高同型半胱氨酸血癥的藥物治療.ppt

1、高同型半胱氨酸血癥的藥物治療,衛(wèi)紅濤 2016.9,同型半胱氨酸,同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人體內(nèi)的含硫氨基酸（1932），為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物 體內(nèi)同型半胱氨酸的唯一來源是進(jìn)食中含有蛋氨酸的食物，動物蛋白中蛋氨酸（也叫甲硫氨酸）的含量比植物蛋白中高2-3倍。,作用,一、生理量的同型半胱氨酸與NO反應(yīng)有助于擴(kuò)張血管，防止血小板和白細(xì)胞互相粘聚。 二、同型半胱氨酸與其他氨基酸的形成有關(guān)，這些氨基酸形成激素、代謝相關(guān)的酶，而且同型半胱氨酸還參與形成了我們的遺傳物質(zhì)。 三、體內(nèi)同型半胱氨酸的水平還受很多因素影響，有飲食、營養(yǎng)狀況、遺傳因素、藥物和疾病等因素的

2、影響。,Hcy的決定性因素和干擾因素,HCY,遺傳因素 C667TT點(diǎn)突變 （亞甲基四氫葉酸還原酶） CBS基因多態(tài)性 （胱硫醚合成酶） MS基因多態(tài)性 （蛋氨酸合成酶）,80 %的同型半胱氨酸以二硫鍵和蛋白質(zhì)結(jié)合。未結(jié)合的同型半胱氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸-同型半胱氨酸形式存在, 僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的同型半胱氨酸統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸,男性女性,MAT=蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶 SAHase=S-腺苷同型半胱氨酸水解酶 SAM=S-腺苷蛋氨酸 SAH=S-腺苷同型半胱氨酸 CBS=胱硫醚合成酶 MS=蛋氨酸合成酶 MTHFR=5,10-甲基四氫葉酸還原酶 THF=四氫葉

3、酸 MethyleneTHF=5,10-亞甲基四氫葉酸 MethyTHF=甲基四氫葉酸,體內(nèi)代謝,Hcy有3種代謝途徑,一、由維生素B6依賴的胱硫醚合成酶催化，Hcy通過該轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔?二、Hcy亦可被甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜堿作為甲基供體 三、Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。 MTHFR還原5,10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式,營養(yǎng)因素,VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝輔酶，它們的水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，攝入不足時，上述三個酶活性下降，則Hc

4、y升高 飲酒：長期飲酒可引起肝細(xì)胞蛋氨酸合成酶活性下降，從而造成Hcy升高 飲食中蛋氨酸含量過高：有報道認(rèn)為高動物蛋白、低植物蛋白飲食也可能是Hcy血癥的危險因素之一,繼發(fā)高Hcy血癥因素,高Hcy血癥的危害,導(dǎo)致血壓增高 導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險增高 導(dǎo)致腦卒中發(fā)病風(fēng)險升高 導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 導(dǎo)致不孕不育及妊娠并發(fā)癥 導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險增高 導(dǎo)致癡呆,Hcy導(dǎo)致高血壓,Hcy和高血壓：高Hcy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素作用于血管緊張素1型受體，從而導(dǎo)致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程,Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機(jī)制,主要包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝

5、及促進(jìn)血栓形成等。 產(chǎn)生超氧化物及過氧化物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞, 改變凝血因子功能, 增加血栓形成傾向, 使小動脈血管易于栓塞 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖參與粥樣硬化形成 促使血小板聚集, 并可與載脂蛋白B 形成致密的復(fù)合物易于被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬, 引起血管壁脂肪堆積 干擾谷胱甘肽（與NO保護(hù)血管）的合成 影響體內(nèi)許多的甲基化過程, 如核酸(DNA、RNA), 蛋白質(zhì), 髓磷脂, 多糖, 膽堿和兒茶酚胺類的甲基化,Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機(jī)制,Hcy分級,輕度：Hcy水平15-30umol/L 中度：Hcy水平31-100umol/L 重度：Hcy水平100umol/L,食補(bǔ)注意事項,應(yīng)均衡飲食，適量

6、減少肉類，海產(chǎn)品等富含蛋氨酸的食物。 需戒煙，限酒，少吃鹽和少喝咖啡等 天然葉酸的類型 中、重度高Hcy血癥患者，除應(yīng)調(diào)整飲食外，還應(yīng)服用葉酸，維生素B12，維生素B6等藥物治療。,Hcy的藥物治療,B族維生素 葉酸+維生素B12+維生素B6 葉酸+維生素B12+維生素B6+維生素B2+甜菜堿（Betaine）,葉酸,Folate： 天然：還原型：多谷氨酸葉酸 55% Folic acid 合成：氧化型：單谷氨酸葉酸 100% 肝臟儲存3-16mg，人體總量10-100mg，循環(huán)半衰期100-200天（100ug/d膽汁排泄后可重吸收） 成人每日丟失量1ug/kg 吸收后經(jīng)二氫葉酸還原酶-四氫

7、葉酸-5-甲基四氫葉酸+5,10-甲基四氫葉酸-提供一碳單位,四氫葉酸,輔酶形式,葉酸作用,參與嘌呤和胸腺嘧啶的合成-DNA和RNA 參與氨基酸之間的轉(zhuǎn)化（Hcy） 參與血紅蛋白及重要的甲基化合物合成：腎上腺素，膽堿，肌酸=,葉酸缺乏導(dǎo)致高Hcy血癥,當(dāng)血清葉酸低于10nmol/L或紅細(xì)胞葉酸低于340nmol/L Hcy水平升高,葉酸過高的毒副作用,大劑量服用時可導(dǎo)致尿液變黃 干擾抗癲癇（驚厥）藥物的作用，誘發(fā)病人癲癇（驚厥）發(fā)作。（在腸道與腦表面互相拮抗）1mg 鋅缺乏：長期口服大量葉酸導(dǎo)致鋅吸收受影響，可至胎兒兒童發(fā)育遲緩 掩蓋B12缺乏的早期表現(xiàn)，延誤神經(jīng)系統(tǒng)損害的檢查（亞聯(lián)） 導(dǎo)致自

8、然殺傷性細(xì)胞活性降低,葉酸劑量,依據(jù)Hcy水平 依據(jù)患者經(jīng)濟(jì)能力 0.4mg/d 0.8mg/d 2.5mg/d 5mg/d,食物補(bǔ)充,食物補(bǔ)充,O,吡哆醇,吡哆醛,吡哆胺,維生素B6,維生素B6,維生素B6-抗皮炎維生素 維持體內(nèi)鈉，鉀成份平衡 合成血紅蛋白成分 調(diào)節(jié)體液，是天然的利尿劑 增進(jìn)神經(jīng)和骨骼肌肉系統(tǒng)正常功能,維生素B6應(yīng)用問題,缺乏癥：貧血、抽筋、頭痛、嘔吐、暗瘡。 維生素B6:人體每日需要量約1.5-2毫克，超過100mg導(dǎo)致心律不齊，傷害肝臟 常見不良反應(yīng)為：四肢麻木等周圍神經(jīng)病變( 劑量多在 800 mg 以上) 嚴(yán)重不良反應(yīng)如肝臟損害多在超劑量使用時發(fā)生。靜 脈 給 藥

9、( 20-400mg)時最常見的不良反應(yīng)為過敏， 嚴(yán)重時可導(dǎo)致過敏性休克 文獻(xiàn)報道提及的維生素 B6 不良反應(yīng)有四肢麻木 、 嗜睡 、 疼痛 、 過敏 、 過敏性休克 、 步態(tài)不穩(wěn) 、肝臟損害 、 頭暈 、 神經(jīng)興奮 、 肌張力減退 、 光敏性藥疹 、 亂語 、 腹瀉和惡心， 其中報道最多的為四肢麻木且 96% 的患者為口服使用,生化功能,VitB6在肝內(nèi)生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，這是VitB6在體內(nèi)的活性形式。 磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺是氨基酸代謝中的轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶。 磷酸吡哆醛是血紅素合成過程中一種限速酶-氨基-酮戊酸（ALA）合成酶的輔酶。所以VitB6缺乏常導(dǎo)致低色素小細(xì)胞性貧血

10、。 在治療Vit B1、B2和PP缺乏病時，同時給與VitB6?？稍鲞M(jìn)療效,脫羧酶 谷氨酸 -氨基丁酸 (GABA),磷酸吡哆醛是脫羧酶的輔酶,中樞神經(jīng),抑制,Vit B12,抗惡性貧血維生素 活性形式-甲鈷胺素和5-脫氧腺苷鈷胺素 合成血紅蛋白的原料 神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的必須成分 減除過敏性癥狀 增進(jìn)記憶力及身體的平衡力 維生素B12:人體每天約需12g（0.9ug 2.4ug）,甲基丙氨酸血癥,高同型半胱氨酸血癥,甲基丙氨酸血癥,鈷胺素從三價鈷變成二價鈷里起著最決定性作用的是cblc，也就是MMACHC基因編碼的蛋白，是我們國人最常見的基因缺陷,來源及吸收,瘦肉類中含量高，其中肝有大量儲存，乳類

11、中有少量存在，但植物性食物中含量極少 Vit B12的吸收必須依賴胃幽門部粘膜分泌的一種糖蛋白(稱內(nèi)源因子) 。,透過腸壁,B12 + 糖蛋白質(zhì),被吸收,內(nèi)源因子,生化功能與缺乏,B12在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為腺苷鈷胺和甲鈷胺兩種形式。 腺苷鈷胺素是甲基丙二酰酶A的輔酶，參與甲基丙二酸輔酶A向琥珀酰輔酶A的轉(zhuǎn)化維生素B12缺乏時 ，血液中甲基丙二酸 ( MMA )濃度升高 甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝 在甲硫氨酸循環(huán)中，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼岬姆磻?yīng)，需要以B12作為輔酶的N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的催化。若體內(nèi)維生素B12缺乏， 甲硫氨酸循環(huán)將不能正常進(jìn)行致使S-腺苷甲硫氨酸( SAM) 減少 1：機(jī)體處于“低甲基化”狀態(tài)干擾神經(jīng)遞質(zhì)、 蛋白質(zhì)的合成。 2：造成高同型半胱氨酸血癥的原因之一 3： 影響四氫葉酸的再生,劑量選擇,人體儲存 2-5mg，丟失約0.1%-0.2%/d發(fā)生明顯的缺乏需要3-6年 服用抗癲癇藥物、二甲雙胍、組胺H2受體抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑、 遺傳性