)性，意味著兩個(gè)無親緣關(guān)系個(gè)體間，在所有HLA基因座位上擁有完