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1、1,第八章 細(xì)胞核(nucleus) (2學(xué)時),細(xì)胞核是真核細(xì)胞內(nèi)最大、最重要的細(xì)胞器,它是基因復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄的中心,是細(xì)胞生命活動的控制中心。 細(xì)胞核大多呈球形或卵圓形,但也隨物種和細(xì)胞類型不同而有很大變化。核的大小依物種不同而變化,直徑為1-20微米不等。 細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)組成: 核被膜(nuclear envelope)與核孔復(fù)合體(NPC) 染色質(zhì)(chromatin) 核仁(nucleolus) 核基質(zhì),2,第一節(jié) 核被膜與核孔復(fù)合體,核被膜(nuclear envelope) 核孔復(fù)合體(nuclear pore complex,NPC),3,核被膜,電鏡下,核被膜由內(nèi)外兩層平行但
2、不連續(xù)的單位膜構(gòu)成。 結(jié)構(gòu)組成: 外核膜(outer nuclear membrane),附有核糖體顆粒,常與rER相通連。 內(nèi)核膜(inner nuclear membrane),有特有的蛋白成份(如核纖層蛋白B受體),內(nèi)核膜的內(nèi)表面有一層網(wǎng)絡(luò)狀纖維蛋白質(zhì),即核纖層(nuclear lamina),可支持核膜。 核周間隙(perinuclear space) 核孔(nuclear pore)和核孔復(fù)合體 核被膜的功能: 構(gòu)成核、質(zhì)之間的天然選擇性屏障 避免生命活動的彼此干擾 保護DNA不受細(xì)胞骨架運動所產(chǎn)生的機械力的損傷 核質(zhì)之間的物質(zhì)交換與信息交流 核被膜在細(xì)胞有絲分裂過程中有規(guī)律地解體與
3、重建,4,核被膜在細(xì)胞在有絲分裂中有規(guī)律地解體與重建,新核膜來自舊核膜。 核被膜的去組裝是非隨機的,具有區(qū)域特異性(domain-specific)。 以非洲爪蟾卵提取物為基礎(chǔ)的非細(xì)胞核裝配體系提供了實驗?zāi)P汀?核被膜的解體與重建的動態(tài)變化受細(xì)胞周期調(diào)控因子的調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)作用可能與核纖層蛋白、核孔復(fù)合體蛋白的 磷酸化與去磷酸化修飾有關(guān)。,5,核孔復(fù)合體(nuclear pore complex,NPC),結(jié)構(gòu)模型 核孔復(fù)合體成份的研究 核孔復(fù)合體的功能:,6,結(jié)構(gòu)模型,fish-trap模型 從橫向上看,核孔復(fù)合體由周邊向核孔中心依次可分為環(huán)、輻、栓三種結(jié)構(gòu)亞單位; 從縱向上看,核孔復(fù)合體由核外
4、(胞質(zhì)面)向核內(nèi)(核質(zhì)面)依次可分為胞質(zhì)環(huán)、輻(十栓)、核質(zhì)環(huán)三種結(jié)構(gòu)亞單位,形成“三明治”式的結(jié)構(gòu)。 胞質(zhì)環(huán)(cytoplasmic ring),外環(huán) 核質(zhì)環(huán)(nuclear ring),內(nèi)環(huán);內(nèi)環(huán)向核內(nèi)伸入一小環(huán),即核藍(lán)(nuclear basket)。 輻(spoke) 柱狀亞單位(column subunit) 腔內(nèi)亞單位(luminal subunit) 環(huán)帶亞單位(annular subunit) 中央栓(central plug):transporter,7,核孔復(fù)合體成份的研究,核孔復(fù)合體主要由蛋白質(zhì)構(gòu)成,其總相對分子質(zhì)量約為125106,推測可能含有100余種不同的多肽,共1
5、 000多個蛋白質(zhì)分子。 gp210:結(jié)構(gòu)性跨膜蛋白 介導(dǎo)核孔復(fù)合體與核被膜的連接,將核孔復(fù)合體 錨定在“孔膜區(qū)”,從而為核孔復(fù)合體裝配提供一個起始位點 p62:功能性的核孔復(fù)合體蛋白,具有兩個功能結(jié)構(gòu)域 可能在核孔復(fù)合體功能活動中直接參與核質(zhì)交換。,8,核孔復(fù)合體的功能,核孔復(fù)合體是核質(zhì)交換的雙向性親水通道 雙功能:兩種運輸方式:被動擴散和主動運輸; 雙向性:介導(dǎo)蛋白質(zhì)的入核轉(zhuǎn)運,又介導(dǎo)RNA、RNP的出核轉(zhuǎn)運。 核孔復(fù)合體物質(zhì)運輸功能示意圖 親核蛋白入核轉(zhuǎn)運與核定位信號 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA的核輸出,9,親核蛋白入核轉(zhuǎn)運與核定位信號,親核蛋白(karyophilic protein) 在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)
6、合成后,需要或能夠進入細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮功能的一類蛋白質(zhì) 核定位信號 (nuclear localization signal,NLS) NLS是存在于親核蛋白內(nèi)的一些短的氨基酸序列片段,富含堿性氨基酸殘基,如Lys、Arg,此外還常含有Pro。 NLS的氨基酸殘基片段可以是一段連續(xù)的序列(T抗原),也可以分成兩段,兩段之間間隔約10個氨基酸殘基(核質(zhì)蛋白)。 NLS序列可存在于親核蛋白的不同部位,在指導(dǎo)完成核輸入后并不被切除。 核質(zhì)蛋白(nucleoplasmin)的入核轉(zhuǎn)運 結(jié)合:需NLS識別并結(jié)合importin; 轉(zhuǎn)運:需GTP水解提供能量,10,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA的核輸出,轉(zhuǎn)錄后的RNA通常需
7、加工、修飾成為成熟的RNA分子后才能被轉(zhuǎn)運出核。 RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄的rRNA分子:以RNP的形式離開細(xì)胞核,需要能量; RNA聚合酶III轉(zhuǎn)錄的5s rRNA與 tRNA的核輸出由蛋白質(zhì)介導(dǎo); RNA 聚合酶II轉(zhuǎn)錄的hn RNA,在核內(nèi)進行5端加帽和3端附加多聚A序列以及剪接等加工過程,然后形成成熟的mRNA出核,5端的m7GpppG “帽子”結(jié)構(gòu)對mRNA的出核轉(zhuǎn)運是必要的; mRNA的出核轉(zhuǎn)運過程是有極性的,其5端在前,3端在后。 核輸出信號 (Nuclear Export Signal,NES):RNA分子的出核轉(zhuǎn)運需要蛋白分子的幫助,這些蛋白因子本身含有出核信號。,11,第二節(jié) 染
8、 色 質(zhì),染色質(zhì)的概念及化學(xué)組成 染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位核小體(nucleosome) 染色質(zhì)包裝的結(jié)構(gòu)模型 常染色質(zhì)和異染色質(zhì),12,一、染色質(zhì)的概念及化學(xué)組成,染色質(zhì)概念 染色體DNA 染色體蛋白質(zhì),13,染色質(zhì)概念,染色質(zhì)(chromatin): 指間期細(xì)胞核內(nèi)由DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA組成的線性復(fù)合結(jié)構(gòu), 是間期細(xì)胞遺傳物質(zhì)存在的形式。 染色體(chromosome): 指細(xì)胞在有絲分裂或減數(shù)分裂過程中, 由染色質(zhì)聚縮而成的棒狀結(jié)構(gòu)。 染色質(zhì)與染色體是在細(xì)胞周期不同的功能階段可以相互轉(zhuǎn)變的的形態(tài)結(jié)構(gòu) 染色質(zhì)與染色體具有基本相同的化學(xué)組成,但包裝程度不同,構(gòu)象不同。,14,染色
9、體DNA,基因組(genome) 凡是具有細(xì)胞形態(tài)的所有生物其遺傳物質(zhì)都是DNA。在真核細(xì)胞中,每條未復(fù)制的染色體包裝一條DNA分子,一個生物貯存在單倍染色體組中的總遺傳信息,稱為該生物的基因組。 基因組大小通常隨物種的復(fù)雜性而增加。 DNA的序列可分為3種類型,即:單一序列、中度重復(fù)序列(101-5)和高度重復(fù)序列(105)。 DNA二級結(jié)構(gòu)具有多形性(polymorphism) 染色體具有3個基本元素: 自主復(fù)制序列(autonomously replicating DNA sequence, ARS),是DNA復(fù)制的起點,酵母基因組含200-400個ARS,大多數(shù)具有一個11bp富含AT
10、的一致序列(ARS consensus sequence, ACS); 著絲粒序列(centromere DNA sequence,CEN) ,由大量串聯(lián)的重復(fù)序列組成,如衛(wèi)星DNA,其功能是參與形成著絲粒,使細(xì)胞分裂中染色體能夠準(zhǔn)確地分離; 端粒序列(telomere DNA sequence,TEL) ,不同生物的端粒序列都很相似,由長5-10bp的重復(fù)單位串聯(lián)而成,人的重復(fù)序列為GGGTTA。,15,染色體蛋白質(zhì),負(fù)責(zé)DNA分子遺傳信息的組織、復(fù)制和閱讀 組蛋白(histone): 核小體組蛋白(nucleosomal histone):H2B、H2A、H3和H4,幫助DNA卷曲形成核小
11、體的穩(wěn)定結(jié)構(gòu) H1組蛋白:在構(gòu)成核小體時H1起連接作用, 它賦予染色質(zhì)以極性。 特點: 真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白,富含帶 正電荷的Arg和Lys等堿性氨基酸,屬堿性蛋白質(zhì),可以和酸性的DNA緊密結(jié)合(非特異性結(jié)合); 沒有種屬及組織特異性,在進化上十分保守。 非組蛋白(nonhistone): 非組蛋白具多樣性和異質(zhì)性 對DNA具有識別特異性,又稱序列特異性 具有多種功能,包括基因表達(dá)的調(diào)控和染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的形成。,16,二、染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位核小體(nucleosome),主要實驗證據(jù) 核小體結(jié)構(gòu)要點,17,主要實驗證據(jù),鋪展染色質(zhì)的電鏡觀察 未經(jīng)處理的染色質(zhì)自然結(jié)構(gòu)為30nm的纖絲,
12、經(jīng)鹽溶液處理后解聚的染色質(zhì)呈現(xiàn)10nm串珠狀結(jié)構(gòu) 用非特異性微球菌核酸酶消化染色質(zhì),部分酶解片段分析結(jié)果 應(yīng)用X射線衍射、中子散射和電鏡三維重建技術(shù)研究,發(fā)現(xiàn)核小體顆粒是直徑為11nm、高6.0nm的扁園柱體,具有二分對稱性(dyad symmetry),核心組蛋白的構(gòu)成是先形成(H3)2(H4)2四聚體,然后再與兩個H2AH2B異二聚體結(jié)合形成八聚體。,18,核小體結(jié)構(gòu)要點,每個核小體單位包括200bp左右的DNA超螺旋和一個組蛋白八聚體及一 個分子H1。 組蛋白八聚體構(gòu)成核小體的盤狀核心結(jié)構(gòu)。 146bp的DNA分子超螺旋盤繞組蛋白八聚體1.75圈, 組蛋白H1在核心顆粒 外結(jié)合額外20b
13、p DNA,鎖住核小體DNA的進出端,起穩(wěn)定核小體的作用。 包括組蛋白H1和166bp DNA的核小體結(jié)構(gòu)又稱染色質(zhì)小體。 兩個相鄰核小體之間以連接DNA 相連,典型長度60bp,不同物種變化值為080bp。 實驗表明,核小體具有自組裝(self-assemble)的性質(zhì)。,19,三、染色質(zhì)包裝的結(jié)構(gòu)模型,染色質(zhì)包裝的多級螺旋模型 (multiple coiling model) 染色體的骨架-放射環(huán)結(jié)構(gòu)模型 (scaffold radial loop structure model) 染色體包裝的不同組織水平,20,染色質(zhì)包裝的多級螺旋模型,一級結(jié)構(gòu):核小體 二級結(jié)構(gòu):螺線管(solenoi
14、d) 三級結(jié)構(gòu):超螺線管(supersolenoid) 四級結(jié)構(gòu):染色單體(chromatid) 壓縮7倍 壓縮6倍 壓縮40倍 壓縮5倍 DNA核小體螺線管超螺線管染色單體,21,染色體的骨架-放射環(huán)結(jié)構(gòu)模型,非組蛋白構(gòu)成的染色體骨架(chromsomal scaffold)和由骨架伸出的無數(shù)的DNA側(cè)環(huán)) 30nm的染色線折疊成環(huán), 沿染色體縱軸, 由中央向四周伸出,構(gòu)成放射環(huán)。 由螺線管形成DNA復(fù)制環(huán),每18個復(fù)制環(huán)呈放射狀平面排列, 結(jié)合在核基質(zhì)上形成微帶(miniband)。微帶是染色體高級結(jié)構(gòu)的單位,大約106個微帶沿縱軸構(gòu)建成子染色體。,22,四、常染色質(zhì)和異染色質(zhì),常染色質(zhì)(
15、euchromatin) 指間期核內(nèi)染色質(zhì)纖維折疊壓縮程度低, 處于伸展?fàn)顟B(tài)(典型包裝率750倍), 用堿性染料染色時著色淺的那些染色質(zhì)。 常染色質(zhì)是進行活躍轉(zhuǎn)錄的部位,呈疏松的環(huán)狀,電鏡下表現(xiàn)為淺染。并非所有基因都具有轉(zhuǎn)錄活性,常染色質(zhì)狀態(tài)只是基因轉(zhuǎn)錄的必要條件而非充分條件 異染色質(zhì)(heterochromatin): 指間期細(xì)胞核中, 折疊壓縮程度高, 處于聚縮狀態(tài),堿性染料染色時著色較深的染色質(zhì)組分。 類型 結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)(或組成型異染色質(zhì))(constitutive heterochromatin) 兼性異染色質(zhì)(facultative heterochromatin),23,結(jié)構(gòu)異染色
16、質(zhì)或組成型異染色質(zhì),結(jié)構(gòu)異染色質(zhì),除復(fù)制期以外,在整個細(xì)胞周期均處于聚縮狀態(tài),形成多個染色中心。 結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)的特征: 在中期染色體上多定位于著絲粒區(qū)、端粒、次縊痕 及染色體臂的某些節(jié)段; 由相對簡單、高度重復(fù)的DNA序列構(gòu)成, 如衛(wèi)星DNA; 具有顯著的遺傳惰性, 不轉(zhuǎn)錄也不編碼蛋白質(zhì); 在復(fù)制行為上與常染色質(zhì)相比表現(xiàn)為晚復(fù)制早聚縮;,24,兼性異染色質(zhì), 在某些細(xì)胞類型或一定的發(fā)育階段, 原來的常染色質(zhì)聚縮, 并喪失基因轉(zhuǎn)錄活性, 變?yōu)楫惾旧|(zhì),如X染色體隨機失活。 異染色質(zhì)化可能是關(guān)閉基因活性的一種途徑。,25,第四節(jié) 核仁 (nucleolus),核仁(necleolus)見于間期的細(xì)
17、胞核內(nèi),呈圓球形,一般1-2個,也有多達(dá)3-5個的。核仁的位置不固定,或位于核中央,或靠近內(nèi)核膜,核仁的數(shù)量和大小因細(xì)胞種類和功能而異。 核仁的超微結(jié)構(gòu) 核仁的功能 核仁周期 :核仁的動態(tài)變化,26,一、核仁的超微結(jié)構(gòu),核仁沒有界膜包圍,在電子顯微鏡下可辨認(rèn)出有3個特征性的區(qū)域: 纖維中心(fibrillar centers,F(xiàn)C): 是被致密纖維包圍的一個或幾個低電子密度的圓形結(jié)構(gòu),主要成分為RNA聚合酶和rDNA,這些rDNA是裸露的分子。 致密纖維組分(dense fibrillar component,DFC): 呈環(huán)形或半月形包圍FC,由致密的纖維構(gòu)成,是新合成的RNP(指結(jié)合蛋白質(zhì)
18、的rRNA),轉(zhuǎn)錄主要發(fā)生在FC與DFC的交界處。 顆粒組分(granular component,GC): 由直徑15-20nm的顆粒構(gòu)成,是不同加工階段的RNP。是核糖體亞單位成熟和儲存的位點。 核仁相隨染色質(zhì)(nucleolar associated chromatin) 核仁相隨染色質(zhì)分為兩部分,一部分位于核仁周圍,稱為核仁周染色質(zhì),屬異染色質(zhì),一部分位于核仁內(nèi),為常染色質(zhì),即核仁組織區(qū)(NOR),是rDNA所在的位置。,27,二、核仁的功能,核糖體的生物發(fā)生(ribosome biogenesis) 過程包括rRNA的合成、加工和核糖體亞單位的裝配。 rRNA基因轉(zhuǎn)錄的形態(tài)及組織特征 基因轉(zhuǎn)錄的組織特征: 位于NORs的rDNA是rRNA的信息來源。 基因轉(zhuǎn)錄的形態(tài)特征:“圣誕樹”樣結(jié)構(gòu)。 rRNA前體的加工 加工過程 修飾與加工 核糖體亞單位的組裝,28,第五節(jié) 核基質(zhì)(nuclear matrix),核基質(zhì)或核骨架(nuclear skeleton)的概念 狹義概念僅指核基質(zhì),即細(xì)胞核內(nèi)除了核被膜、核纖層、 染色質(zhì)與
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