我國生物制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)技術現(xiàn)狀

1、我國生物制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)技術現(xiàn)狀又到歲末，又是一個回顧過去、迎接新年的時刻。今天 ,我們要討論的是被人們喻為 21 世紀的 “鉆石產(chǎn)業(yè) ”-生物制藥。近年來，世界生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度遠遠超過了傳統(tǒng)制藥業(yè)， 我國在基因治療、 基因重組疫苗等領域已經(jīng)走在前列。 然而，在此我們并不是要為生物制藥產(chǎn)業(yè)的突飛猛進高歌一曲， 而是要通過專業(yè)人士的客觀分析， 對我國生物制藥產(chǎn)業(yè)中存在的若干問題 “揭短 ”?！爸蛔愣鴬^進，彌差距惟自強 ”。相信通過以下客觀分析，有助于關注我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的專業(yè)人士和廣大讀者更加清晰地認識我國與生物制藥強國之間存在的差距，明確限制我國生物制藥發(fā)展最主要的 “瓶頸 ”，

2、進而對樹立科學發(fā)展生物制藥產(chǎn)業(yè)的思路， 推進生物制藥產(chǎn)業(yè)核心技術的自主創(chuàng)新，產(chǎn)生積極的作用。發(fā)展雖快實力仍弱我國生物制藥產(chǎn)業(yè)處于成長初期2005 年和 2006 年中國生物技術產(chǎn)業(yè)發(fā)展報告顯示，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過了近20 年的發(fā)展，目前已有生物制藥企業(yè)400 余家，近兩年生物技術藥物的年銷售收入在240 多億元人民幣以上（其中包括一部分體外診斷試劑盒的銷售額）。綜觀我國生物制藥產(chǎn)業(yè)在這些年來取得的成績與存在的問題，主要表現(xiàn)在以下方面：1 / 6生物制藥起步不晚我國在 20 世紀 80 年代中期就已經(jīng)著手研制白介素-2（IL-2 ）、干擾素 -（INF- ），粒細胞集落刺激因子（ G-CSF）

3、、促紅細胞生成素（E 鄄 PO）、生長激素（ GH）等生物技術藥物。這幾種生物制品在20 世紀 90 年代中期獲準上市，稍微落后于美國，幾乎與歐洲同步。原核制藥水平不低我國在用大腸桿菌等原核表達系統(tǒng)生產(chǎn)生物技術藥物方面有著比較完善的研究、開發(fā)和生產(chǎn)技術，從基因重組技術、大規(guī)模發(fā)酵技術到規(guī)?；鞍踪|制備技術，以及生物制品質量控制和藥物評價等方面，與歐美等發(fā)達國家相比，并沒有太大的差距。事實上，美國等國家用大腸桿菌表達系統(tǒng)生產(chǎn)的主要生物技術藥物，如IL-2 、INF- 、G-CSF、GH、重組胰島素等，在我國都已大規(guī)模生產(chǎn)和用于臨床治療，有些用大腸桿菌表達的產(chǎn)品， 如基因重組人表皮生長因子 （EG

4、F）、堿性成纖維細胞生長因子 (bFGF)、腫瘤壞死因子 (TNF- )、重組鏈激酶（ rSK）、重組血管內皮抑素等，都是在美國仍未獲準上市而在我國已經(jīng)批準上市的產(chǎn)品。某些領域有所突破我國在基因治療、細菌性基因重組疫苗等研究開發(fā)領域已經(jīng)走在前列。2004 年我國批準了全球第一個基因治療藥物-重組人 p53 腺病毒注射液，這標志著一直處于研究開發(fā)炙手可熱、 臨床應用低迷和困惑狀態(tài)的基因治療正式 “登堂入室 ”，成為一種全新的服務人類健康的治療方法。 2005 年，我國還批準了第二種基因治療產(chǎn)品 -重組人 5 型2 / 6腺病毒注射液（ H101），其用于頭頸部腫瘤治療。此外，我國自主研發(fā)的基因工

5、程痢疾疫苗和霍亂疫苗，也是全球同種產(chǎn)品中最早批準上市的生物技術藥物。截至2006 年 4 月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）共批準了 35 種重組蛋白、治療性抗體或基因治療產(chǎn)品上市。生物制藥所占比重不高然而，目前我國生物制藥產(chǎn)業(yè)在整個制藥產(chǎn)業(yè)中所占的比重還不高，約為 7.36%，而全球生物制藥業(yè)（只包括用于體內治療的基因工程和抗體工程產(chǎn)品） 的銷售額已占整個制藥行業(yè)銷售額的 10%。并且我國生物制藥企業(yè)規(guī)模較小， 實力偏弱。雖然我國的生物制藥公司已超過 400 家，但大部分為研發(fā)型公司， 產(chǎn)值過億元的生物制藥企業(yè)僅有幾家。產(chǎn)品沒有明顯優(yōu)勢歐美發(fā)達國家制藥業(yè)50%以上的銷售收入來自所謂的年銷

6、售額超過 10 億美元的 “重磅炸彈 ”藥物，而僅生物制藥領域就有 22 個“重磅炸彈 ”。如果以年銷售額超過 10 億元人民幣作為衡量我國藥物 “重磅炸彈 ”的標準，那么到目前為止，我國只有天津天士力集團生產(chǎn)的中藥復方丹參滴丸達到這一標準。 由此可見，我國整個制藥產(chǎn)業(yè)的實力偏弱，產(chǎn)品小而散， 而生物制藥產(chǎn)業(yè)更是沒有一個在技術和市場上有明顯優(yōu)勢的產(chǎn)品，十幾年前開發(fā)的 INF- 、IL-2 、G-CSF、 EPO 等仍然是我國生物技術藥物中銷售額最高的主要品種。 由于普遍缺乏核心技術，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)還處于低水平重復建設階段。為何我國生物制藥與歐美的差距在拉大 -3 / 6研發(fā)走向與國際 “主流

7、 ”漸行漸遠近年來，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與歐美相比，差距不是越來越小，而是拉得更大了！分析目前國內外生物技術藥物的研發(fā)現(xiàn)狀不難發(fā)現(xiàn)，我國并沒有抓住國際生物制藥的 “主流 ”，甚至與 “主流 ”有漸行漸遠的傾向，這也在一定程度上反映了我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的未來走向， 因此非常令人擔憂。我國生物制藥研發(fā)偏離“主流 ”目前，歐美國家哺乳動物細胞表達的產(chǎn)品占 60%70%，市場份額占 65%70%以上，并且這個比例在迅速擴大。 2004 年全球銷售額最高的 10 個生物技術藥物中，哺乳動物細胞表達的產(chǎn)品占 8 個。而我國已批準上市的生物技術藥物中只有促紅細胞生長因子 (EPO)、中國倉鼠卵巢細胞 （CHO）表

8、達的乙肝疫苗、 p53 重組腺病毒注射液、抗 EGFR 人源化單抗等為哺乳動物細胞表達的產(chǎn)品。 它們在我國生物制藥市場所占份額小于 10%，處于非常次要的地位。 而且，在在研產(chǎn)品中只有尿激酶原、凝血因子（還處于臨床前研究）和幾個進口產(chǎn)品為 CHO 表達的產(chǎn)品，與歐美的以 CHO 細胞為代表的哺乳動物細胞表達產(chǎn)品占絕對優(yōu)勢形成了鮮明對比。中和某些細胞因子的拮抗劑由于副作用小、療效好等突出優(yōu)點，成為歐美國家新藥研發(fā)的熱點。例如，美國 FDA 批準了 3 種中和 TNF- 的抗體類藥物，嵌合抗體英利昔單抗（ Infliximab ，商品名Remicade）、受體 -Fc 融合蛋白依那西普 (Etan

9、ercept，商品名 Enbrel）和人源抗體阿達木單抗 (Adalimumab，商品名 Humira），前兩種產(chǎn)品4 / 6的年銷售額均超過 20 億美元，還有多種 TNF- 拮抗劑處于臨床試驗中。而我國拮抗劑類藥物的研究開發(fā)非常有限， 以大腸桿菌表達的細胞因子類產(chǎn)品卻轟轟烈烈。 這種過多重復研發(fā)低分子量、 結構簡單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、 結構復雜的蛋白質的表達和生產(chǎn)的做法，嚴重背離了生物制藥發(fā)展的主流， 將對我國生物制藥的未來帶來危害?；蛑亟M治療性抗體（包括受體 -Fc 融合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領域發(fā)展最迅猛的一類產(chǎn)品。 近年來，國外批準的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合

10、、 人源化或人源抗體， 而鼠源抗體的市場份額不到 2%。由于鼠源抗體在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開發(fā)陷入低潮。 在鼠源抗體人源化技術出現(xiàn)之后， 治療性抗體的研究與開發(fā)開始飛速發(fā)展。 2004 年，英利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗的年銷售額都超過 20 億美元。目前抗體類藥物的銷售總額已超過 150 億美元。預計到 2008 年，抗體類藥物的年銷售額將達到 200 億美元，占生物技術藥物市場的 1/3。然而， 20 世紀 90 年代我國主要發(fā)展抗體片段或鼠源抗體作為治療性抗體的思路， 影響和干擾了治療性抗體的研發(fā)，至今我國還沒有一個完全自主研發(fā)的人源化基因工程抗體藥物上市?！氨苤鼐?/p>

11、輕 ”導致技術滯后目前，我國不僅基因重組治療性抗體上游構建技術嚴重落后于歐美，而且大量生產(chǎn)抗體的動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術仍處于實驗室制備技術層面，即便是鼠源單抗， 還是通過小鼠腹水這種難以控制質量的5 / 6方法生產(chǎn)。這是造成我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與國際發(fā)展差距拉大的主要原因之一。由于大腸桿菌發(fā)酵技術以及產(chǎn)物純化技術都是相對簡單的生物制藥生產(chǎn)技術，容易掌握，這些產(chǎn)品的基因及蛋白序列沒有專利保護，而生產(chǎn)工藝專利幾乎對產(chǎn)品開發(fā)沒有限制作用， 因此我國現(xiàn)有不少大腸桿菌表達的干擾素、白介素、粒細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子等生長因子的生產(chǎn)企業(yè)，而他們的生產(chǎn)規(guī)模均在幾十克 /年水平（即實驗室規(guī)模）。然而，用動物細胞表達的技術門檻高的生物技術藥物，在國內則極少有問津者。 我國生物制藥領域的這種浮躁作風使有限的資源不能被分配到真正有發(fā)展、 代表生物制藥 “