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文檔簡介
1、地高辛的臨床應用,蔡美紅,1,地高辛制劑用于治療水腫、心律失常和慢性心力衰竭已有200余年,1997年公布的著名的DIG試驗結(jié)果,再一次奠定了地高辛在CHF中的治療地位。今日,地高辛不僅是緩解CHF患者癥狀必不可少的最常用藥物之一,而且也是控制心房顫動(atrial fibrillation,AF)患者靜息時心室率的常用藥物。,2,一些安慰劑對照的臨床試驗結(jié)果均顯示,輕、中度心力衰竭患者經(jīng)13個月的地高辛治療,能改善癥狀和心功能,提高生活質(zhì)量和運動耐量,不論基礎心律是竇性心律或心房顫動、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACEI,心力衰竭患者均能從地高辛治療中獲益。停用地高辛可導致血液動力
2、學和臨床癥狀的惡化。地高辛顯著降低因心力衰竭住院的危險性(28,P0.001)。地高辛是正性肌力藥中惟一的長期治療不增加病死率的藥物。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反,地高辛應用安全、耐受性良好。,3,0,1,2,3,4,Na+,Ca2+,K+,K+,正常心肌電生理,Na+,K+,Na-K-ATP酶,4,EXCHANGE SITE,Na+,K+ ATP酶,Ca2+,Na+,K+,Na+,Ca2+,地高辛,地高辛作用機制,5,洋地黃制劑的作用機制,洋地黃通過抑制心肌細胞膜NaKATP酶,使細胞內(nèi)Na 水平升高,促進NaCa2交換,細胞內(nèi)Ca2水平提高,從而發(fā)揮正性肌力作用。此外,腎臟的NaKATP酶受抑,可
3、減少腎小管對鈉的重吸收,增加鈉向遠曲小管的轉(zhuǎn)移,增加尿量,并導致腎臟分泌腎素減少。這些研究結(jié)果引出了一個假說,即洋地黃對心力衰竭并非作為正性肌力藥物,而主要是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性起到治療作用。,6,變力效應:洋地黃治療充血性心力衰竭的基本作用是增加心肌收縮力。洋地黃是通過對心肌細胞膜上的NaKATP酶的抑制作用,使內(nèi)流的Ca2 增多,產(chǎn)生正性心肌收縮力作用。洋地黃治療心衰時,因增加心排出量,可消除交感神經(jīng)作用,間接使體循環(huán)阻力下降,從而抵消該藥的直接血管收縮作用。洋地黃的正性收縮作用可使心肌耗氧量增加,但它可間接地使心室腔縮小,室壁張力下降,則心肌耗氧量降低,從而抵消前者的耗氧量增加。
4、,7,地高辛的藥理學效應,血流動力學效應: 在正常個體,地高辛明顯增強心肌收縮力,心輸出量并無改變。原因可能與全身血管阻力同時升高有關。在收縮功能降低和中心靜脈壓異常的竇性心律患者,地高辛可以提高左心室射血分數(shù)(LVEF),降低肺毛細血管楔壓,增加靜息和運動時的心輸出量。在CHF患者,應用利尿劑和血管擴張劑使血流動力學穩(wěn)定后,靜脈注射地高辛不改善肺毛細血管楔壓和心輸出量,但長期服用卻能起到改善血流動力學的效果。,8,神經(jīng)內(nèi)分泌效應: 地高辛治療CHF的有益效應還與其能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌異常有關。低排量CHF患者,常常存在頸動脈竇壓力感受器敏感性下降。地高辛可以提高壓力感受器的敏感性,降低交感神經(jīng)
5、活性,增加迷走神經(jīng)張力,抑制竇房結(jié)功能和減慢房室結(jié)傳導。地高辛可直接抑制交感神經(jīng)系統(tǒng),在所有能夠增強心肌收縮力的藥物中(多巴胺、多巴酚丁胺、2受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、地高辛),只有地高辛具有這一作用。此外,治療劑量的地高辛還可降低循環(huán)中的血管緊張素濃度和血漿腎素活性,阻止醛固酮的致血管、心肌纖維化效應。地高辛的上述作用通常呈劑量相關性,表現(xiàn)為小劑量時對心肌收縮力或血流動力學無影響,但明顯降低心臟去甲腎上腺素的釋放;治療范圍內(nèi)劑量逐漸增加時,血流動力學明顯改善,神經(jīng)內(nèi)分泌過程無進一步改變。,地高辛的藥理學效應,9,地高辛對神經(jīng)激素的作用,血漿去甲腎上腺素 周圍神經(jīng)系統(tǒng)活性 RAS活性 迷走
6、神經(jīng)張力 促使動脈減壓反射正常 心房利鈉肽的分泌,10,地高辛的藥理學效應,變時效應 :治療劑量的地高辛對心房肌具有明顯 的副交感效應,表現(xiàn)為傳導減慢,房室結(jié)不應期延 長,但不影響浦肯野傳導系統(tǒng)。地高辛中毒可以導 致致命的心律失常(浦肯野傳導系統(tǒng)自律性增加,是強心苷中毒引起心律失常的機制。)發(fā)生,但無心肌缺血時,治療劑量的地高辛并不增加心律失常的可能性。,11,地高辛的藥代動力學,口服地高辛13h,片劑的吸收率為60%80%,膠囊制劑的吸收率可達90%以上。吸收的地高辛68h后分布于全身組織。在一些患者,口服地高辛可部分被腸道細菌滅活,因此某些抗生素能夠加速地高辛的吸收。地高辛大約有16%被分
7、解代謝,其余則以原形自尿液中排出。腎功能正常者,地高辛的半衰期為3648h;腎功能不全者的半衰期為3.55天。血液交換、腹膜透析、血液透析或體外循環(huán)不能清除體內(nèi)的地高辛。腎功能正?;颊?,地高辛僅維持量法每日口服大約7天即可達到穩(wěn)定的血藥濃度。,12,13,地高辛的臨床應用,竇性心律的收縮功能不全性CHF患者,地高辛停用后,LVEF降低,運動耐量下降,心率和舒張壓升高。證實了地高辛在控制此類患者癥狀方面的重要性。有關地高辛對死亡率的影響來自DIG試驗(有關地高辛應用最大的隨機、安慰劑對照臨床試驗)。試驗結(jié)果表明地高辛不減少總死亡率,但可明顯減少總住院率和因心力衰竭惡化而導致的住院率(P0.001
8、),提示長期小劑量服用地高辛對HF患者的死亡影響為中性。,14,地高辛的臨床應用,舒張功能不全性心力衰竭( LVEF0.45) DIG副試驗中,納入近1000例舒張功能不全性心力衰竭患者。結(jié)果表明,地高辛可以減少心力衰竭惡化的發(fā)生率,但對病死率無影響。,15,地高辛的臨床應用,AF:地高辛因其價廉、良好的耐受性和易于監(jiān)測血藥濃度而成為AF室率控制策略的重要藥物。但在交感活性明顯升高的患者,如運動、失代償性CHF或輸注多巴胺、多巴酚丁胺時,單靠地高辛不足以滿意地控制心室率,除非使用中毒劑量。目前倡導應用受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑控制心室率,但所用劑量常常伴有較大的副作用。對于伴AF的收縮功
9、能不全性CHF患者,控制心室率的最佳藥物聯(lián)合為地高辛和受體阻滯劑;而對舒張功能不全性心力衰竭患者,地高辛和硫氮卓酮或維拉帕米聯(lián)合較為合適。在AF的節(jié)律控制方面,雖然地高辛似乎無效,但可降低交感型陣發(fā)性AF的發(fā)作頻率。此外,地高辛不適用于多灶性房性心動過速患者。盡管受體阻滯劑對于控制運動時心室率的增加可能較為有效,然而地高辛更適宜用于心力衰竭伴有快速心室率的心房顫動患者。,16,應用地高辛,應用地高辛可改善心力衰竭患者的臨床狀況,但應與利尿劑、某種ACEI和受體阻滯劑聯(lián)合應用。對于已開始接受ACEI或受體阻滯劑治療,但癥狀改善欠佳者,應及早使用地高辛。 適應癥:各種心臟病引起的充血性心力衰竭;快
10、速性室上性心律失常:心房顫動、心房撲動、房性心動過速、陣發(fā)性房室交界區(qū)心動過速、反復性心動過速。 禁忌癥:洋地黃中毒、洋地黃過敏。,17,應用地高辛,(相對禁忌癥):肥厚型梗阻性心肌病,室性心動過速,完全性房室傳導阻滯,急性心肌梗塞發(fā)病72小時內(nèi),病竇綜合征,預激綜合征并房顫。 特殊人群:經(jīng)標準治療后LVEF仍較低以及輕度活動或靜息狀態(tài)下即有癥狀的女性CHF患者,可謹慎給予小劑量地高辛治療。老年患者腎功能往往較差,地高辛亦應謹慎使用。急性或惡化性CHF患者LVEF25%時,可口服或靜脈注射地高辛。地高辛能夠增加肺心病心力衰竭患者的心輸出量,降低血液中去甲腎上腺素濃度。但對單純的右心衰竭,尚無證
11、據(jù)支持使用地高辛。排鉀利尿劑易引起血鉀降低,地高辛應用時較易出現(xiàn)心律失常,須注意補鉀和補鎂。地高辛可通過胎盤,妊娠后期母體用量可適當增加,分娩后6周減量。本品可排入乳汁,哺乳期婦女應用須權衡利弊。,18,洋地黃應用時,以下情況慎用:低血鉀、低血鎂、高血鈣時:鎂是Na+-K+-ATP酶的激動劑。低鎂血癥時,Na+-K+泵失靈,可使心肌興奮性升高,自律性增高,還可使腎保鉀功能減退,引起低鉀血癥,從而降低了地高辛的中毒劑量。Ca2+對心肌細胞Na+內(nèi)流具有競爭抑制作用。高血鈣時膜的屏障作用增強,心肌興奮性和傳導性降低,易引起地高辛的中毒。 不全性房室傳導阻滯。 甲狀腺功能低下。 缺血性心臟病、急性心
12、肌梗死、心肌炎患者,心肌缺血時,鈉泵受到抑制,地高辛的致心律失常作用增強,因此急性冠脈綜合征或嚴重心肌缺血患者可不使用或小劑量使用。,19,地高辛最佳用量,中青年人未接受洋地黃治療者,0. 25mg, 2日,共2天, 以后0. 25mg日維持;老年患者0.125mg,即能達到很好的療效,且很少發(fā)生地高辛中毒,如肝腎功能良好 者,也可給025mg每日1次共3天,以后改為0125mg每日 1次。 患有腎功能衰竭,可給0.125mg,維持量隔日1次?;虬茨I衰劑量正常人劑量1F(1 (140年齡) /72 血清肌酐濃度(mg/dl)體重(kg) /100。 F值為原形藥物從尿中排出的分數(shù)。 理想的血清
13、地高辛濃度為0.71.1ng/L,幾乎沒有必要超過1.3ng/L。,20,地高辛用藥過程中應注意,熟悉制劑起效、高峰及作用消失時間; 評價應發(fā)生最大效能時的藥效; 應顯效而療效不明顯,因分析原因; 用藥后心衰未糾正反而加重者,或用藥過程中心衰已改善,而再發(fā)生心衰,不要盲目追加劑量,因分析有無洋地黃中毒; 注意劑量個體化,隨時警惕中毒反應的發(fā)生,把注意事項告訴患者及家屬; 避免單純以心率作為判定療效的指標,如肺心病、甲亢性心臟病、貧血、心肌炎等; 注意電解質(zhì)平衡及藥物之間的相互作用。,21,洋地黃影響與洋地黃中毒的心電圖表現(xiàn),(1)洋地黃影響:以R波為主的導聯(lián)ST段呈斜形下降且斜形下降部分與基線
14、成45左右的角。T波振幅降低、變平、雙相或倒置。QT間期縮短。 (2)洋地黃中毒:出現(xiàn)早搏,尤其是室性早搏,呈二、三聯(lián)律,嚴重者可出現(xiàn)多源性或多形性早搏。出現(xiàn)非陣發(fā)性心動過速、室速、室顫。竇性停搏或竇房阻滯,或同時伴房室交界性逸搏心律。雙向性心律,心動過速或有雙重性心動過速。房顫時出現(xiàn)二或三度房室傳導阻滯。房顫時出現(xiàn)二聯(lián)律性室早。出現(xiàn)房室傳導阻滯,二度或三度房室傳導阻滯肯定是洋地黃中毒,PR間期延長往往提示已達到治療量。,22,23,洋地黃的中毒反應,毒性反應有:消化道癥狀:食欲不振最早出現(xiàn),繼以惡心、嘔吐,屬中樞性。尤其在應用洋地黃后曾有一度好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)者。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):如頭痛、憂郁、無力、
15、視力模糊、黃視或綠視等。心臟毒性表現(xiàn):表現(xiàn)為各種類型的心律失常,常見的有:室性早搏二聯(lián)律、三聯(lián)律、交界處逸搏心律和非陣發(fā)性交界處心動過速伴房室分離;洋地黃中毒還可表現(xiàn)為心力衰竭的加重。,24,影響地高辛血清濃度的藥物,(1)使地高辛血清濃度減低的藥物:血管擴張劑:增加地高辛清除。消膽胺:能阻止地高辛的吸收。巴比妥、苯妥英鈉、保泰松,刺激肝微粒體酶活性,促進地高辛降解。安妥明:降低地高辛生物活性??顾崴帲ㄓ绕淙杷徭V)和新霉素、SASP、PAS:阻止地高辛的吸收。奧美拉唑造成的低酸環(huán)境,使地高辛分解為活性較低、藥效維持更短的代謝物,降低地高辛治療作用。 (2)使地高辛血清濃度增高的藥物:抗心律失
16、常藥:奎尼丁能降低地高辛的腎清除率,減少地高辛與骨骼肌結(jié)合,可使地高辛血濃度升高23倍;與胺碘酮、異搏定、慢心律、心律平、乙嗎噻嗪、普魯卡因酰胺、妥卡胺、勞卡胺等合用,可使地高辛血濃度升高60左右。胺碘酮可把地高辛從心肌的結(jié)合部位置換出來;鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥減低地高辛的清除率。降壓類藥物:哌唑嗪、胍乙啶、卡托普利和替米沙坦延遲地高辛排泄。安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌。紅霉素和四環(huán)素抑制腸道細菌,減少地高辛降解。阿托品、丙胺太林等消化系統(tǒng)用藥。,25,地高辛與下列藥物合用,危險性增加,引起心律失常:與腎上腺受體阻滯劑類的降壓藥,去甲腎上腺素神經(jīng)末梢阻斷藥利舍平,腎上腺素、去甲腎
17、上腺素、多巴酚丁胺、間羥胺等抗休克血管活性藥,抗心律失常藥,平喘藥異丙腎上腺素。 原因:腎上腺受體阻滯劑與地高辛合用可導致房室傳導時間延長,并可使后者血藥濃度升高,合用時應仔細監(jiān)測心電圖和地高辛血藥濃度,并相應調(diào)整劑量。利舍平與地高辛合用可引起嚴重心動過緩及傳導阻滯,有時還可誘發(fā)異位節(jié)律??剐穆墒СK幙梢蚺c地高辛的作用相加而導致心律失常。平喘藥異丙腎上腺素與地高辛合用,可加劇心動過速,應禁忌合用。,26,地高辛與下列藥物合用,危險性增加,影響電解質(zhì)平衡:可引起低血鉀的藥物有:呋塞米、布美他尼、氫氯噻嗪等排鉀利尿劑,脫水藥如高滲葡萄糖,腎上腺皮質(zhì)激素如地塞米松,阿司匹林,胰島素,維生素B12,受
18、體激動劑如沙丁胺醇(舒喘靈),碳酸氫鈉,茶堿,咖啡因等。可引起低血鎂的藥物有:多數(shù)利尿藥、氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、抗癌藥順鉑、鈣制劑和維生素D、激素等。可引起高血鈣的藥物:鈣制劑特別是注射鈣制劑。 原因:低血鉀、低血鎂、高血鈣易致地高辛中毒,故合用上述影響血鉀、血鎂、血鈣的藥物時應注意地高辛中毒。,27,洋地黃中毒的處理,立即停用洋地黃;對于有快速心律失常者,可用苯妥英鈉100mg注射用水20ml中靜推,每510分鐘緩慢靜推一次,直至心律失常控制,總量不超過250300mg,以后改為口服維持,400600mg/d。利多卡因50100mg葡萄糖針20ml,每510分鐘緩慢靜推一次,總量不超過300mg,以后以14mg/min的速度靜脈滴注維持,適用于室性心律失常。異位快速性心律失常伴低鉀、低鎂血癥時,可予靜脈補充適量的鉀鹽和鎂鹽,房室傳導阻滯者禁用。電復律治療一般屬禁忌,因可致室顫;但如多種方法治療無效,可考慮用小能量直流電復律。出現(xiàn)緩慢性心律失常者,可用阿托品0.51mg皮下或靜脈注射。嚴重地高辛中毒時,可用特異性地高辛抗體,解毒效應迅速且可靠,但可能導致心力衰竭惡化。,28,在以ACEI和受體
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