尤瑞克林說明書

1、分類：化學(xué)藥品類別：【藥品名稱】通用名：注射用尤瑞克林商品名：漢語拼音：ZhusheyongYouruikelin英文名：UrinaryKallidinogenaseforInjection劑型：注射劑【成分】本品主要成份及其化學(xué)名稱為人尿激肽原酶，系從新鮮人尿中提取精制的一種由238個氨基酸組成的糖蛋白?！拘誀睢勘酒窞榘咨珒龈蓧K狀物或粉末，有引濕性，易溶于水。【藥理毒理】藥理作用尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽（kinin）和血管舒張素（kallidin）。體外研究顯示，尤瑞克林對離體動脈具有舒張作用，并可抑制血小板聚集、增強紅細胞變形能力和氧解離能力。動物試驗

2、顯示，尤瑞克林靜脈注射可增加麻醉犬椎間、頸總和股動脈血流量，增加麻醉全后肢、家兔肌肉血流量。家兔頸內(nèi)動脈注入玻璃珠導(dǎo)致腦微血管損傷，靜脈注射給予尤瑞克林可舒張腦血管、增加腦血液中血紅蛋白含量，降低腦梗塞面積的擴展，改善梗塞引起的腦組織葡萄糖和氧攝取降低，改善葡萄糖代謝，并可改善自發(fā)性皮層腦電圖異常。毒理研究單次給藥毒性：小鼠、大鼠靜脈注射尤瑞克林100PNA單位/kg，在2周的觀察期間未見動物死亡和藥物引起的異常。犬快速靜脈注射尤瑞克林62.5PNA單位/kg，可見動物眼球結(jié)膜及口腔粘膜充血、皮膚潮紅、眼瞼下垂、虛脫、昏睡，呼吸頻率、心率降低，呼吸停頓，紫紺，流涎及尿便失禁，上述癥狀在給藥后迅

3、速出現(xiàn)，并迅速恢復(fù)，14天后剖檢未見藥物相關(guān)病理改變。推斷與激肽過度釋放引起血壓和血流量顯著降低有關(guān)。重復(fù)給藥毒性：大鼠靜脈注射給予尤瑞克林0.2、1.0、5.0PNA單位/kg，連續(xù)12個月，可見中、高劑量組腎臟硬化并伴貧血、肝臟肥大，認為是長期注射異種蛋白所致。Beagle犬快速靜脈注射給予尤瑞克林0.025、0.25、2.5PNA單位/kg，連續(xù)12個月，給藥后可見眼球結(jié)膜及口腔粘膜充血、皮膚潮紅、眼瞼下垂、翻正反射消失、紫紺，流涎及尿便失禁，具有劑量依賴性，未見動物死亡。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)尿道壁肥厚，尿道上皮增生，粘膜下組織水腫性硬化，膽管增生。上述癥狀停藥后可恢復(fù)。生殖毒性：小鼠靜脈注射

4、給藥的一般生殖毒性試驗、致畸敏感期試驗和圍產(chǎn)期試驗以及家兔靜脈注射給藥的致畸敏感期試驗，僅見母體動物一般臨床觀察異常，包括鎮(zhèn)靜、俯臥、呼吸急促、縮瞳等，未見對生殖及子代發(fā)育等的影響。浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院等15家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科作為臨床研究單位，采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗設(shè)計方法，以起病48小時之內(nèi)的輕中度頸動脈系統(tǒng)首發(fā)血栓性腦梗死患者為研究對象，觀察注射用尤瑞克林的臨床療效和安全性。受試者隨機分為二組，在基礎(chǔ)治療（羥乙基蘆丁注射液200mg加入5葡萄糖液500ml中靜脈滴注，每日一次）的基礎(chǔ)上分別給予注射用尤瑞克林、安慰劑。主要療效指標(biāo)為神經(jīng)功能缺損評分（ESS）

5、。結(jié)果：注射用尤瑞克林組330例，每天靜脈滴注本品0.15PNA單位，連續(xù)21天，有效率為70.36；安慰劑對照組116例，有效率為52.59。統(tǒng)計分析表明，注射用尤瑞克林的臨床療效明顯優(yōu)于對照組。注：在37pH8.0的條件下，1分鐘水解1molVal-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量為1PNA單位?！舅幋鷦恿W(xué)】家兔、犬快速靜脈注射后血漿藥物濃度迅速降低，消除曲線呈二相性，家兔T1/2約為5分鐘、T1/2約為120分鐘，犬T1/2約為3分鐘、T1/2約為40分鐘；30分鐘內(nèi)持續(xù)靜脈注射血藥濃度迅速上升，29分鐘達峰值，隨后消除與快速靜脈注射相同。大鼠快速靜脈注射后藥物主要分布在肝、腎上腺、

6、脾、腎、血液等組織，主要由肝臟代謝，注射5min后肝分布達86%，隨后被代謝成低分子產(chǎn)物釋放到血中，主要以低分子代謝物由尿液中排出；24小時重復(fù)注射藥代動力學(xué)無差異，藥物在體內(nèi)無積蓄；大鼠試驗證實藥物幾乎不能透過胎盤屏障，也不能進入乳汁；藥物在血漿中與抑制劑形成復(fù)合物，人體主要是1抗胰蛋白酶，犬和大鼠為1抗胰蛋白酶和2巨球蛋白。健康成人30min靜脈滴注后血藥濃度迅速下降，C30min、AUC0180min與給藥劑量呈正相關(guān)性，T1/2在156197min；24小時間隔多次給藥，體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)無變化。【適應(yīng)癥】有改善微循環(huán)作用，用于急性腦梗塞等引起的缺血性疾病的治療?！居梅ㄓ昧俊繎?yīng)在起病48小

7、時內(nèi)開始用藥。每次0.15PNA單位,溶于50ml或100ml氯化鈉注射液中，靜脈滴注30分鐘，每日1次，3周為一療程?！静涣挤磻?yīng)】共有645例患者進入尤瑞克林治療急性腦梗死的、期臨床試驗，其中試驗組（尤瑞克林組）462例。試驗組出現(xiàn)4例嚴(yán)重不良事件，其中2例死亡（1例為75歲右側(cè)小腦半球梗死伴基底節(jié)部腔隙興梗死，判定死亡原因為小腦梗死并發(fā)腦疝；1例為70歲右側(cè)額頂顳部梗死，判定死亡原因為心源性猝死）。判斷與研究藥物無關(guān)。另2例在第一次注射試驗藥時（均是用藥開始10分鐘內(nèi)），引起血壓突然下降伴意識障礙，立即停藥并給予升壓藥后，血壓很快恢復(fù)，無不良后果，判定與用藥有關(guān)。期臨床試驗中共發(fā)生重要不良

8、事件9例，其中4例出現(xiàn)梗死灶內(nèi)發(fā)生出血，難以確定是否與藥物有關(guān)；2例并發(fā)心絞痛，1例并發(fā)上消化道出血；2例出現(xiàn)癥狀較重的不良反應(yīng):惡心、嘔吐、胸悶、心慌等。對照組：在a期臨床試驗中死亡1例，在期臨床試驗中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。經(jīng)過資料進行分析，試驗中與藥物有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)主要為嘔吐、顏面潮紅和臉部發(fā)熱感、頭疼、腹瀉、結(jié)膜充血、心慌胸悶、注射部位紅癢等癥狀（見表1），一般都較輕，不需要特殊處理。有個別病例可能對尤瑞克林反應(yīng)特別敏感，發(fā)生血壓急劇下降（參見注意事項）。表1：治療急性腦梗死安慰劑對照臨床研究期間發(fā)生的不良反應(yīng)不良反應(yīng) 尤瑞克林（N=462）對照組（N=183）心血管系統(tǒng)皮膚潮紅

9、1.52%0.55%血壓下降1.08% 結(jié)膜充血0.87%胸悶0.65%0.55%伴發(fā)心絞痛0.22%心悸（包括心慌）0.22%0.55%神經(jīng)系統(tǒng)頭痛1.08%2.19%出汗0.65%0.55%頭暈0.22%乏力0.22%消化道惡心、嘔吐1.30%腹瀉 0.87%消化道出血0.22%全身發(fā)熱 0.22%0.55%注射局部注射部位紅、癢、痛0.65%其他劇烈咳嗽0.22%皮疹0.22%其中，伴發(fā)心絞痛、心悸、頭暈、乏力、發(fā)熱、劇烈咳嗽屬個別情況，是否與本品有關(guān)尚待進一步研究?！窘伞磕X出血及其他出血性疾病的急性期?！咀⒁馐马棥?.有藥物過敏史或者過敏體質(zhì)者慎用。2.有個別病例可能對尤瑞克林反應(yīng)特別敏感，發(fā)生血壓急劇下降。故在應(yīng)用本品時需密切觀察血壓，藥物滴注速度不能過快，特別在開始注射的15分鐘內(nèi)應(yīng)緩慢，整個滴注應(yīng)控制在30分鐘左右滴完。如果病人在用藥過程中出現(xiàn)血壓明顯下降，應(yīng)立即停止給予本品，進行升壓處理。3.本品與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(如卡托普利、賴諾普利等)藥物存在協(xié)同降壓作用，應(yīng)禁止聯(lián)合使用。4.使用時需注意，本品溶解后應(yīng)立即使用。5.尚無尤瑞克林與溶栓藥物聯(lián)合用藥的研究資料。【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚不明確?！緝和盟帯績和盟幍陌踩陨胁幻鞔_?！舅幬锵嗷プ饔谩?.尤瑞克林與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物有協(xié)同降血壓作用，合并用藥可能導(dǎo)致血壓急劇下降