唑來膦酸說明書

1、【藥品名稱】通用名稱：唑來膦酸注射液商品名稱：天晴依泰英文名稱：Zoledronic acidInjection漢語拼音：Zuolailinsuan Zhusheye【成份】本品主要成份是唑來膦酸?；瘜W(xué)名稱：1-羥基-2-（1-咪唑基）亞乙基-1，1-二膦酸一水合物。分子式：C5H10N2O7P2H2O分子量：290.11輔料為甘露醇?！拘誀睢勘酒窞闊o色澄明液體?！具m應(yīng)癥】惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛?！疽?guī)格】5ml:4mg（按無水唑來膦酸計）?！居梅ㄓ昧俊快o脈滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間應(yīng)不少于15分鐘。每34周給藥一次或

2、遵醫(yī)囑。【不良反應(yīng)】本品最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱，其他不良反應(yīng)主要包括：全身反應(yīng)：乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎；消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食；心血管系統(tǒng)：低血壓；血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，低鉀血癥，低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細(xì)胞減少，血小板減少，全血細(xì)胞減少；肌肉與骨骼：骨痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛；腎臟：血清中肌酸酐值升高（與給藥的時間有關(guān)）；神經(jīng)系統(tǒng)：失眠，焦慮，興奮，頭痛、嗜眠；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，咳嗽，胸腔積液；感染：泌尿道感染，上呼吸道感染；代謝系統(tǒng)：厭食，體重下降，脫水；其它：流感樣癥狀，注射部位出現(xiàn)紅腫，皮疹，掻癢等。唑來膦酸的毒副反應(yīng)多為輕度和一過性的，大多數(shù)情

3、況下無需特殊處理會在2448小時內(nèi)自動消退。【禁忌】1.對本品或其它雙膦酸類藥物過敏的患者禁用；2.嚴(yán)重腎功能不全者不推薦使用。3.孕婦及哺乳期婦女禁用。【注意事項(xiàng)】1首次使用本品時應(yīng)密切監(jiān)測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應(yīng)給予必要的補(bǔ)充治療；2伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補(bǔ)水，利尿劑與本品合用時只能在充分補(bǔ)水后使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時應(yīng)慎重；3接受本品治療時如出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平；4對阿司匹林過敏的哮喘患者應(yīng)慎用本品?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品是否會分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚，由于本品能與骨骼長期結(jié)合，孕婦及哺乳

4、期婦女禁用本品?！緝和盟帯繉Ρ酒吩趦和惺褂玫陌踩约坝行陨形创_立，暫不推薦使用?！纠夏暧盟帯客扇擞盟?。但老年患者往往腎功能較低下，給藥時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能狀況?！舅幬锵嗷プ饔谩勘酒放c氨基糖苷類藥物合用時應(yīng)慎重，因氨基糖苷類藥物具有降低血鈣的協(xié)同作用，可能延長低血鈣持續(xù)的時間；與利尿劑合用時可能會增大低血鈣的危險性；與沙利度胺合用時會增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能異常的危險性。【藥物過量】患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過低，可通過靜脈給予葡萄糖酸鈣、磷酸鉀或鈉以及硫酸鎂來補(bǔ)充。此外，高劑量的本品會增加腎毒性的危險性。唑來膦酸單劑量給藥不得超過4mg。【藥理毒理】藥理作用唑來膦

5、酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)和骨鈣釋放。毒理研究遺傳毒性：本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、中國倉鼠基因突變試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2和1.2倍），高劑量組動物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動物均

6、出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴(kuò)張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動物胎

7、仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗(yàn)中高劑量組母體動物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗(yàn)已達(dá)到最高藥物暴露水平。妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。致癌性：采用小鼠和大鼠進(jìn)行了常規(guī)終生致癌試驗(yàn)研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率

8、增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發(fā)生率的增加?！舅幋鷦恿W(xué)】1.分布64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時間5或15分鐘，滴注后血漿中唑來膦酸濃度的降低符合三相消除過程，滴注完畢迅速從峰濃度值下降，24小時后血藥濃度不到Cmax的1%。最初兩相的半衰期t1/2為0.24小時，t1/2為1.87小時，唑來膦酸最終清除相的時間較長，在滴注后的228天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度，最終清除半衰期t1/2為146小時，在給藥劑量216mg范圍內(nèi)，血漿中藥

9、物濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比。在3相中唑來膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對于第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13 0.30 和 1.16 0.36。體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明唑來膦酸與人血細(xì)胞的親和率低，與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22%，結(jié)合率與濃度無關(guān)。2.代謝體外試驗(yàn)表明唑來膦酸對人P450酶無抑制作用，唑來膦酸在體內(nèi)不經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。3.排泄64名患者在給予唑來膦酸24小時內(nèi)尿液中平均回收率為39 16%，給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物，給藥024小時內(nèi)尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無關(guān)，024小時內(nèi)尿液中的藥物回收未達(dá)到平衡，推測藥物先與骨結(jié)合，再緩慢釋放進(jìn)入全身循環(huán)，從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長期含有很低濃度藥物的現(xiàn)象。給藥后024小時內(nèi)唑來膦酸的腎臟清除率為3.7 2.0 L/h.，唑來膦酸的清除率與劑量無關(guān)而取決于肌酸酐清除率。在一項(xiàng)研究中，將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者給予4mg唑來膦酸的滴注時間從5分鐘（n=5）延長至15分鐘（n=7），結(jié)果滴完時唑來膦酸的濃度同比降低了34%(平均值 SD 403 118 ng/mL vs 264 86 ng/mL)，AUC總值升高了10% (378 116 ng x h/mL vs 420 218 ng x h/mL)，AUC