藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)與程序.ppt

1、藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)與程序,2014-03-14,我國(guó)注冊(cè)相關(guān)主要法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則,藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)） 2007.10.1實(shí)施 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定 2008.5.23發(fā)布執(zhí)行 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 2008.5.13發(fā)布 已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2011.11.16發(fā)布,藥品注冊(cè)的定義,藥品注冊(cè) 是指CFDA根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。（3） 研究申請(qǐng)審查審評(píng)審批批件,現(xiàn)場(chǎng) 檢查,現(xiàn)場(chǎng) 檢查,批準(zhǔn)文號(hào) ,新藥申請(qǐng) 仿制藥申請(qǐng) 新產(chǎn)品 進(jìn)口藥品申請(qǐng) 補(bǔ)充申

2、請(qǐng) 再注冊(cè)（文號(hào)有效期為5年）,藥品注冊(cè)申請(qǐng)分類（11、12、45）,新產(chǎn)品注冊(cè),新藥： 未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品 仿制藥 SFDA已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品,國(guó)內(nèi)上市,No 新藥,Yes 仿制藥,藥品注冊(cè)申請(qǐng)分類（11、12、45）,新藥程序,未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品1.6 已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品3.3 改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑 3.4 國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥

3、及其制劑 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑（緩、控釋制劑，靶向制劑） 仿制藥,藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品,新藥證書,新藥程序,未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。 新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。 新的中藥材代用品。 藥材新的藥用部位及其制劑。 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。 仿制藥。,藥品注冊(cè)分類中藥,五年,藥品注冊(cè)階段,動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,新藥,動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,仿制藥,省/市局,

4、國(guó)家局,動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,省/市局,藥品注冊(cè)各階段應(yīng)研究的內(nèi)容,申請(qǐng)臨床階段應(yīng)研究的內(nèi)容（臨床前研究）：（21） 藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究等。 中藥制劑還包括原藥材的來(lái)源、加工及炮制等的研究。 工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、動(dòng)物藥理、毒理 申請(qǐng)上市（生產(chǎn)）階段應(yīng)研究的內(nèi)容： 臨床研究：包括期、期、期、期臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)（BE）；（30） 補(bǔ)充的藥學(xué)、藥理、毒理研究。 臨床批件中要求完成的研究工作,藥品注冊(cè)程序,申請(qǐng),審查,技術(shù)審評(píng),行政審批,新藥注冊(cè)程序,申請(qǐng)臨床資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)

5、核查CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA發(fā)臨床批件 申請(qǐng)生產(chǎn)/上市完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查，抽樣三批省檢CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA認(rèn)證中心動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查一批，抽樣省檢CFDA核發(fā)注冊(cè)批件,仿制藥注冊(cè)程序,申請(qǐng)臨床資料申報(bào)省局受理省局靜態(tài)研制現(xiàn)場(chǎng)核查，同時(shí)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查三批，抽樣省檢藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA發(fā)臨床批件 申請(qǐng)生產(chǎn)/上市完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)省局臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查藥審中心技術(shù)審評(píng)CFDA核發(fā)注冊(cè)批件,現(xiàn)場(chǎng)檢查,藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定 2008.5.23發(fā)布執(zhí)行 研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)） 藥學(xué)研究 藥理毒理研究 臨床研究 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)） 生產(chǎn)工藝 GMP,研制現(xiàn)場(chǎng)核查

6、（靜態(tài)）,研制現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地確證，審查原始記錄，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性 硬件：儀器、設(shè)備、廠房、設(shè)施、人員 軟件：（文件、記錄與資料的一致性，邏輯性） 原輔料、包材來(lái)源 發(fā)票（時(shí)間、數(shù)量）、臺(tái)帳、供應(yīng)商資質(zhì)、廠家出廠檢驗(yàn)報(bào)告、入廠檢驗(yàn)報(bào)告 工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、樣品臺(tái)帳 試驗(yàn)原始記錄、抽查圖譜在儀器上溯源 對(duì)照品、對(duì)照藥：記錄、臺(tái)帳、發(fā)票、實(shí)樣 研制的樣品、穩(wěn)定性留樣,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,實(shí)地檢查批量生產(chǎn)過(guò)程，確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符，同時(shí)檢查GMP符合性。 =GMP檢驗(yàn)，國(guó)家局認(rèn)證中心選派檢查員35人 首次會(huì)文件檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（現(xiàn)場(chǎng)封樣送檢）末次會(huì),生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)

7、態(tài)）,研發(fā)、注冊(cè)及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況匯報(bào) 品種的研發(fā)歷程與注冊(cè)申報(bào)過(guò)程 接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況 人員培訓(xùn)情況 原輔料、包材檢驗(yàn)及供應(yīng)商情況 生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施與該產(chǎn)品生產(chǎn)需求情況批量確定以及生產(chǎn)規(guī)模情況 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證 中間體、成品質(zhì)控及檢驗(yàn)情況，是否有委托檢查 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況 檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況 質(zhì)量體系運(yùn)行及GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,機(jī)構(gòu)與人員：組織機(jī)構(gòu)、培訓(xùn)記錄 廠房與設(shè)備、設(shè)施： 批量與設(shè)備匹配 設(shè)備型號(hào)、編號(hào) 設(shè)備驗(yàn)證 設(shè)備使用記錄 新增品種變更評(píng)估與批準(zhǔn),生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,原輔料與包材 來(lái)

8、源與資料一致；供應(yīng)商審計(jì) 購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用制度；記錄；入廠檢驗(yàn)報(bào)告 樣品批量生產(chǎn)過(guò)程： 從稱量投料到成品每個(gè)關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)：一致 工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、 工藝驗(yàn)證是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù) 清洗方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 中間控制,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,質(zhì)量控制 檢驗(yàn)SOP與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致、檢驗(yàn)記錄 對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、儀器設(shè)備（校驗(yàn)、使用記錄） 取樣規(guī)程與記錄 是否有委托檢驗(yàn)，如有，是否符合相關(guān)規(guī)定 其他GMP符合性 穩(wěn)定性留樣實(shí)樣、記錄 已生產(chǎn)樣品，物料量、庫(kù)存量與總量是否吻合。,藥品注冊(cè)時(shí)限,藥品注冊(cè)時(shí)限 藥品注冊(cè)的受理、審查、審批等工作的最長(zhǎng)時(shí)間 根據(jù)法律法規(guī)的規(guī)定中止審批或者申請(qǐng)

9、人補(bǔ)充資料等所用時(shí)間不計(jì)算在內(nèi)。（146） 以工作日計(jì),省局時(shí)限,省藥檢所時(shí)限,技術(shù)審評(píng)時(shí)限,SDA審批時(shí)限,注冊(cè)審評(píng)審批時(shí)限,認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào),批準(zhǔn)文號(hào)的格式：國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）+4位年號(hào)+4位順序號(hào) 如：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130083 新藥證書的格式：國(guó)藥證字H（Z、S）+4位年號(hào)+4位順序號(hào) 進(jìn)口藥品注冊(cè)證證號(hào)格式：H（Z、S）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如H20080001 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證證號(hào)格式：H（Z、S）C+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如ZC20080001 對(duì)于境內(nèi)分包裝用的進(jìn)口大包裝規(guī)格的注冊(cè)證號(hào)為原注冊(cè)證號(hào)前加B，如BH20070028,H：化學(xué)藥品 Z：代表中藥 S：生物制品 J

10、：進(jìn)口藥品分包裝,現(xiàn)批準(zhǔn)文號(hào) 原批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)部門 國(guó)藥準(zhǔn)字H20043088 SFDA 國(guó)藥準(zhǔn)字H19990110國(guó)藥準(zhǔn)字X19990358 SDA 國(guó)藥準(zhǔn)字H19999549國(guó)藥準(zhǔn)字XF19990434 SDA 國(guó)藥準(zhǔn)字H19983154國(guó)藥準(zhǔn)字(1998)XF-1435號(hào) SDA 國(guó)藥準(zhǔn)字H10980218(98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-48號(hào) 衛(wèi)生部 國(guó)藥準(zhǔn)字H10963006(96)衛(wèi)藥準(zhǔn)字XF-1(3)號(hào) 衛(wèi)生部 國(guó)藥準(zhǔn)字H13022807冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第010355號(hào) 省,認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào),省級(jí)代碼,藥品注冊(cè)管理辦法-歷史沿革,新藥審批辦法1985.7.12002.12.1 1985.

11、7.11999.5.1,衛(wèi)生部（衛(wèi)生廳/藥政處）-西藥 1999.5.12002.12.1，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局-化學(xué)藥品 藥品注冊(cè)管理辦法共三版 試行版：局令35號(hào)，2002.12.12005.7.1 2005年版：局令17號(hào)，2005.7.1 2007.10.1 現(xiàn)行版：局令28號(hào)，2007.10.1至今 1998年4月 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立 2003年4月 SDA更名為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）,補(bǔ)充申請(qǐng),按變更項(xiàng)目申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，分為三類： 國(guó)家局審批 18項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)14項(xiàng)） 省局審批（同時(shí)國(guó)家局備案） 11項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)5項(xiàng)） 省局備案 7項(xiàng)（均為國(guó)內(nèi)注冊(cè)事項(xiàng)）,我國(guó)

12、變更管理模式,補(bǔ)充申請(qǐng)批件 補(bǔ)充申請(qǐng)批件 國(guó)家局網(wǎng)站公示,國(guó)家局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)118,1.持有新藥證書的生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào) 2.使用藥品商品名稱 3.增加中藥功能主治或化藥國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥 4.變更用法用量/適用人群范圍但不改變給藥途徑 5.變更藥品規(guī)格 6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 9.替代或減去中藥處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材 10.國(guó)產(chǎn)的無(wú)菌制劑變更內(nèi)包材；使用新型內(nèi)包材 11.申請(qǐng)藥品組合包裝 12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓 13.修訂或增加中藥說(shuō)明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)等項(xiàng)目 1417 進(jìn)口藥品(略) 18

13、.其他,省局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1929,19.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱 20.國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地 21.非無(wú)菌制劑變更內(nèi)包材（事項(xiàng)10除外） 22.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期 2328進(jìn)口藥品(略) 29.其他（如：虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更、再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)）,省局備案：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)3036,30.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改國(guó)內(nèi) 生產(chǎn)藥品說(shuō)明書 31.補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容 32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽 33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格 34.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的 36.其他,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的

14、主要工作,增加規(guī)格、變更處方工藝 處方篩選、工藝驗(yàn)證 原輔料、包材來(lái)源資質(zhì)、發(fā)票 大生產(chǎn)設(shè)備、批量 三批樣品，擬上市包裝、檢驗(yàn)報(bào)告 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高及方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜） 穩(wěn)定性研究（加速6個(gè)月、長(zhǎng)期至少6個(gè)月，所有圖譜） 修訂的說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿 動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)（注射劑） 臨床試驗(yàn)（處方工藝變更） 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（處方工藝變更,批準(zhǔn)前,三批）,國(guó)家局審批,省檢三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜） 修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說(shuō)明（三批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)） 送樣三批樣品，檢驗(yàn)報(bào)告 修改儲(chǔ)存條件：穩(wěn)定性試驗(yàn),國(guó)家局審批,省檢三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工

15、作,變更有效期 穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)有效期（附所有圖譜） 三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告：0月、效期到期月 修訂的說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿,省局審批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更內(nèi)包材 包材選擇依據(jù)（相容性等支持性研究） 包裝規(guī)格確定 穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)有效期 與原包材穩(wěn)定性對(duì)比 0月、效期到期月三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告 包材供應(yīng)商資質(zhì)、發(fā)票、包材注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 送檢三批樣品(新包材)：檢驗(yàn)報(bào)告 修訂的說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿,省檢三批,無(wú)菌制劑(如注射劑)國(guó)家局審批 非無(wú)菌制劑省局審批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更生產(chǎn)場(chǎng)地 新場(chǎng)地生產(chǎn)許可證 新場(chǎng)地GMP證書 新場(chǎng)地生產(chǎn)的三批樣品及檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告多規(guī)格

16、、多包材的分別提供各三批 修訂的說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿 虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更 新場(chǎng)地生產(chǎn)許可證 省局下發(fā)的行政許可決定書,省局審批,省檢三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更制劑的原料藥產(chǎn)地 新原料藥的批件及合法來(lái)源證明 一證、一照、GMP證書 注冊(cè)批件、再注冊(cè)批件 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告（出廠、入廠） 購(gòu)貨合同、發(fā)票 一批樣品及檢驗(yàn)報(bào)告,省局備案,省檢一批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更產(chǎn)品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥學(xué)研究資料 處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)包材均不變 變更的理由 變更后一批與變更前三批全檢數(shù)據(jù)對(duì)比，說(shuō)明本變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響。 變更后一批全檢報(bào)告 玄寧片由三角形變更為帶易折線的棒狀異形

17、片,省局備案,省藥檢院送檢,須提供以下資料和物品 樣品：3倍全檢量批 對(duì)照品 自檢報(bào)告 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/申報(bào)資料 合格樣品提供單 送檢批次 增加制劑原料藥供應(yīng)商：一批 其他補(bǔ)充申請(qǐng)：三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,變更企業(yè)名稱 變更前后的法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照 變更前后的生產(chǎn)許可證 省局下發(fā)的行政許可決定書 變更前后的GMP證書 說(shuō)明書及標(biāo)簽修訂說(shuō)明 涉及所有品種的所有批件,省局審批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,增加包裝規(guī)格 三甲以上醫(yī)院合理用藥證明,一式兩份 新增包裝規(guī)格的包裝標(biāo)簽樣稿(符合24號(hào)令) 修訂后的說(shuō)明書及修訂說(shuō)明 鋁塑包裝應(yīng)明確每板?片,每盒?板: 標(biāo)準(zhǔn)寫法:212片/板/盒,省局備案,

18、申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改藥品說(shuō)明書 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家局要求修改藥品說(shuō)明書的通知 修改后的說(shuō)明書及修訂說(shuō)明 修改后的包裝標(biāo)簽樣稿 關(guān)于修訂阿奇霉素說(shuō)明書的通知 關(guān)于修訂他汀類藥品說(shuō)明書的通知,省局備案,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容 僅可增加不良反應(yīng)、禁忌、注事事項(xiàng)的范圍 不包括對(duì)適應(yīng)癥/功能主治、用法用量等 修改后的說(shuō)明書及修訂說(shuō)明書 修改后的包裝標(biāo)簽樣稿 藥理毒理資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料 臨床試驗(yàn)資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料,省局備案,國(guó)際通行的變更管理模式 按程度分類 對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的微小變更采用備案方式，對(duì)顯著

19、或重大變更，采取批準(zhǔn)方式 對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的變更，需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)，以證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生影響,變更的分類-按變更程度分,類變更：微小變更，對(duì)產(chǎn)品基本不產(chǎn)生影響 類變更：中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性不產(chǎn)生影響 類變更：較大變更，需要通過(guò)系列研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響 關(guān)聯(lián)變更： 一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更 按技術(shù)要求較高的類別進(jìn)行研究,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,省局備案,注射劑：國(guó)家局批準(zhǔn) 口服制劑：省局批準(zhǔn),省局批準(zhǔn),國(guó)家局批準(zhǔn),原料藥生產(chǎn)工藝變更 制劑處方中已有藥用要求輔料的變更 制劑生產(chǎn)工藝變更 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更/貯藏條件

20、變更 包裝材料和容器的變更 有效期變更 制劑的原料藥產(chǎn)地變更,變更的分類-按變更項(xiàng)目及審批程序分,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更應(yīng)進(jìn)行的工作,分析與評(píng)估 研究與驗(yàn)證 申報(bào)與審批：根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法提出補(bǔ)充申請(qǐng) 藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和評(píng)估的主體 特別強(qiáng)調(diào)：對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。 關(guān)注：安全性、有效性、質(zhì)量可控性,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更研究的總體思路,明確變更目的； 評(píng)估變更程度； 關(guān)注關(guān)聯(lián)變更； 驗(yàn)證變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更研究樣品的要求,樣品生產(chǎn)規(guī)模： 變更前：生產(chǎn)規(guī)模 變更后：中試以上規(guī)模 樣品

21、批次： 變更前3批 變更后13批,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更研究驗(yàn)證工作,1、說(shuō)明變更的必要性、合理性和科學(xué)性詳述變更前后情況 2、處方研究、工藝研究和工藝驗(yàn)證 3、變更前后質(zhì)量對(duì)比研究/修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4、樣品檢驗(yàn)（連續(xù)三批、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行） 5、穩(wěn)定性考察（與變更前穩(wěn)定性進(jìn)行比較） 6、藥理毒理研究（如有必要） 7、人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn),產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)全面研究，綜合評(píng)估,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更研究評(píng)估的關(guān)注點(diǎn),質(zhì)量等同，臨床等效 變更前后產(chǎn)品必須保持質(zhì)量等同，臨床等效 研究工作必須圍繞藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證工

22、作，具體問(wèn)題具體分析。 某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，只要證明這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響，這種變更仍可以實(shí)施。,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更制劑的原料藥產(chǎn)地,前提條件 變更前后原料藥質(zhì)量一致， 特別是關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型） 不應(yīng)引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化 不應(yīng)出現(xiàn)新的雜質(zhì) 溶出/釋放曲線應(yīng)與原產(chǎn)地制劑一致 不應(yīng)引起制劑穩(wěn)定性降低 =已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,類變更,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更制劑的原料藥產(chǎn)地,研究工作 提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量對(duì)比 關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型、雜質(zhì)等）應(yīng)保持一致 新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比（未引起制劑

23、質(zhì)量變化） 據(jù)劑型特性/藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目比較：溶出/釋放曲線、有關(guān)物質(zhì) 檢測(cè)方法適用性驗(yàn)證：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等 樣品檢驗(yàn)：對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn) 穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣 與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較,類變更,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更制劑的原料藥產(chǎn)地,前提條件 變更前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)不同 如：晶型 變更后制劑質(zhì)量發(fā)生變化 溶出/釋放曲線發(fā)生變化 出現(xiàn)新雜質(zhì),類變更,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,研究工作 提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新舊產(chǎn)地原料藥全面質(zhì)量對(duì)比 采用的方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 雜質(zhì)的變化 與制劑體內(nèi)吸收及療效有

24、關(guān)的指標(biāo)：晶型等 新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比 （證明新產(chǎn)地原料適用性） 溶出/釋放曲線 有關(guān)物質(zhì),變更制劑的原料藥產(chǎn)地,類變更,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,變更制劑的原料藥產(chǎn)地,研究工作（續(xù)） 檢測(cè)方法適用性：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等 適用性研究及方法學(xué)驗(yàn)證 如需修訂標(biāo)準(zhǔn)，按標(biāo)準(zhǔn)變更進(jìn)行研究 新雜質(zhì)研究限度需符合化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 樣品檢驗(yàn) 穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期 與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較 溶出/釋放行為或體內(nèi)吸收/療效相關(guān)指標(biāo)發(fā)生顯著變化BE/臨床試驗(yàn),類變更,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,申報(bào)審批程序 -國(guó)家局審批,研究驗(yàn)證,資料報(bào)省局,省局受理,注冊(cè)司審批,補(bǔ)充申請(qǐng)批件,抽樣3批 省所檢驗(yàn),省局審查意見(jiàn),國(guó)家局技術(shù)審評(píng),向省局提出 動(dòng)態(tài)檢查申請(qǐng),動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 抽樣3批，省所檢驗(yàn),修訂標(biāo)準(zhǔn)由藥典會(huì)審評(píng) 其它由藥審中心審評(píng),技術(shù)審評(píng)意見(jiàn),臨床批件,(1),(2),審評(píng)審批時(shí)限： 省局受理：5日 省局初審：30日 省所檢驗(yàn)：30日 技術(shù)審評(píng)：40日 注冊(cè)司審批：30日 技術(shù)審評(píng)后動(dòng)態(tài)檢查：6個(gè)月 從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間 (1)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)/注射劑包材變