藥物設(shè)計學(xué)完整版

1、藥物設(shè)計學(xué)完整版張大永骨架躍遷分子設(shè)計：從已知的活性分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過傳統(tǒng)的類似物設(shè)計方法或計算化學(xué)方法，對先導(dǎo)化合物進(jìn)行骨架設(shè)計，以發(fā)現(xiàn)全新的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)骨架和活性分子。多靶點(diǎn)藥物治療：簡而言之，可以同時作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個靶點(diǎn)，對各靶點(diǎn)的作用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于單個效應(yīng)之和。多靶點(diǎn)藥物治療可以克服許多單靶點(diǎn)藥物的局限性，同時調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個環(huán)節(jié)，不易產(chǎn)生抗藥性，達(dá)到最佳的治療效果。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）：NRTIs通過阻斷病毒RNA的逆轉(zhuǎn)錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，使病毒失去復(fù)制的模板而起作用。它們首先進(jìn)入被感染細(xì)胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。這些

2、三磷酸化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的競爭抑制劑，當(dāng)插入生長的DNA鏈時，可導(dǎo)致病毒DNA合成受阻，從而抑制病毒復(fù)制。這類抑制劑的不良反應(yīng)嚴(yán)重，容易使病毒產(chǎn)生抗藥性，因此與蛋白酶抑制劑聯(lián)用，常會大大延長其病毒耐藥性的產(chǎn)生，有協(xié)同效應(yīng)?；诤怂岽x機(jī)理的藥物設(shè)計：在核酸的代謝合成與代謝分解過程中，有許多酶參與其中，這些酶尤其是某些特異性的酶就成為藥物設(shè)計的理想靶點(diǎn)；同時模擬核酸代謝過程中的底物結(jié)構(gòu)，也是藥物設(shè)計的一條重要途徑。核苷或核苷酸是病毒復(fù)制過程中所必需攝取的物質(zhì)，通過對核苷結(jié)構(gòu)的改造，可以實(shí)現(xiàn)對病毒復(fù)制過程的干擾。簡述具有高效耐藥性NNRTIs的結(jié)構(gòu)特征，并舉例說明。1. 抑制劑構(gòu)象的柔性和在靶

3、點(diǎn)中的可適應(yīng)性理論上，在抑制劑的柔性不影響抑制劑-靶點(diǎn)相互作用的前提下，其構(gòu)象的柔性和靶點(diǎn)中位置的可適應(yīng)性可彌補(bǔ)耐藥突變的不良影響，避免結(jié)合的立體位阻。柔韌性的分子能通過化學(xué)鍵的自由旋轉(zhuǎn)及位置的靈活移動來保持與變異靶點(diǎn)的緊密結(jié)合。例：二芳基嘧啶(DAPY)類NNRTIs晶體結(jié)構(gòu)表明，柔性的DAPY類分子可通過柔性扭轉(zhuǎn)（擺動）和復(fù)位（微動）與不同的耐藥突變的NNIBPs結(jié)合。2.抑制劑分子與氨基酸主鏈形成氫鍵作用例：卡普韋林與p66亞基的101、103和236位殘基主鏈間存在“網(wǎng)狀”氫鍵作用。P236主鏈相互作用是目前為止NNRTls的特異性作用位點(diǎn)。這種多重氫鍵作用不受氨基酸側(cè)鏈突變的影響，有

4、助于抑制劑的自由結(jié)合，從而有效地對抗RT耐藥性的產(chǎn)生。因此，靶向于氨基酸殘基主鏈的設(shè)計思想可能為對抗耐藥性提供一個可靠的策略。3.特異性靶向 HIV 1 RT的高度保守性區(qū)域?yàn)榱颂岣逳NRTI的抗耐藥性，應(yīng)設(shè)計能與NNIBP中保守氨基酸產(chǎn)生特異性相互作用的抑制劑，從而降低耐藥性的產(chǎn)生。在NNIBP中存在一個保守性區(qū)域，主要由p225、F227、W229、L234和 Y318等組成，這些氨基酸在其他慢病毒屬RT中也是高度保守的。與易突變氨基酸Y181和Y188的疏水性相互作用是第一代NNRTI的主導(dǎo)作用力，此外，在其它位點(diǎn)的突變也能通過減弱抑制劑與上述兩種氨基酸相互作用而間接產(chǎn)生耐藥性。因此，適

5、當(dāng)降低抑制劑與Y181和Y188的相互作用有望提高化合物的抗耐藥性。例：UC-781對其它NNRTIs產(chǎn)生耐藥性的突變株具有良好的抑制活性。戊烯基特異性地靶向W229，由5個碳原子組成的戊烯基醚能增大UC-781與W229間的親和力。4.具有全新作用機(jī)制或獨(dú)特結(jié)合模式的NNRTI例：苯并噻唑類衍生物CP-94707能對多個臨床上常見的變異株均保持敏感性，晶體復(fù)合物研究發(fā)現(xiàn)，它與RT結(jié)合時呈現(xiàn)非常獨(dú)特的結(jié)合模式。列舉三種整合酶抑制劑，并簡述構(gòu)效關(guān)系特點(diǎn)。1. 二酮酸類抑制劑：具有有效抗病毒活性抑制劑。作用機(jī)制：該類化合物的主要特點(diǎn)是相對于3端加工,它們更偏向于抑制整合酶的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。在鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)

6、中，二酮酸類化合物與PIC中整合酶的核心結(jié)構(gòu)域的兩個二價金屬離子活性位點(diǎn)相互作用，從而競爭性的抑制宿主DNA與該位點(diǎn)的結(jié)合。2. 肽類抑制劑：抑制機(jī)制主要與整合酶的二聚體作用，主要代表有INH1、INH5，他們對HIV整合酶的3端加工和鏈轉(zhuǎn)移過程都具有明顯的抑制作用。3. 核苷類抑制劑：包括：單核苷、雙核苷、三核苷及四核苷、單鏈、雙鏈、三螺旋、鳥苷四聚體，它們都含有一個帶負(fù)電荷的磷酸酯骨架。主要代表AR177是一個鳥苷酸四聚體，作用機(jī)制是干擾整合酶和DNA的結(jié)合而抑制整合過程。 4. 天然來源的HIV-1整合酶抑制劑：該類抑制劑主要有黃酮和多酚，生物堿，萜類化合物，植物蛋白等。它們來源廣泛，費(fèi)

7、用低廉，副作用小。尤其是一些來源植物蛋白已經(jīng)顯示出具有很好的抗病毒活性,能夠協(xié)助改善AIDS的治療。 5. 多羥基化的芳香族化合物：PHAs是整合酶抑制劑中最大的一類，大部分源于天然產(chǎn)物，包括：香豆素、黃酮及黃烷酮類化合物等。它們經(jīng)過化學(xué)修飾得到的衍生物具有良好的抑制整合酶的活性，大多數(shù)對整合酶有抑制作用的PHAs具有的一個共同的結(jié)構(gòu)特征是分子中含有一個或多個鄰苯二酚(兒茶酚)結(jié)構(gòu)。張惠斌化學(xué)庫：是由諸多具有不同屬性的有機(jī)化合物組成的，組合化學(xué)就是一種合成化學(xué)庫的技術(shù)。運(yùn)用這項技術(shù),不同系列的合成砌塊-反應(yīng)成分有序地排列起來以組成大系列的多樣化分子實(shí)體群。組合化學(xué)：是將一些基本小分子構(gòu)建模塊（

8、如氨基酸、核苷酸以及各種各樣的化學(xué)小分子）通過化學(xué)或者生物合成的手段，將他們系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫的方法。1. 固相有機(jī)合成是先把反應(yīng)物接到一個固相載體（通常是官能團(tuán)化的高分子材料）上，然后在非均相的條件下進(jìn)行有機(jī)反應(yīng)，所得最終產(chǎn)品用化學(xué)或者光化學(xué)法使其與作為支點(diǎn)的聚合物載體脫離。反應(yīng)過程簡單，聚合物載體可再生，操作易實(shí)現(xiàn)自動化。優(yōu)點(diǎn)：固相合成本身就是一種產(chǎn)物分離方法；固相合成允許反應(yīng)中的液相反應(yīng)物大過量，因而促使固相反應(yīng)物反應(yīng)完全；固相反應(yīng)操作簡單，因此，一系列的混合物合成方法在其基礎(chǔ)上發(fā)展起來；固相混合物合成可以用于超大數(shù)目的化合物

9、庫的合成。局限性：至少一類反應(yīng)物需要合適的官能團(tuán)與固相載體相連接；單產(chǎn)物的產(chǎn)量有限；反應(yīng)的溶劑受限制；反應(yīng)過程的跟蹤很復(fù)雜或根本不可能；固相反應(yīng)條件的優(yōu)化需要時間長。2. 液相有機(jī)合成多組分液相反應(yīng)的優(yōu)化過程簡單、反應(yīng)速度快、操作容易、可合成的化學(xué)庫體積大、產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣化程度高。這類反應(yīng)與自動化操作的結(jié)合為新藥和新材料的篩選提供了及時合成化合物的可能。但是，多組分液相反應(yīng)僅局限于系列單分子合成，難于用來合成大數(shù)目的混合物，而且產(chǎn)物的分離往往很復(fù)雜。 創(chuàng)新藥物：通常是指新研制的臨床醫(yī)療中尚沒有的藥物品種，其中包括新劑型、新用途、新作用機(jī)制和新化合物，可以為臨床醫(yī)療提供新的具有治療作用的藥物。1

10、. 改變藥物應(yīng)用形式的創(chuàng)新藥物 改變劑型、改變適應(yīng)證、多種已知藥物復(fù)方制劑等。2. 部分創(chuàng)新藥物指已知一定的信息資料，如作用機(jī)制、化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用以及臨床療效等，根據(jù)已有的藥物信息，研制出的具有顯著特點(diǎn)的新型藥物。特點(diǎn)：是在藥理作用方面具有突出的優(yōu)勢，或藥效優(yōu)于已有藥物，或不良反應(yīng)小于已有藥物，或代謝特點(diǎn)更利于臨床應(yīng)用，否則這類藥物則沒有開發(fā)價值。是藥物本身具有一定新穎性，所謂新穎是指有別于已知藥物，或不在已知藥物專利保護(hù)范圍內(nèi)，能夠獲得知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。分類：作用機(jī)制相同而化學(xué)結(jié)構(gòu)或特點(diǎn)不同的物質(zhì)，如鈣通道阻滯劑。作用機(jī)制相同而且化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知藥物類似新藥。如對青霉素的基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造

11、，發(fā)現(xiàn)了大批作用更強(qiáng)、抗菌譜更廣、耐藥性更小的廣譜抗菌藥。相似結(jié)構(gòu)、不同作用的藥物。如阿司匹林和西地那非。3. 完全創(chuàng)新藥物是指在臨床上至今尚沒有應(yīng)用的新藥。具有獨(dú)特的適應(yīng)證，獨(dú)特的作用機(jī)制，新的作用靶點(diǎn)，新化學(xué)結(jié)構(gòu)等。藥物篩選：就是對可能作為藥用的物質(zhì)進(jìn)行初步藥理活性的檢測和試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價值和臨床用途，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。 常用藥物篩選模型：1. 整體動物水平模型 包括正常動物和病理動物模型。優(yōu)點(diǎn)：可以從整體水平直觀地反應(yīng)出藥物的治療作用，不良反應(yīng)以及毒性作用。理想的整體動物模型應(yīng)具備的基本條件是病理機(jī)制與人類疾病的相似性、病理表現(xiàn)的穩(wěn)定性和藥物作用的可觀察性。 缺點(diǎn)：

12、主要依賴于手工操作，而且只能對有限的樣品進(jìn)行篩選，特別是人類目前在實(shí)驗(yàn)動物身上復(fù)制出的病理模型還十分有限，使用整體動物模型篩選新藥具有顯著的局限性、低效率和高成本等不足之處。2. 組織器官水平模型 優(yōu)點(diǎn)：通過觀察藥物對特定組織或器官的作用，可以分析藥物作用原理和可能具有的藥理作用。降低了篩選樣品的用量；降低勞動強(qiáng)度，擴(kuò)大篩選規(guī)模，減少動物用量；減少了影響藥物作用的因素，易于評價藥物作用。缺點(diǎn)：主要是規(guī)模小、效率低、反應(yīng)藥物作用有限、對樣品的需求量仍然較大，不易實(shí)現(xiàn)一藥多篩，以及對人工操作技術(shù)要求高等。3. 細(xì)胞分子水平模型 材料用量少、藥物作用機(jī)制比較明確、可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的篩選。實(shí)現(xiàn)了大樣本量的

13、篩選和一藥多篩。簡述藥物篩選技術(shù)的發(fā)展過程，篩選的一般方法，分析現(xiàn)代藥物篩選的優(yōu)點(diǎn)。發(fā)展過程：1. 原始的經(jīng)驗(yàn)積累：無意識的自然藥物篩選過程2. 神農(nóng)嘗百草：有意識的主動藥物篩選過程3. 有目的、有計劃地應(yīng)用動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥物篩選4. 現(xiàn)代藥物篩選現(xiàn)代科技的發(fā)展為高效率地進(jìn)行藥物篩選提供技術(shù)條件，促使藥物篩選由整體動物實(shí)驗(yàn)為主轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外實(shí)驗(yàn)為主，形成了高通量藥物篩選的模式，使大規(guī)模高效率的藥物篩選工作在世界范圍內(nèi)廣泛開展起來。一般方法：動物實(shí)驗(yàn)法，同位素標(biāo)記和檢測方法，用于高通量篩選的紫外、熒光和發(fā)光檢測法，計算機(jī)輔助篩選。優(yōu)點(diǎn)：降低了篩選樣品的用量；降低勞動強(qiáng)度，擴(kuò)大篩選規(guī)模；自動化程度高；快

14、速、高效、靈敏。孫宏斌酶的特異性：即酶專一性，指酶對催化的反應(yīng)和反應(yīng)底物所具有的選擇性。競爭性抑制劑：具有與底物相似的結(jié)構(gòu)，通常與正常的底物或配體競爭酶的結(jié)合部位，形成無活性的酶-抑制劑復(fù)合物，減少酶與底物作用。非競爭性抑制劑：底物和抑制劑與酶的結(jié)合互不相關(guān)，既不排斥，也不促進(jìn)。底物可與游離酶結(jié)合，也可和酶-抑制劑復(fù)合物結(jié)合；抑制劑可與游離酶結(jié)合，也可和酶-底物復(fù)合體結(jié)合，但酶-底物-抑制劑復(fù)合體不能釋放出產(chǎn)物。反競爭性抑制劑：不能與游離酶結(jié)合，但可與酶-底物復(fù)合物結(jié)合并阻止產(chǎn)物生成，使酶的催化活性降低。特點(diǎn)：抑制劑與底物可同時與酶的不同部位結(jié)合；必須有底物存在，抑制劑才能對酶產(chǎn)生抑制作用。酶

15、的過渡態(tài)：即指底物的過渡態(tài)。酶首先與底物結(jié)合成酶-底物復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)換成不穩(wěn)定的酶-過渡態(tài)中間復(fù)合物。過渡態(tài)與酶的親和力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于底物與酶的親和力。過渡態(tài)類似物的酶抑制劑：是指從電性和/或立體結(jié)構(gòu)方面來模擬反應(yīng)中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分，該類抑制劑與酶的親和力一般要遠(yuǎn)大于（107-105倍）底物類似物抑制劑與酶的親和力。舉例：腺苷脫氨基酶在催化腺苷脫氨基生成肌苷的反應(yīng)過程中，經(jīng)過一個不穩(wěn)定的水合中間體，助間型霉素和噴司他丁都是水合中間體類似物，其與腺苷脫氨基酶的親和力比底物腺苷強(qiáng)106倍以上，具有免疫抑制和抗腫瘤活性。以3種酶抑制劑類藥物為例，闡述其作為藥靶的重要性。抑制酶的活性是產(chǎn)生藥效的基礎(chǔ)

16、，從而維持或提高底物量（濃度）水平，或者降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物量（濃度）水平，在臨床上產(chǎn)生有益的效果。1. 控制感染性疾病的酶抑制劑類藥物酶抑制劑在控制感染性疾病方面起著重要作用，抑制一種宿主細(xì)胞中不存在的病原體的必需酶，這樣的酶抑制劑選擇性高、毒性低。如肽聚糖轉(zhuǎn)肽酶、-內(nèi)酰胺酶等是細(xì)菌酶，在人體中未發(fā)現(xiàn)，是藥物設(shè)計的理想靶標(biāo)。藥物：頭孢托羅，廣譜。整合酶是人體免疫缺陷病毒（HIV）所特有的酶，在人體細(xì)胞中不存在，是理想的抗HIV藥物設(shè)計靶點(diǎn)。藥物：雷特格韋。2. 抗腫瘤的酶抑制劑類藥物選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞，意味著對腫瘤細(xì)胞中同工酶的特異性識別。如伊馬替尼是第一個分子靶向抗腫瘤藥物，

17、通過特異性地抑制致癌基因Bcr-Abl的蛋白激酶的活性，切斷腫瘤細(xì)胞的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在慢性粒細(xì)胞白血病的治療中顯示特異療效。3. 調(diào)節(jié)代謝類疾病的酶抑制劑類藥物很多疾病與酶功能的異?；虼x失衡有關(guān)，酶抑制劑通過阻斷代謝途徑或調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝物濃度來治療各種疾病。如癲癇與谷氨酸鹽和氨酪酸兩種神經(jīng)遞質(zhì)的失活相關(guān)，氨己烯酸通過抑制氨酪酸氨基轉(zhuǎn)移酶，阻斷氨酪酸的失活，提高大腦中氨酪酸濃度，發(fā)揮抗癲癇作用。錢海苗頭化合物（hit）：苗頭是指對特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。類藥性：類藥性是藥代動力學(xué)性質(zhì)與安全性的總和，包括藥物的理化性質(zhì)（如分子量、親脂性和pKa等）、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征（如可

18、旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)、氫鍵數(shù)目和極性表面積等）、藥代動力學(xué)性質(zhì)（如生物利用度、代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合率等）以及毒性特征（藥物-藥物相互作用、hERG通道阻滯等）先導(dǎo)化合物：是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。先導(dǎo)物的優(yōu)化內(nèi)容：1. 結(jié)構(gòu)簡化 從嗎啡得到杜冷丁2. 不同生物性質(zhì)的分離 3. 變副作用為治療作用 西地那非4. 老藥新用 阿司匹林5. 立體異構(gòu)藥物和外消旋轉(zhuǎn)換 左氧氟沙星先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法，舉23例。 采用生物電子等排體進(jìn)行替換：如鈣敏化類強(qiáng)心藥硫馬唑的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊索馬唑的毒性下降。 前藥設(shè)計：如抗生素克林霉素注射會引起疼痛，口服味苦，設(shè)計前藥克林霉素磷酸酯，其注

19、射無疼痛感。 軟藥設(shè)計：早期曾用十烴季銨作肌肉松弛藥，由于在體內(nèi)難以代謝，作用維持時間太長，使手術(shù)后病人需長時間才能恢復(fù)肌肉功能。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系研究，兩個N之間大約10個原子為好，將烷基用相同原子數(shù)的酯替代得到氯琥珀膽堿，易被膽堿酯酶水解，成為易掌握的短作用時間的肌肉松弛藥。 定量構(gòu)效關(guān)系研究舉例說明先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑。1. 從天然資源得到先導(dǎo)化合物：從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素。2. 以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物：由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物：如抗抑郁藥丙咪嗪的代謝物去甲

20、丙咪嗪，抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，且副作用小、生效快。以現(xiàn)有突破性藥物做先導(dǎo)：”me-too”藥物，如蘭索拉唑及其他的拉唑的研究是以奧美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)物的，其活性比奧美拉唑活性更強(qiáng)。3. 用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物：如氟尿嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作為先導(dǎo)化合物，將5位的氫換成氟，使之成為生物體正常代謝物的代謝拮抗劑，用做抗腫瘤藥。4. 利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物賴宜生靶標(biāo)毒性：某些活性化合物對靶標(biāo)的生理活性的調(diào)節(jié)不可避免地產(chǎn)生毒副作用。脫靶效應(yīng)：某些藥物對特定的治療靶標(biāo)之外的酶或受體產(chǎn)生的抑制作用會誘導(dǎo)產(chǎn)生不同程度的毒副作用。解釋藥物靶點(diǎn)，簡述影響其質(zhì)量的主要因素，以及

21、理想的藥物靶點(diǎn)的特性。1.藥物靶點(diǎn)：存在于體內(nèi)正?；虍惓＝M織細(xì)胞中的可與藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用是生物大分子。包括受體，酶，離子通道，核酸，基因位點(diǎn)等。2.影響靶標(biāo)的主要因素：包括靶標(biāo)的分子、細(xì)胞特性；靶標(biāo)家族以外的同源序列的數(shù)量（不超過5個）；靶標(biāo)分布的組織和器官的數(shù)量（不超過2個）；靶標(biāo)參與的調(diào)節(jié)通路（不超過2個）；靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的組成特征（不存在亞型或亞型較少）；靶向藥物本身的“可藥性”問題。3.理想藥物靶標(biāo)的特點(diǎn)：有效性：即靶標(biāo)與疾病確實(shí)相關(guān)，并且通過調(diào)節(jié)靶標(biāo)的生理活性能有效地改善疾病癥狀。副作用小：要求藥物作用于靶標(biāo)后引起的毒副作用小。若對靶標(biāo)生理活性的調(diào)節(jié)不可避

22、免地產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，那么將其選作藥物靶標(biāo)是不合適的。便于篩選：靶標(biāo)便于進(jìn)行藥物篩選（可體內(nèi)也可體外）。為什么要選擇分子量小的簡單化合物？制造工藝簡單；成藥性好：產(chǎn)生副作用小，因?yàn)榉肿恿看髣t容易脫靶且許多官能團(tuán)易產(chǎn)生副作用容易被吸收COX2抑制劑和“萬絡(luò)事件”給我們的啟發(fā)？ 由于選擇性COX2抑制劑如塞來昔布和羅非昔布等引起了心血管不良反應(yīng)，人們對COX2抑制劑有了新的認(rèn)識。之前的研究認(rèn)為COX-1參與炎癥，COX-2參與生理作用，但實(shí)際上COX的兩種亞型在生理和病理上的差別并不明顯，很大程度上交錯。1. COX-1是原生酶，在正常組織中表達(dá)，催化合成PGs；COX-2是環(huán)氧化酶的誘導(dǎo)型，在炎癥

23、細(xì)胞中表達(dá)，催化合成PGs，介導(dǎo)炎癥。2. 存在的質(zhì)疑：COX2抑制劑導(dǎo)致胃腸道潰瘍患者病情惡化。因?yàn)镃OX2也有原生型，存在于胰腺、腎臟、大腦、肺部，發(fā)揮著重要的生理功能。由COX1和COX2還衍生出異構(gòu)體COX3.3. 對質(zhì)疑的解答：之前認(rèn)為前列環(huán)素（PGI2）由COX1催化合成，但研究表明：內(nèi)皮細(xì)胞中存在原生型COX-2,80%的PGI2是由原生型COX-2催化；PGI2在血管內(nèi)皮細(xì)胞中生成，舒張平滑肌，控制血小板聚集；血小板中通常僅有COX-1表達(dá)，由其介導(dǎo)生成的血栓素A2（TXA2）收縮血管，促進(jìn)血小板聚集；小結(jié)：炎癥反應(yīng)的機(jī)理非常復(fù)雜，多種炎癥介質(zhì)共同參與，PGs只是其中之一；CO

24、X并非人想的簡單，它有多種亞型，亞型所引發(fā)的病理生理交錯；PGs的代謝和功能機(jī)制復(fù)雜；應(yīng)當(dāng)更好地理解炎癥，有利于腫瘤藥物研發(fā)；從先導(dǎo)化合物到”me too”藥物要注意避開專利；研發(fā)”me too”藥物要注重使之活性更好，毒性更低。“心血管風(fēng)險”是非甾體抗炎藥（NSAIDS）的“類效應(yīng)”，該藥品有影響心臟健康和引發(fā)可致病胃腸出血的副作用，但阿司匹林不在此范圍內(nèi)。原因：阿司匹林抑制血栓的原因：抑制血小板內(nèi)COX-1，減少TXA2，TXA2/PGI2減少；相反，COX-2抑制劑減少PGI2，使TXA2/PGI2增加，促進(jìn)血栓，導(dǎo)致心血管副作用。正常胃粘膜中主要表達(dá)COX-1，但胃中的幽門螺旋桿菌誘導(dǎo)

25、COX-2表達(dá)，產(chǎn)生PGE2和PGI2參與保護(hù)胃黏膜，增加血流，促進(jìn)上皮增生，潰瘍愈合，所以COX-2抑制劑會加重胃潰瘍。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞通過位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的受體感受細(xì)胞外信號分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。分子靶向性治療：以腫瘤細(xì)胞過度或特異性表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對性的阻斷劑，有效干預(yù)受該標(biāo)志物分子調(diào)控并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。即增加特異性、選擇性，避免一般化療藥物的無選擇性、毒副作用和耐藥性。（以酪氨酸酶抑制劑為研究熱點(diǎn)）徐云根化學(xué)基因組學(xué)：是順應(yīng)后基因組時代發(fā)展出的一門新興交叉學(xué)科。它將化學(xué)

26、和生命科學(xué)相結(jié)合，采用組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù)，利用小分子化合物作為探針，探究生理和病理的生物學(xué)途徑，研究靶蛋白和基因的結(jié)構(gòu)和功能?；瘜W(xué)信息學(xué)：利用計算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)對化學(xué)信息表述、管理、分析、模擬、轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)化學(xué)信息提取、轉(zhuǎn)化、共享，揭示化學(xué)信息的內(nèi)在實(shí)質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系的學(xué)科。根據(jù)化合物庫的來源不同，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法：1. 大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；2. 通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；3. 基于已有知識進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；4. 運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。隨機(jī)篩選：在完全未知的化合物群中尋找某一生物活性化合物的方式方法，或稱普篩。是定向篩選的基礎(chǔ)。定向篩選：是以

27、特異生物活性為指標(biāo)，針對先導(dǎo)物優(yōu)化研究的衍生物，以期找到生物活性更優(yōu)的先導(dǎo)物。沒有先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，定向篩選就沒有根據(jù)。虛擬篩選化合物庫：是一組并不真正存在的化合物，但如果需要，可用已知的化學(xué)反應(yīng)和可得到的單體片段分子來合成。高內(nèi)涵篩選（HCS）：在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，同時檢測被篩樣品對細(xì)胞形態(tài)、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號傳導(dǎo)等方面的影響，在單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量與基因、蛋白質(zhì)及其他細(xì)胞成分相關(guān)的信息，確定被篩樣品生物活性和潛在毒性的過程。里賓斯基規(guī)則：也稱“5規(guī)則”。該規(guī)則指出，口服吸收好的藥物應(yīng)滿足以下條件：其分子量小于500（5*100）、氫鍵供體數(shù)目（以NH和OH數(shù)目之和）

28、小于5（5*1）、氫鍵受體的數(shù)目（雜原子數(shù)目之和）小于10（5*2）、logP小于5（5*1）。當(dāng)違反上述任意兩個或多個規(guī)則時，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就會大于90%。后來的研究又增加了新的規(guī)則，如可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)目小于10（5*2）、環(huán)數(shù)目小于5（5*1）等。上述規(guī)則僅適用于被動轉(zhuǎn)運(yùn)的情況，對于抗生素、抗真菌藥、維生素及強(qiáng)心苷等主動轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物則不適用。生物信息學(xué)：廣義的定義是應(yīng)用數(shù)學(xué)、信息學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和計算機(jī)科學(xué)的方法研究生物學(xué)的問題。狹義的定義為將計算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲、分類、檢索與分析，以達(dá)到理解這些生物大分子信息的生物學(xué)意義的交叉學(xué)科。動態(tài)組合化學(xué)：利用可逆反應(yīng)構(gòu)建動態(tài)組合庫，在組合庫中加入靶標(biāo)分子，使組合庫的構(gòu)建單元和靶分子發(fā)生識別作用，在動態(tài)庫中誘導(dǎo)組裝出與靶分子具有最好結(jié)合效果的產(chǎn)物，并加以富集。附錄1合理藥物設(shè)計：是根據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)，即廣義上的受體（如酶、受體、離子通道等）尋找和設(shè)計合理的藥物分子，主要是通過對藥物和受體的結(jié)構(gòu)，在分子水平甚至電子水平上的全面、準(zhǔn)確的了解，進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計和通過對靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能、與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識進(jìn)行