他汀類藥物的使用與藥物的相互作用.ppt

1、他汀類藥物的使用與藥物相互作用,上海華東醫(yī)院 鄭安琳教授,首先: 他汀是. 最有效 最安全 的心血管保護(hù)藥品,他汀對心血管疾病的預(yù)防,安慰劑對照研究證實各類他汀對心血管事件的預(yù)防作用是相似的,在臨床應(yīng)用中的結(jié)果,他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二級預(yù)防效果一個分級的療效評價 方法：對1997年2002年加拿大三個省區(qū)（魁北克、蒙特利爾和英屬哥倫比亞）處方數(shù)據(jù)庫中5種他汀使用數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性隊列分析。 入組對象：18637例65歲以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后90天之內(nèi)開始他汀治療者。 一級復(fù)合終點：急性心梗再發(fā)和全因死亡。二級終點為全因死亡。 統(tǒng)計方法：每種他汀的校正相對危險度均以阿托

2、伐他汀為參照，采用Cox比例風(fēng)險回歸分析法確定。,Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194,他汀在老年AMI后的二級預(yù)防效果,結(jié)果：處方阿托伐他汀6420例，普伐他汀4480例，辛伐他汀5518例，洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例。,Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194,表：各類他汀心血管事件發(fā)生率相似,降脂治療的思考,Question：The lower the better？ Answer： Lower is better！ 降脂治療的原則：積極謹(jǐn)慎 注重：風(fēng)險獲益平衡（efficacyrisk ） 獲益費用平衡（

3、benefitcost）,患者數(shù),藥物治療數(shù),0,100,200,300,400,500,600,700,安慰劑 (n=2913),普伐他汀(n=2891),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,0,平均伴隨藥物治療數(shù) = 3.6,PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER研究中合并藥物數(shù),多種藥物合用臨床常見且不可避免,合并多種心血管用藥日漸增多,急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、受體阻滯劑和降脂藥情況的10年變遷,Spencer et al, American Heart

4、 Journal 2005,150(4):838-842,70%以上的病人同時合用兩種以上的藥物,正在應(yīng)用藥物數(shù),發(fā)生相互作用比例(%),0,25,50,75,100,2,4,8,18%,50%,90%,Williams et al. Ir J Med Sci. 1999. Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840.,聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物間相互作用的機(jī)率,藥物相互作用主要發(fā)生在藥物代謝的過程中,多數(shù)藥物需要進(jìn)行代謝后，生產(chǎn)水溶性物質(zhì)后，從腎臟排出 部分藥物被稱為“前體藥物”，需經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生活性成份，發(fā)揮作用 現(xiàn)有60%以上的藥物是通過細(xì)胞色素P45

5、0酶代謝的 細(xì)胞色素P450酶3A4是主要的同工酶 多種藥物通過同一酶代謝時，易產(chǎn)生相互作用。,藥物相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng),藥物相互作用是指兩種或以上的藥物同時或先后使用時，其吸收、分布、排泄或作用受影響，引起血藥濃度的改變，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。,不利的藥物相互作用,藥物安全性至關(guān)重要,在美國 每年發(fā)生超過200萬例嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)（ADRs） 每年有10萬人死于藥物副反應(yīng) ADRs是第4位的死因 超過呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故 在醫(yī)院中的 ADRs ， 其中35%原因為藥物相互作用，是可以預(yù)防的,Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):12001205.

6、 Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):8794.,*,*,因藥物相互作用而撤市或限制使用的藥物,特非那丁 Terfenadine 1998 米拉地爾 Mibefradil 1998 阿斯咪唑 Astemizole （息斯敏） 1999 格帕沙星 Grepafloxacin 1999 西沙比利 Cisapride （普瑞博思） 2000 曲格列酮 Troglitazone 2000 西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭） 2001,藥物的體內(nèi)過程,吸 收,循 環(huán),代 謝,組織,結(jié)合 蛋白,清 除,其他,藥物代謝的目的是將脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為水溶性，以

7、便通過腎臟排出體外； 肝臟是藥物代謝的主要器官； 親脂性藥物主要在肝臟代謝 親脂性他?。喊⑼蟹ニ?辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 2 types: phase 1: 相反應(yīng)（第一步）: 氧化 還原 水解，極性增加 phase 2: 相反應(yīng)（第二步）:結(jié)合反應(yīng), 如葡萄糖醛酸、硫酸化，極性進(jìn)一步增加。,藥物的氧化通過 cytochrome P450 系統(tǒng)完成！,藥物的代謝,P450簡介,大多數(shù)氧化反應(yīng)由稱為細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶催化，細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多種組織，但主要位于肝臟 P450命名：按酶蛋白質(zhì)氨基酸序列同源性進(jìn)行命名 采用CYP詞首 具有40%氨基酸序列同

8、源性同功酶歸為一族冠以阿拉伯?dāng)?shù)字，例如CYP3 再以55%氨基酸序列同源性同功酶歸為一族以英文字母表示，例如CYP3A 再以阿拉伯?dāng)?shù)字代表各個單體酶，例如CYP3A4 P450家族：迄今為止人類中總共有14個家族，22個亞家屬，36個酶，CYP1、2、3三屬約占CYP總數(shù)70%,CYP450具有共同的結(jié)構(gòu)特征,所有CYP450都含有一個非共價結(jié)合的血紅蛋白 牢固地結(jié)合在細(xì)胞的內(nèi)膜上，是一種內(nèi)膜蛋白 均通過NADPH/NADH的還原等價物以及氧分子來氧化底物,P450的特性,選擇性低，可同時催化多種不同的藥物 多種底物同時作用時，代謝狀態(tài)會相互影響 藥物與同功酶結(jié)合力 在作用部位藥物濃度 變異性

9、大，常因遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機(jī)體狀態(tài)、疾病的影響而產(chǎn)生明顯的個體差異 酶的活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。 誘導(dǎo)劑：使酶的增強(qiáng)活性 抑制劑：使酶的降低活性,P450簡介（三）,約95%治療藥物由CYP1A2、CYP2C8/9、CYP3A4/5等完成具體分布見下圖,在藥物代謝中起重要作用的CYP,CYP3A4亞族，參與全部藥物的50%以上的代謝 CYP2D6約為30% CYP2C9約占10% CYP1A2約占4% CYP2A6和CYP2C19分別占2%,細(xì)胞色素P450代謝藥物,各種他汀與其它藥物發(fā)生相互作用比例,Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug

10、 Safety 2005; 28 (3): 263-275,他汀引起的副反應(yīng)的發(fā)生與劑量相關(guān),發(fā)生率 臨床已發(fā)生肌溶解產(chǎn)生肌病和急性腎衰竭 臨床研究：低劑量組肌酶（CK）升高 10 x 正常上限發(fā)生率為0.03%， 高劑量組為 2% 藥物相互作用引起他汀血藥濃度升高，是發(fā)生肌溶解的可能機(jī)制之一 肝酶升高的發(fā)生率往往是與劑量或藥物相互作用相關(guān)的,ATP-III明確指出他汀與某些藥物合用是相對禁忌癥,Cyclosporine, macrolide antibiotics, various antifungal agents,and cytochrome P-450 inhibitors (fibr

11、ates and niacin should be used with appropriate caution).,包括：環(huán)胞霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、各種抗真菌藥物和細(xì)胞色素P450酶抑制劑（貝特和煙酸類必須相當(dāng)謹(jǐn)慎地合用）,NCEP ATP-III, JAMA, May 16, 2001Vol 285, No. 19,各類他汀血藥濃度受其他藥物的影響 通過CYP450 3A4途徑,普伐他汀,他汀藥物 與其它藥物 相互作用后 其AUC增加,辛伐他汀,洛伐他汀,0,BMS 而與胺碘酮合用時,發(fā)生率為6% 在與胺碘酮相互作用方面,阿托伐他汀與辛伐他汀是相似的 副作用的發(fā)生雖然很少, 水溶性普伐他汀

12、的發(fā)生率更低。 如患者需要用胺碘酮和他汀, 最好選擇不經(jīng)P450代謝的他汀普伐他汀 -Dr.Alawi Alsheikh-Ali ,MD of United Stated,ACC conference express 2005 J Am Coll Cardiol 2005:45(3.Suool A):382A. Abstract 1043-127,藥物脂溶性及對CYP阻礙的關(guān)系,辛伐他汀,西立伐他汀,氟伐他汀,阿伐他汀,普伐他汀,參考：石神未知山添康：Prog. Med. 18：972, 1998/改変,氯吡格雷單用,氯吡格雷普伐他汀,氯吡格雷阿托伐他汀,血小板凝集比例,Lau et al,

13、Circulation 2003，107：32-37,藥物相互作用引起臨床效應(yīng)改變,CREDO Study 結(jié)果,阿托伐他汀與氯吡格雷相互作用,氯吡格雷與阿托伐他汀的不良相互作用也許被誤認(rèn)為是事件發(fā)生率而被掩蓋。 他汀抗炎和穩(wěn)定斑塊的作用可能平衡了氯吡格雷作用的損失。 這類藥物相互作用對ACS和支架循環(huán)再造術(shù)的患者非常重要，因為此時抗血小板聚集是主要治療措施，而且他們可能服用氯吡格雷長達(dá)612個月。 氯吡格雷與不經(jīng)過CYP450代謝的他汀合用似乎是更好的選擇。,Lau et al, Circulation 2003，107：32-37,排除標(biāo)準(zhǔn)： 除外可能 相互作用 藥物,PROVE IT (

14、阿托伐他汀VS 普伐他汀),TNT (阿托伐他汀),IDEAL (阿托伐他汀VS辛伐他汀),排除標(biāo)準(zhǔn)： 除外可能 相互作用 藥物,排除標(biāo)準(zhǔn)： 除外可能 相互作用 藥物,在臨床工作中，如何避免與排除？！,使藥物相互作用的發(fā)生率及不良后果降到最低限度的幾種方式,醫(yī)生應(yīng)了解病人全部用藥情況,包括處方和非處方用藥。盡可能少用幾種藥物,并且劑量要低,用藥時間盡可能短. 了解所使用藥物的作用,包括治療作用與不良反應(yīng),因為藥物相互作用引起的反應(yīng)也都包括在這些效應(yīng)之中. 監(jiān)測病人用藥后的作用,特別是治療方案改變后,某些相互作用(例如依賴于酶誘導(dǎo)的代謝效應(yīng)改變)可以在服藥1周或更長時間才出現(xiàn).,使藥物相互作用的

15、發(fā)生率及不良后果降到最低限度的幾種方式,應(yīng)當(dāng)考慮把藥物相互作用看作任何意外麻煩的可能原因. 當(dāng)非預(yù)期的臨床反應(yīng)發(fā)生時,有可能就應(yīng)當(dāng)對此藥進(jìn)行血清濃度測定； 還可查閱文獻(xiàn)或向熟悉藥物相互作用的專家請教； 應(yīng)換用另一種不會和正在服用的藥物發(fā)生相互作用的藥物,最簡單的辦法: 仔細(xì)閱讀說明書,美國FDA下令修改舒降之的說明書原引辛伐他汀說明書修改的關(guān)鍵段落,不建議辛伐他汀與以下藥物或食物同時服用，包括伊曲康唑 、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮或大量攝入的葡萄柚汁（ 1夸脫日） 如果不能縮短伊曲康唑 、酮康唑、紅霉素或克拉霉素的療程，可考慮在上述藥物治療期間暫時停止辛伐他汀的治療

16、，因為短時間停藥對長期降膽固醇治療并未發(fā)現(xiàn)已知不良結(jié)果 同時服用環(huán)胞霉素、吉非貝齊，其他貝特類或降脂劑量的煙酸（每天1克）的病人，辛伐他汀的劑量不能超過每天10mg，應(yīng)避免辛伐他汀與貝特類或煙酸聯(lián)合使用。除非進(jìn)一步改變脂質(zhì)水平的得益超過藥物聯(lián)合應(yīng)用所增加的風(fēng)險。 與胺碘酮或維拉帕米聯(lián)合應(yīng)用的病人辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過每天20mg，除非臨床得益超過肌病增加的危險。,立普妥說明書關(guān)于相互作用的段落,細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑：本品與細(xì)胞色素P450 3A4的抑制劑(環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素或克拉霉素和康唑類抗真菌藥如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑)合用時可能發(fā)生藥物相互作用。合并用藥導(dǎo)

17、致阿托伐他汀血漿濃度增加，所以，當(dāng)阿托伐他汀與上述藥物合用時尤應(yīng)注意 紅霉素、克拉霉素：阿托伐他汀每日一次10mg分別和細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑紅霉素(500mg，每日4次)或克拉霉素（500mg，每日2次）聯(lián)合應(yīng)用，阿托伐他汀的血漿濃度增高?？死顾胤謩e使阿托伐他汀的最大血藥濃度和藥時曲線下面積增加56%和80%。 伊曲康唑：合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日，可導(dǎo)致前者AUC增加3倍。 蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑，已知的細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑，與阿托伐他汀合用時，增加阿托伐他汀血藥濃度。 柚子汁：攝入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性對羥基代謝物A

18、UC降低20.4%。但是，攝入大量柚子汁（每天飲用超過1.2升，連續(xù)5天）增加阿托伐他汀和活性代謝物AUC分別為2.5倍和1.3倍。所以，建議服用阿托伐他汀者不應(yīng)同時攝入大量柚子汁。,美百樂鎮(zhèn)說明書關(guān)于相互作用的節(jié)選,本品不經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝，因此不會與其他由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物（如苯妥英鈉、奎尼丁等）產(chǎn)生明顯的相互作用，也不會與細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑（如地爾硫卓、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素等）產(chǎn)生明顯的相互作用。 華法令：華法令與普伐他汀鈉40mg同時服用對凝血酶原時間不會產(chǎn)生影響。 地高辛：0.2mg地高辛與20mg普伐他汀鈉合用9天，地高辛的生物利用度未發(fā)生改變；普伐他汀的AUC有增高趨勢，但普伐他汀與其代謝產(chǎn)物合并生物利用度沒有發(fā)生改變。 環(huán)孢霉素：至今為止，已有一些環(huán)孢霉素與普伐他汀鈉（