藥物設(shè)計(jì)學(xué)復(fù)習(xí)總結(jié)―完整版

1、藥物設(shè)計(jì)學(xué)復(fù)習(xí)提綱重要名詞：合理藥物設(shè)計(jì)：合理藥物設(shè)計(jì)是依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括受體、酶、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點(diǎn)（target, 受體），并參考其內(nèi)源性配基或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。直接藥物設(shè)計(jì)：在已知靶物質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的前提下，運(yùn)用定向設(shè)計(jì)原理，根據(jù)靶物質(zhì)的結(jié)構(gòu)要求利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)的研究，直接設(shè)計(jì)新藥分子。間接藥物設(shè)計(jì)：在靶物質(zhì)結(jié)構(gòu)未知的情況下，利用藥物分子與靶物質(zhì)的互補(bǔ)性，探索一系列已知藥物的三維結(jié)構(gòu)與生物活性的定量關(guān)系，反推出靶物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而設(shè)計(jì)新藥。組合化學(xué)（combinatorial chemistry ）:將一些稱之為構(gòu)

2、建模塊的基本分子（如氨基酸、核苷酸、單糖及化學(xué)小分子）通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段，將它們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量的具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫(kù)的方法。組合化學(xué)(combinatorial chemistry)是以構(gòu)件單元（building block）的組合、連接為特征，平行、系統(tǒng)、反復(fù)地合成大量化學(xué)實(shí)體形成組合化學(xué)庫(kù)的合成技術(shù)組合化學(xué)技術(shù)是將化學(xué)合成、電腦設(shè)計(jì)和機(jī)器人篩選合為一體的一種技術(shù)群集篩選：在運(yùn)用組合化學(xué)技術(shù)和排列組合策略構(gòu)建的化合物分子庫(kù)中，以特定的生物學(xué)指標(biāo)，篩選有特異生物活性化合物的方式，稱為群集篩選，又稱庫(kù)篩選隨機(jī)篩選：在完全未知的化合物群中尋找某一

3、生物活性化合物的方式方法，或稱為普篩。定向篩選：以特異的生物活性為指標(biāo)，針對(duì)先導(dǎo)物優(yōu)化研究的衍生物，以期找到生物活性更優(yōu)的先導(dǎo)物。高通量篩選：應(yīng)用計(jì)算機(jī)控制操作技術(shù)的自動(dòng)化的群集篩選方法。先導(dǎo)化合物（Lead Compound）：指對(duì)特定靶標(biāo)和模型具有明確藥理活性并且結(jié)構(gòu)新穎的的化合物?；衔飵?kù)(compound 1ibrary):指世界上大型藥物R&D組織都有自己分離、合成或收集的化合物貯備。它包括以天然產(chǎn)物提取分離、結(jié)構(gòu)測(cè)定所得的天然產(chǎn)物庫(kù)；化學(xué)合成，特別是運(yùn)用組合化學(xué)技術(shù)形成的大容量化學(xué)分子庫(kù)；通過(guò)蛋白質(zhì)表達(dá)可建立基因工程庫(kù)?；跈C(jī)理的藥物設(shè)計(jì)（mechanism based drug

4、design, MBDD ）是一種根據(jù)疾病的發(fā)病原因和藥物防治疾病機(jī)理，針對(duì)其關(guān)鍵環(huán)節(jié)及限制性步驟并考慮藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝而設(shè)計(jì)化學(xué)藥物的方法。反義藥物主要是指反義核酸，它包括反義DNA、反義RNA和核酶3種。生物利用度：指藥物或制劑服用后，藥物到達(dá)大循環(huán)的數(shù)量和相對(duì)速度。生物電子等排（bio-isosterism）：當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認(rèn)為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對(duì)同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。 拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化

5、藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。拼合原理：一是將兩個(gè)作用類型相同的藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子，拼合在一起，以產(chǎn)生更強(qiáng)的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。二是可以將兩個(gè)不同藥理作用的藥物拼合在一起，形成孿藥，以產(chǎn)生新的或聯(lián)合的作用。經(jīng)典電子等排（isosterism）：以化學(xué)概念用來(lái)比較分子或基團(tuán)的相似性，通常認(rèn)為兩個(gè)分子之間若含有相同數(shù)目和相同排布的電子，則互為電子等排。前藥（Prodrug）：是指體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。軟藥：是指一類本身有治療效用或生物活性

6、的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)呈現(xiàn)藥效并達(dá)到治療目的后，按預(yù)料的代謝途徑和可控的代謝速率的代謝, 轉(zhuǎn)變成無(wú)毒、無(wú)活性的代謝物。軟類似物是一類已知活性的藥物，或者是生物活性化合物的結(jié)構(gòu)類似物，但分子中有一個(gè)特別容易代謝的部分，其理化性質(zhì)、分子形狀和與受體的互補(bǔ)性應(yīng)與先導(dǎo)物相同或相似。cAMP（環(huán)腺苷酸）cGMP（環(huán)鳥(niǎo)苷酸）重要知識(shí)點(diǎn)：1.新藥開(kāi)發(fā)流程：5.藥物與受體相互作用的本質(zhì)是什么？藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-實(shí)體復(fù)合物。6.配基與受體問(wèn)相互作用主要包括哪幾種。配基與受體間相互作用主要包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等。7.先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有

7、哪些主要途徑？ 從天然資源中得到先導(dǎo)化合物； 以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)化合物； 由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物； 通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)化合物； 以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)； 用活性內(nèi)源性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物； 利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物。8.先導(dǎo)物優(yōu)化的方法主要有哪些？通常用于先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進(jìn)行替換，前藥設(shè)計(jì)，軟藥設(shè)計(jì)，定量構(gòu)效關(guān)系研究。9.細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間通訊的信號(hào)分子主要有哪些。細(xì)胞間通訊的信號(hào)分子： 最主要的有激素(hormone)、神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)與神經(jīng)肽(neuropeptide)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子、抗體、淋巴因子等。細(xì)胞內(nèi)通訊

8、的信號(hào)分子 ： cAMP（環(huán)腺苷酸，環(huán)磷酸腺苷，環(huán)腺一磷）, cGMP（環(huán)鳥(niǎo)苷酸）, Ca2+, IP3（三磷酸肌醇）, DG（二酰甘油）、NO等。11. cAMP和 cGMP的合成酶和分解酶是什么細(xì)胞內(nèi)通過(guò)腺苷環(huán)化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通過(guò)和cAMP相同的途徑產(chǎn)生和滅活的。13藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法 ：相似性原理；拼合原理；生物電子等排原理；前藥原理；軟藥原理 。14類似物設(shè)計(jì)的常用途徑類似物設(shè)計(jì)的常用途徑如下：生物電子等排取代。環(huán)類似物（合環(huán)與開(kāi)環(huán)）。烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體。立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。先導(dǎo)物分子的碎

9、片類似物。改變?cè)娱g的距離。15舉例說(shuō)明一價(jià)電子等排體、二價(jià)電子等排體、三價(jià)電子等排體、四價(jià)電子等排體、成環(huán)等價(jià)體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一價(jià)電子等排體：硅原子置換碳原子是常見(jiàn)的電子等排操作，在膽堿、巴比妥、甲丙氨酯和青霉素等藥物中進(jìn)行硅原子置換后，都能使生物活性得到保持。鹽酸苯海拉明分子中一個(gè)苯環(huán)上的氫用鹵素替代，抗過(guò)敏作用隨鹵原子的相對(duì)原子質(zhì)量增加而增強(qiáng)。二價(jià)電子等排體：酯和酰胺的電子等排，局麻藥普魯卡因和普魯卡因胺,用NH替代O，結(jié)果導(dǎo)致藥效學(xué)發(fā)生變化，使普魯卡因胺成為抗心律失常藥物。三價(jià)電子等排體：最常見(jiàn)的三價(jià)電子等排體是-CH=與-N=的變換，膽固醇的C20和C25被N替換，得化合物是體內(nèi)

10、膽固醇生物合成的強(qiáng)效抑制劑。用N替代CH在環(huán)內(nèi)應(yīng)用。如最有效的抗組胺藥物之一的美吡拉敏是用吡啶替代苯芐胺中的苯環(huán)而得。由于吡啶N上的一對(duì)未用電子不參加環(huán)內(nèi)共軛，能與水分子形成氫鍵，因此增加藥物分子的親水性，這一性質(zhì)對(duì)抗組胺的生物活性起著重要作用。四價(jià)電子等排體：季碳和季硅原子、季銨、季磷、季砷離子等，其中最常見(jiàn)于季碳原子替代季氮離子。肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（CAT）抑制劑有望用于治療糖尿病。將肉堿的羥基用氨基置換得化合物，再進(jìn)一步用叔丁基替代三甲銨基得，均對(duì)CAT有抑制作用。環(huán)和非環(huán)的電子等排體雌激素激動(dòng)劑，雌二醇的開(kāi)環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個(gè)酚基和兩個(gè)乙基在空間適宜的配置，以便

11、與雌激素受體結(jié)合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。16.舉例說(shuō)明非經(jīng)典的電子等排體。“酯基倒置” ，COOR與-OCOR基團(tuán)等排鎮(zhèn)痛藥哌替啶(度冷丁)是哌啶羧酸的酯化物。而安那度爾是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶解度，藥效學(xué)相同，但酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍。M膽堿受體激動(dòng)劑檳榔堿是中樞神經(jīng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置換,仍然保持強(qiáng)效M受體激動(dòng)作用。羥基與甲磺酰氨基的變換羥基既是氫鍵的接受體也是氫鍵的給予體，因此在作等排體變換時(shí)，應(yīng)考慮到這兩種不同的鍵合能力。酚羥基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都

12、有形成氫鍵的能力，這是它們的共性。受體的激動(dòng)劑去氧腎上腺素的酚羥基被甲磺酰氨基替代，盡管所得化合物無(wú)酚羥基，但仍具有受體的激動(dòng)作用。兩者的pKa分別為9.6、9.1，提示：該酸性基團(tuán)對(duì)激動(dòng)受體起重要作用。受體拮抗劑：異丙腎上腺素的酚羥基用甲磺酰氨基替代，分別得到受體拮抗劑索特瑞醇、索他洛爾，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同時(shí)，因?yàn)榧谆酋０被槐籓-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因而延長(zhǎng)了作用時(shí)間。兩者均用于抗心律失常和抗高血壓。沙丁醇胺 (舒喘靈)將兒茶酚的間位羥基變?yōu)榱u甲基，降低了O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活作用，舒張支氣管平滑肌，用作平喘藥。將沙丁醇胺的苯環(huán)變?yōu)榈扰朋w吡啶環(huán)，成為選擇性的

13、2 激動(dòng)劑吡布特羅，為吸入性平喘藥(平喘療效優(yōu)于沙丁胺醇)。四氮唑是羧基的生物電子等排體，二者酸性相近，但四氮唑在體內(nèi)代謝穩(wěn)定，且對(duì)胃腸道刺激較小，因此經(jīng)常以其作為羧基的電子等排取代，出現(xiàn)在多種結(jié)構(gòu)類型的藥物修飾中。非甾體抗炎藥氟芬那酸(2134)和甲氯芬那酸(2135)分子中的羧基，用電子等排體四氮唑替代而成的相應(yīng)化合物(2136)和(2137)也具有很好的抗炎活性，對(duì)胃腸道刺激較小。17舉例說(shuō)明前藥設(shè)計(jì)的目的1.提高生物利用度血管緊張素II受體拮抗劑，康得沙坦分子中含有兩個(gè)酸性基團(tuán)-羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥后，提高了生物利用度，為長(zhǎng)效降壓藥。2.增加水溶性

14、磺胺嘧啶鈉，將水溶性差的磺胺嘧啶制成鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。3.延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間雙新戊酸阿撲嗎啡，阿撲嗎啡是多巴胺受體激動(dòng)劑，用于治療帕金森氏病，口服作用時(shí)間短，生物有效性也差，但經(jīng)修飾成雙新戊酸阿撲嗎啡，在體內(nèi)可緩慢分解出原藥，延長(zhǎng)了作用時(shí)間。4.降低藥物毒副作用5一氟尿苷的前藥3去氧5氟尿苷(2180)，即利用骨髓細(xì)胞所缺少的、而在腫瘤細(xì)胞中卻大量存在的核苷磷酸酶的作用，釋出母體藥物，因而降低了藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒害。5.克服首過(guò)效應(yīng)納曲酮由于酚羥基的存在容易經(jīng)首過(guò)效應(yīng)而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%，經(jīng)酯化成前藥后，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高，但苯甲酸酯卻未改善

15、，原因是其極易被酯酶水解，而基鄰位取代后卻增加了對(duì)酶促水解的穩(wěn)定性。6.消除藥物不良臭味不少堿性藥物的苦味可成鹽而消除或減弱，N-環(huán)己氨基磺酸鹽類常帶甜味，并有愉快感。如氯苯那敏馬來(lái)酸鹽味苦，而其N-環(huán)己氨基磺酸鹽則幾無(wú)苦味。7.改善藥物在特定靶器官釋放奧沙拉秦，5-氨基水楊酸也可以制成偶氮水楊酸，該前藥同樣具有能在特定靶器官（結(jié)腸）釋放出原藥的特色。經(jīng)偶氮還原酶分解，釋出兩分子主藥，沒(méi)有其它不良作用的碎片生成。18舉例說(shuō)明軟藥設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理為： (1)以某種藥物的已知無(wú)活性的代謝物作為先導(dǎo)物。 (2)將這種代謝物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得無(wú)活性代謝物的結(jié)構(gòu)類似物。 (3)新的軟類似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)

16、是經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來(lái)無(wú)活性的代謝物，而不經(jīng)過(guò)有毒中間體階段。 (4)對(duì)活化階段的分子進(jìn)行修飾，控制所設(shè)計(jì)的軟藥的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合的性質(zhì)以及代謝速率和藥動(dòng)學(xué)行為。潑尼松龍等在體內(nèi)可發(fā)生17位的羥乙酮基氧化成無(wú)活性羧基，它是設(shè)計(jì)軟藥的良好先導(dǎo)物。將潑尼松龍酸與氯代甲醇成酯得軟藥氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過(guò)敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預(yù)期無(wú)活性的代謝物，自尿和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高20倍。19舉例說(shuō)明生物電子等原理。生物電子等排（bio-isosterism）：當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可

17、認(rèn)為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對(duì)同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的CN部分是GABA分子中CO的生物電子等排體，環(huán)中的S是環(huán)中O的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強(qiáng)的激動(dòng)作用。神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸具有降低血壓,安神,促進(jìn)腦部血流,增進(jìn)腦活力,健肝利腎,改善更年期綜合癥等作用.20. 受體分子四大家族按照國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAC）和藥物分類委員會(huì)（NC-IUPHAR）的建議，將受體分為四大類，即受體分子四大家族，G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、酶性單鏈跨膜受體（又稱催化性受體）和配基依賴

18、的轉(zhuǎn)錄因子受體等。25設(shè)計(jì)“Me Too 藥物”主要有哪些策略和方法？現(xiàn)在所說(shuō)的me too藥物，通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過(guò)取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開(kāi)專利的藥物。本質(zhì)上是一類化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)的新化學(xué)實(shí)體（new chemical entity，NCE）相比，創(chuàng)新性略低。Me Too 藥物的研究設(shè)計(jì)中，使用的主要技術(shù)手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行Me Too藥物的設(shè)計(jì)。1 經(jīng)常進(jìn)行知識(shí)的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排等理論，對(duì)新出現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制形同、相

19、似甚至相反的新化學(xué)實(shí)體，用于疾病的治療。2 在追蹤新藥的過(guò)程中，如發(fā)現(xiàn)尚無(wú)專利保護(hù)的NCE，要盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請(qǐng)專利，形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。3 對(duì)已有專利保護(hù)的新藥，要對(duì)專利進(jìn)行深入調(diào)研，研究專利保護(hù)的范圍，在不侵犯別人專利的情況下進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新。我們可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新:(1) 有意識(shí)的對(duì)化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長(zhǎng)作用時(shí)間等；(2) 引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；(3) 對(duì)同一領(lǐng)域的多個(gè)專利同時(shí)進(jìn)行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過(guò)拼合原理，運(yùn)用

20、藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識(shí)，將兩部分或兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個(gè)新的化合物中；(4) 重視手性藥物的開(kāi)發(fā)與研究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進(jìn)行拆分或進(jìn)行手性立體合成，將異構(gòu)體分開(kāi)來(lái)研究，有可能會(huì)得到新的“Me Too”藥物。 總之，Me Too藥物的設(shè)計(jì)，要求我們隊(duì)專利進(jìn)行深入的調(diào)研，撞我基本的專利法知識(shí)，運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)知識(shí)，對(duì)專利已保護(hù)的化合物進(jìn)行充分的研究，以突破專利的保護(hù)，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)新穎的Me Too藥物。26. 舉例說(shuō)明拼合原理。拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長(zhǎng)

21、補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。阿斯匹林-對(duì)乙酰氨基酚的拼合解熱鎮(zhèn)痛藥。阿斯匹林分子中的羧基，口服給藥對(duì)胃粘膜有刺激性，長(zhǎng)期使用易引起潰瘍；而對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)期用藥，易導(dǎo)致腎臟毒性。將前者分子中的羧基與后者分子中的酚羥基脫水，形成的酯化物(貝諾酯，撲炎痛），口服對(duì)胃無(wú)刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解，又重新生成兩個(gè)原來(lái)的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，由于給藥劑量都減少，因而降低了兩者的毒副作用。酶抑制劑酶抑制劑：限制酶催化底物的反應(yīng)能力作用基礎(chǔ)：通過(guò)限制酶催化底物的反應(yīng)能力，使底物濃度增高或代謝產(chǎn)物濃度降低，達(dá)到改善癥狀的目的酶抑制劑具備三種特征：1、結(jié)構(gòu)上與底物或者中間產(chǎn)物相似；2、必須能夠

22、到達(dá)靶酶，并維持一定濃度；3、具有特異性，作用僅限于靶酶分類：1、可逆性抑制劑：競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：化學(xué)結(jié)構(gòu)與底物相似，與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位 可逆性抑制劑例子：抗痛風(fēng)新藥-非布索坦（非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性強(qiáng)抑制劑）；磺胺類藥物（二氫葉酸合成酶抑制劑），作用機(jī)制：磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用；抗艾滋病毒：齊多夫定（核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作用機(jī)制：抑制病毒復(fù)制過(guò)程所需的逆轉(zhuǎn)錄酶-阻礙病毒DNA的合成。2、不可逆抑制劑：與酶上的一個(gè)功能基形成共價(jià)鍵，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆的變化而

23、完全失活，即使加入大量底物也不能解除這種失活狀態(tài)。根據(jù)不可逆抑制劑的作用機(jī)理的不同，基本上可分為3類：定向活性部位抑制劑、基于機(jī)理的抑制劑、偽不可逆抑制劑?；跈C(jī)理的抑制劑具有以下三個(gè)方面的結(jié)構(gòu)特征和性能：一是同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似；二是在通常狀態(tài)下，它們具有的低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或中間體在沒(méi)得催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體；三是與酶的活性部位發(fā)生化學(xué)反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆失活。例：內(nèi)酰酶抑制劑（氧青霉烷類克拉維酸、青霉烷砜類舒巴坦）肽擬似物天然活性肽的缺陷：1、不穩(wěn)定，易被酶水解；2、選擇性差肽擬似物：生物活性肽經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物稱為肽擬似物。其比天然生

24、物活性肽本身具有許多優(yōu)點(diǎn)，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、制成口服制劑病人易于接受，易貯存、無(wú)免疫原性，研究及生產(chǎn)成本低等。設(shè)計(jì)原理及方法：生物活性肽的環(huán)化構(gòu)象限制；限制氨基酸的取代；肽類二級(jí)結(jié)構(gòu)的分子擬似物；酰胺鍵擬似物假肽設(shè)計(jì)；類肽設(shè)計(jì)；假肽：多肽的一個(gè)活幾個(gè)酰胺鍵被電子等排體取代得到的擬似物；類肽：將C上的側(cè)鏈接到N上，得到的取代的甘氨酸多聚體。如： CADDCADD:（computer aided drug design）計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì), 以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)，根據(jù)積累的大量有關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的資料，設(shè)計(jì)具有一定藥效的新分子。CAD

25、D的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來(lái)指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)虛擬篩選：針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中，搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合QSAR，進(jìn)行試驗(yàn)篩選研究?？煞譃椋夯诎袠?biāo)的篩選、基于藥效團(tuán)的篩選基于受體的藥物設(shè)計(jì)：分子對(duì)接（docking）分子對(duì)接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功，已經(jīng)成為基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的最重要的方法之一 。將小分子配體放置于受體的活性位點(diǎn)處，并尋找其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳，從而從小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋到與大分子具有較好親和力的小分子，進(jìn)行藥理測(cè)試，從中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物

26、。docking步驟：受體模型的建立；小分子庫(kù)的產(chǎn)生；計(jì)算機(jī)篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 1）大分子結(jié)構(gòu)獲?。旱鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫(kù)(/pdb/index.html)中直接下載使用 ；也可以通過(guò)和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得。2）接著是結(jié)合位點(diǎn)的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對(duì)分子對(duì)接至關(guān)重要 第二步，建立小分子數(shù)據(jù)庫(kù) ：二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實(shí)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。 建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷后，便可以用于對(duì)接程序。（劍橋小分子數(shù)據(jù)庫(kù)，M

27、DL數(shù)據(jù)庫(kù)，天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù) ）第三步，對(duì)接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。 對(duì)接操作就是把每個(gè)小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點(diǎn)，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對(duì)所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫(kù)中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后處理：通過(guò)計(jì)算分子的類藥性質(zhì)ADME/T (吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion 和毒性toxicity)性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子。 可以利用一些經(jīng)驗(yàn)規(guī)則如“五規(guī)則” 等，快速排除那些不適合進(jìn)一步藥物開(kāi)發(fā)的分子。 通過(guò)

28、以上四步處理，大部分分子從化合物庫(kù)中剔除，形成一個(gè)合理大小的化合物庫(kù)，僅對(duì)這些適合成藥的化合物或購(gòu)買、或合成、或分離得到，然后再進(jìn)行實(shí)際的生物測(cè)試。 藥效基團(tuán):通常是指那些可以與受體結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團(tuán)以及它們之間特定的空間排列方式。三維藥效基團(tuán)模型的構(gòu)建有兩種方法 ：1）靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)不明了，只能從配體的信息中構(gòu)建三維藥效基團(tuán)模型。 2）基于靶標(biāo)的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，當(dāng)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)和有一定活性的配體已知時(shí)，藥效基團(tuán)模型可以直接從靶點(diǎn)和配體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)中得到。 藥效基團(tuán)篩選：對(duì)一組具有生物活性的化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析和比較，找出其共同的特征結(jié)構(gòu)，即可建立藥效基團(tuán)的模型。得到藥效基團(tuán)模型后，即可以此為提問(wèn)結(jié)構(gòu)的模板，搜尋現(xiàn)有的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)，“篩選”出符合藥效基團(tuán)要求的其他分子，進(jìn)行藥理測(cè)試。三維結(jié)構(gòu)測(cè)定方法：X-光晶體衍射和核磁共振（NMR） QSAR：定量構(gòu)效關(guān)系作為一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)方法, 已經(jīng)在藥物開(kāi)發(fā)中得到了廣泛的應(yīng)用，主要用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，已成為藥物結(jié)構(gòu)改造的一個(gè)有力工具。 找出這些藥物分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與它們的活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，就有可能預(yù)測(cè)出活性高的藥物分子結(jié)構(gòu)，這種方法就是所謂的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系