第九章代謝的調(diào)節(jié)與控制

1、第九章代謝的調(diào)節(jié)與控制第一節(jié)概述n 微生物：細胞調(diào)節(jié)n 高等動物和人類：細胞調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)細胞調(diào)節(jié)的三種調(diào)節(jié)機制n 以膜結(jié)構(gòu)和膜功能為基礎的細胞結(jié)構(gòu)效應；n 以代謝途徑和酶分子結(jié)構(gòu)為基礎的酶活調(diào)節(jié)：酶的激活和反饋抑制；n 以酶的合成系統(tǒng)為基礎的酶量調(diào)節(jié)：（1） 底物對酶合成系統(tǒng)的誘導作用；（2） 產(chǎn)物對酶合成系統(tǒng)的阻遏作用；細胞調(diào)節(jié)的三種調(diào)節(jié)機制n 酶的變構(gòu)激活:代謝物作用于本來無活性或低活性狀態(tài)的酶分子發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，成為有活性或高活性狀態(tài)的酶分子；n 反饋抑制：終產(chǎn)物在細胞內(nèi)積累，濃度達到一定水平時，會反作用于代謝途徑的限速酶，使酶分子結(jié)構(gòu)改變，活性降低，從而代謝速度；糖代謝與蛋白

2、質(zhì)代謝的關(guān)系糖代謝為蛋白質(zhì)的合成提供碳源和能源：如糖分解過程中可產(chǎn)生酸，酸經(jīng)TCA循環(huán)產(chǎn)生a酮戊二酸和草酰乙酸，它們均可經(jīng)加氨基或氨基移換作用形成相應的氨基酸。另外，糖分解過程中產(chǎn)生的能量可供氨基酸和蛋白質(zhì)的合成之用。蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的氨基酸，在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)樘恰Ｈ纾憾鄶?shù)氨基酸在脫氨后轉(zhuǎn)變?yōu)樗?，?jīng)糖原異生作用可生成糖，這類氨基酸稱為生糖氨基酸。脂類代謝與蛋白質(zhì)代謝的關(guān)系脂類分解過程中產(chǎn)生較多的能量，可作為體內(nèi)貯藏能量的物質(zhì)。脂類與蛋白質(zhì)之間可以相互轉(zhuǎn)化：草酰乙酸脂類分子中的甘油酸氨基酸a酮戊二酸b氧化TCA循環(huán)乙酰輔酶A草酰乙酸脂肪酸a酮戊二酸蘋果酸氨基酸琥珀酸乙醛酸循環(huán)脂肪生酮氨基酸生糖氨基酸

3、乙酰乙酸酸脂肪酸甘油乙酰輔酶A蛋白質(zhì)丙二酸單酰輔酶A糖代謝與脂類代謝的關(guān)系糖與脂類物質(zhì)也能相互轉(zhuǎn)變：甘油乙酰輔酶Aa甘油磷酸糖磷酸二羥酸脂肪酸磷酸二羥甘油脂肪酸糖草酰乙酸脂類b氧化乙酰輔酶A乙醛酸循環(huán)琥珀酸酸TC ACO2+H2O在血液中產(chǎn)生酸中毒酮體（乙酰乙酸、糖尿病：脂肪或到達肌肉中提供能源、b-羥丁酸）在饑餓時也產(chǎn)生與糖尿病類似的情況核酸代謝與糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的關(guān)系：能量和磷酸基團的供應單糖的轉(zhuǎn)變和多糖的合成參與卵磷脂的合成給蛋白質(zhì)合成提供能量輔酶、組氨酸等ATP UTP CTP GTP核酸核苷酸AMPGly、Asp、Gln嘌呤、嘧啶核苷酸、核酸的合成核苷酸、核酸的合成蛋白酶蛋白因子

4、第二節(jié)酶活性的調(diào)節(jié)酶活性的調(diào)節(jié)酶水平的調(diào)節(jié)酶含量的調(diào)節(jié)酶的定位調(diào)節(jié)EAB 產(chǎn)物調(diào)節(jié)Xn 酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)n 酶原激活n 酶的共價修飾和級聯(lián)系統(tǒng)n 反饋與前饋作用n 能荷的調(diào)節(jié)輔助因子的調(diào)節(jié)底物水平的調(diào)節(jié)一、酶原激活1. 酶原：酶的無活性前體。2. 酶原激活（不可逆的共價修飾）：某些酶先以無活性的酶原形式合成或分泌，然后在到達作用部位時由其它酶作用，使其失去部分肽段從而形成或暴露活性中心、形成有活性酶分子的過程。3.酶原激活的實例4.酶原激活的生理意義胰凝乳蛋白酶原的激活胰蛋白酶胰凝乳蛋白酶原A 鏈（1-15）+B 鏈（16-245）p-胰凝乳蛋白酶（245AA殘基）Ser14-Arg15Thr14

5、7-Asn148C 鏈+（1-13）D 鏈+E 鏈（ 149-245）（ 16-146 ）胰凝乳蛋白酶水解芳香族AA 羧基形成的肽鍵Chymotrypsinogen5對二硫鍵Chymotrypsin5對二硫鍵胰蛋白酶原的激活及其功能水解Arg Lys胰蛋白酶原羧基形成的肽鍵腸激酶六肽彈性蛋白酶原胰凝乳蛋白酶原 胰蛋白酶彈性蛋白酶胰凝乳蛋白酶羧肽酶原羧肽酶trypsinogentrypsin一、酶原激活1. 酶原2. 酶原激活（不可逆的共價修飾）3. 酶原激活的實例4. 酶原激活的生理意義二、酶的共價修飾和級聯(lián)系統(tǒng)1.共價修飾（covalent modification）：指在專一性酶的催化下，

6、某些小分子基團共價地結(jié)合 到被修飾的酶分子上，使被修飾酶的活性發(fā)生改變，從而調(diào)節(jié)酶活性。（1） 共價修飾調(diào)節(jié)酶：即通過共價修飾調(diào)節(jié)活性的酶叫共價修飾調(diào)節(jié)酶。（2） 共價修飾的類型：磷酸化/去磷酸化（主要存在于高等動、植物細胞中） 腺苷?；?去腺苷酰化；（主要存在細菌中）乙?；?去乙酰化；尿苷酰化/去尿苷?；患谆?去甲基化；S-S/SH蛋白質(zhì)的化學修飾：是指在較溫和的條件下，以可控制的方式使蛋白質(zhì)與某種試劑（稱化學修飾劑）起特異反應，以引起蛋白質(zhì)中個別氨基酸側(cè)鏈或功能團發(fā)生共價化學改變。糖原磷酸化酶和糖原合成酶活性的調(diào)節(jié)糖原的合成ATPADP糖原合成酶b（磷酸化，無活性)糖原合成酶a(脫磷酸

7、化，有活性) PiATP糖原磷酸化酶b(脫磷酸化，無活性)PiH2OADP糖原磷酸化酶a（磷酸化，有活性）糖原的分解H2O2.級聯(lián)系統(tǒng)（cascade system）：連鎖代謝反應中一個酶被激活后，連續(xù)地發(fā)生其它酶被激活， 導致原始信號的放大。這樣的連鎖代謝反應系統(tǒng)叫級聯(lián)系統(tǒng)。實例：腎上腺素作用于膜受體，引起效應器活化，進而引發(fā)一系列的胞內(nèi)。P430 依賴于cAMP的蛋白激酶叫蛋白激酶Aprotein kinase A（PKv 蛋白質(zhì)的合成是一個高耗能過程AA活化肽鏈起始2個高能磷酸鍵（ATP）1個（70S復合物形成，GTP）進位移位1個（GTP）1個（GTP）肽鏈合成的方向從NC。第一個肽鍵

8、的形成需要消耗5個ATP（GTP），或7個高能磷酸鍵，而其它肽鍵的形成需消耗3個ATP或4個高能磷酸鍵。第一個氨基酸摻入需消耗3個高能磷酸鍵（活化2+ 起始1 ），以后每摻入一個AA需要消耗4個（活化2 +進位 1個 +移位1個）高能磷酸鍵。腎上腺素的級聯(lián)放大作用（介紹級聯(lián)反應的意義）（1） 使信號（激素信號）放大:（腎上腺素濃度10-8-10-10 mol/L，可引起強烈的胞內(nèi)效應產(chǎn)生葡萄糖5mmol/L）（2） 提供了更多的調(diào)控位點，使代謝過程能對細胞內(nèi)外多種因素的變動作出調(diào)整（3） 使關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶能夠更靈敏和更靈活地控制代謝反應，在不同情況下對各種代謝物和終產(chǎn)物有不同的應答反應。腎上腺素

9、-cAMP的信號轉(zhuǎn)導途徑G蛋白（一類GTP結(jié)合蛋白）受體腎上腺素主要是調(diào)節(jié)糖代謝, 它能夠促進肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。（和胰島素的作用不同）依賴于cAMP的蛋白激酶稱為蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）三、反饋與前饋作用+或-前饋E0E1En-1S0S1Sn+或-反饋正作用：凡反應物能使代謝過程速度加快者稱為正作用。負作用：凡反應物能使代謝過程速度變慢者稱為負作用。1.前饋作用(feedforward)：在代謝途徑中前面的底物對其后某一催化反應的調(diào)節(jié)酶有作用。(1)前饋激活（feedforward activation）酸激酶G6- P- G6-FP

10、1.6-二-FPEP酸P前饋激活(2)前饋抑制(feedforward inhibition)乙酰CoA羧化酶乙酰CoA + ADP+PiCO2 +H2O + ATP前饋抑制丙二酸單酰CoA +2.反饋作用（feedback）代謝產(chǎn)物對前面的某一酶有作用(1）反饋激活（feedback activation）(2) 反饋抑制（feedback inhibition）A 一價或單價反饋抑制（monovalent feedback inhibition ）ABE1CE2 DPE4E3反饋抑制B 二價或多價反饋抑制（divalent or multivalent feedbackinhibition

11、）B1 同工酶調(diào)節(jié)XE2E1ABCDE3E1Y在Lys Met Ile合成時的反饋抑制B2 順序反饋抑制XE4E1BACDE5Y存在芳香族氨基酸合成的過程中B3 協(xié)同反饋抑制XE4E1BACDE5 Y存在于Lys Thr的合成中B4 累積反饋抑制DEABEF谷氨酰胺合成酶受到各種終產(chǎn)物的累積反饋抑制四、能荷的調(diào)節(jié)例子EMP：磷酸果糖激酶酸激酶TCA：檸檬酸合成酶異檸檬酸脫氫酶a- 酮戊二酸脫氫酶氧化磷酸化過程：ATP + 0.5ADP能荷 =ATP+ADP+AMP高能荷時，抑制分解代謝過程，降低ATP的合成速度；低能荷時，促進分解代謝過程，提高ATP的合成速度。第三節(jié)酶含量的調(diào)節(jié)（基因表達的調(diào)

12、節(jié)）酶活性的調(diào)節(jié) 酶水平 酶含量的調(diào)節(jié)酶的定位調(diào)節(jié) 的調(diào)節(jié) EAB 產(chǎn)物調(diào)節(jié)X生長發(fā)育的不同時期外界環(huán)境變化酶合成與分解速度的變化（基因表達調(diào)控）輔助因子的調(diào)節(jié)底物水平的調(diào)節(jié)一、原核生物基因表達的調(diào)節(jié)（轉(zhuǎn)錄水平）本世紀三十年代，H.Karstrom在對糖代謝過程中的某些酶的合成進行研究 時提出：誘導酶與組成酶酶合成誘導的現(xiàn)象JacobandMonod的工作：已知分解利用乳糖的酶有：b-半乳糖苷酶； b-半乳糖苷透過酶；硫代半乳糖苷轉(zhuǎn)乙酰酶。實驗：1.大腸桿菌生長在葡萄糖培養(yǎng)基上時，細胞內(nèi)無上述三種酶合成；2.大腸桿菌生長在唯一碳源乳糖培養(yǎng)基上時，細胞內(nèi)有上述三種酶合成；當換成葡萄糖培養(yǎng)基時，三

13、種酶基本消失； 3.表明菌體生物合成的經(jīng)濟原則：需要時才合成。某些代謝物可以誘導某些酶的合成，是通過促進為該酶編碼的基因的表達而進行的，這種現(xiàn)象叫做酶合成的誘導。 能誘導酶合成的物質(zhì)叫誘導物。被誘導合成的酶叫誘導酶。酶合成阻遏的現(xiàn)象JacobandMonod的工作：實驗：1.大腸桿菌生長在無機鹽和葡萄糖的培養(yǎng)基上時，檢測到細胞內(nèi)有色氨酸合成酶的存在；2.在上述培養(yǎng)基中加入色氨酸，檢測發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)色氨酸合成酶的活性降低，直至消失。3.表明色氨酸的存在阻止了色氨酸合成酶的合成， 體現(xiàn)了菌生長的經(jīng)濟原則：不需要就不合成。酶合成的阻遏：某些代謝物可以阻止某些酶的合成，是通過阻止為該酶編碼的基因的表達而進

14、行的，這種現(xiàn)象叫做酶合成的阻遏。能阻遏酶合成的物質(zhì)叫輔阻遏物。被輔阻遏物作用而停止合成的酶叫阻遏酶。（一）JacobandMonod的操縱子模型（1961）1. 操縱子：是基因表達的協(xié)調(diào)單位，由啟動子、操縱基因及其所控制的一組功能上相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因所組成。操縱基因受調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物的控制。酶合成的誘導與阻遏的操縱子模型（1）酶的誘導2.結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因操縱基因調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)基因操縱基因阻遏蛋白阻遏蛋白誘導物mRNA阻遏蛋白阻擋操縱基因， 結(jié)構(gòu)基因不表達。酶蛋白誘導物與阻遏蛋白結(jié)合，使阻遏蛋白不能阻擋操縱基因，結(jié)構(gòu)基因表達。（2）酶的阻遏結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因操縱基因操縱基因調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)基因mRNA輔阻遏物酶

15、蛋白代謝產(chǎn)物與阻遏蛋白結(jié)阻遏蛋白不能與操縱基因結(jié)合， 合，使之構(gòu)象發(fā)生變化與操縱基因結(jié)合，結(jié)構(gòu)基因不能表達結(jié)構(gòu)基因表達（二）JacobandMonod的乳糖操縱子（大腸桿菌的乳糖操縱子是第一個被發(fā)現(xiàn)的操縱子）實驗：細菌在含有葡萄糖和乳糖的培養(yǎng)基上生長，優(yōu)先利用葡萄糖。待葡萄糖耗盡時，在乳糖的誘導用于乳糖的酶才產(chǎn)生，細菌開始利用乳糖。研究表明，上述現(xiàn)象由于葡萄糖降解物引起的，稱為降解物阻遏。進一步研究發(fā)現(xiàn)，此調(diào)節(jié)基因的產(chǎn)物是環(huán)腺苷酸受體蛋白亦稱降解物基因活化蛋白（CAP）b-半乳糖苷透過酶細菌乳糖操縱子的作用機制(降解物阻遏)b-半乳糖苷乙?；D(zhuǎn)移酶酶lacA操縱啟動子 基因lacZlacY調(diào)節(jié)

16、基因mRNA+CAP-cAMPCAP cAMP復合物當葡萄糖作唯一碳源時，葡萄糖的降解物對腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用，則cAMP的濃度降低， CAP-cAMP復合物減不能與啟動子結(jié)合，故轉(zhuǎn)錄不得進行。過去稱葡萄糖效應b-半乳糖苷酶n 受到降解物阻遏的酶類還包括代謝半乳糖、阿拉伯糖、麥芽糖等的操縱子。受一種調(diào)節(jié)蛋白控制的幾個操縱子構(gòu)成的調(diào)節(jié)系統(tǒng)稱為調(diào)節(jié)子。CAP與cAMP構(gòu)成的復合物對各種不同糖分解代謝的調(diào)節(jié)即屬于一種調(diào)節(jié)子。（三）色氨酸操縱子（酶的阻遏）阻遏物和操縱基因的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因操縱基因操縱基因調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)基因mRNA輔阻遏物trp酶蛋白代謝產(chǎn)物與阻遏蛋白結(jié)阻遏蛋白不能與操縱基因結(jié)合，

17、 合，使之構(gòu)象發(fā)生變化與操縱基因結(jié)合，結(jié)構(gòu)基因不能表達結(jié)構(gòu)基因表達大腸桿菌色氨酸操縱子的調(diào)節(jié)機制-衰減子模型：衰減子：在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因表達的衰減作用，用于終止和減弱轉(zhuǎn)錄，這種調(diào)節(jié)的作用部位叫衰減子是一種位于結(jié)構(gòu)基因上游前導區(qū)的終止子。大腸桿菌色氨酸操縱子的調(diào)節(jié)機制-衰減子模型不能形成終止信號轉(zhuǎn)錄得以進行低濃度色氨酸高濃度色氨酸大腸桿菌色氨酸操縱子衰減的可能機制形成終止信號轉(zhuǎn)錄終止衰減子模型能夠較好地說明某些氨基酸的生物合成的調(diào)節(jié)機制n 阻遏和衰減機制雖然都是在轉(zhuǎn)錄水平上進行調(diào)節(jié)，但是它們的作用機制完全不同。n 阻遏控制轉(zhuǎn)錄的起始，而衰減控制轉(zhuǎn)錄起始后是否能繼續(xù)下去。（四）生長速度的調(diào)節(jié)（五）基因表達的時序控制（六）翻