化學原料藥變更

1、化學原料藥的變更,二一三年四月,王國軍,主要內(nèi)容 前言 變更分類及控制 變更的流程 原料藥的變更研究 變更研究的資料 小結,一、前言,指即將準備上市或已上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個藥品生命周期內(nèi)任何與原來不同的規(guī)定和做法。,變更的定義,二、變更分類,根據(jù)藥品管理相關法規(guī)的要求以及對產(chǎn)品質(zhì)量 或?qū)Ξa(chǎn)品的驗證狀態(tài)的影響程度可分為三類： I類： 為次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量 可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。 II類： 中度變更，需要通過相應的研

2、究工作證明變 更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn) 生影響。 III類：較大變更，需要通過系列的研究工作證明對 產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生 負面影響。,這類變更由企業(yè)自已控制,不需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門備案或批準,1、文件的變更 2、中間產(chǎn)品檢驗標準或方法的變更 3、關鍵監(jiān)控點的變更 4、實驗室樣品常規(guī)處理方法的互換 5、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換 6、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變 7、生產(chǎn)設備非關鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)） 8、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變 9、以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料如打包帶供應商的改變等,I類變更,II類變更,這類變更企業(yè)要根據(jù)藥品注冊管理辦法和其

3、他相關要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案。如：關鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等,III類變更,這類變更必須按照法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準。, 原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更 制劑處方、質(zhì)量標準、藥品有效期變更 直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi) 的變更(如生產(chǎn)場地的變更) 新增藥品規(guī)格等變更。,重要！,變更,類變更 具體情況,符合前提條件,按類變更進行研究,類變更,變更前后產(chǎn)品等同,類變更,是,是,是,否,否,否,3任何申請的變更都應評估其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響：,變更控制的基本要求,變 更 分 類,變更的性質(zhì) 變更的范圍 對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度 對產(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在

4、影響的程度,要求：判斷變更所需的驗證、額外的檢 驗以及穩(wěn)定性考察應有科學依據(jù)。,依據(jù),4,申請部門提出變更申請,質(zhì)量管理部門及受變更影響的部門評估、審核,質(zhì)量管理部制訂變更實施的計劃，明確實施的職責分工,受權人批準,各部門負責根據(jù)受權人批準的實施計劃和時限執(zhí)行相關的任務,質(zhì)量管理部門負責監(jiān)督實施情況,變更實施應有相應的完整記錄,變更控制的基本要求,5變更不能正式實施的情況：對于需要在藥品監(jiān) 督管理部門進行備案或批準的變更，在未得到 批準前。 6變更實施時，應確保與變更相關的文件均已修 訂，并記錄第一次實施變更的時間或產(chǎn)品批次。 7實施變更前，要對相關人員進行培訓。 8質(zhì)量管理部門應保存所有變更

5、的文件和記錄。,變更控制的基本要求,變更流程,三、,（一）變更備案流程 1、對藥品質(zhì)量無影響的I類變更,變更的發(fā)起人提出變更申請,經(jīng)部門負責人批準后實施,完成變更后由部門負責人組織相關人員包括使用部門負責人進行效果評價,提出批準或不批準啟用的意見，交質(zhì)量管理部備案,質(zhì)量管理部負責人進行備案 確認,注：1、此變更不需要受權人批準。 2、變更備案表（1）,2II、III類變更,取得藥品監(jiān)督管理部門的備案件或批件后,經(jīng)受權人批準后實施變更,記錄相關信息后報質(zhì)量管理部備案,附：變更備案表（2）,（二）變更批準流程,向藥品監(jiān)督管理部門 備案或由藥品監(jiān)督管 理部門批準。,由質(zhì)量受權人批準,對藥品質(zhì)量有影響

6、的類變更,II、III類變更,不需要藥品監(jiān)督管 理部門備案或批準,四、原料藥的變更研究,原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究內(nèi)容（一） （1）明確原料藥的關鍵質(zhì)量屬性 （2）質(zhì)量風險分析：根據(jù)變更程度的大小及變更對原料藥CQAs的 影響進行風險分析，明確風險控制策略和需進行的相關研究內(nèi)容； （3）如變更涉及起始原料，應認證起始原料選擇的合理性； （4）如變更涉及工藝步驟的變更，應研究確認變更后的生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟的所涉及的關鍵工藝參數(shù)是否需要進行調(diào)整； （5）研究確定相關的控制策略是否需要進行相應的調(diào)整，以實現(xiàn)變更所引起的風險的有效控制。,原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究內(nèi)容（二） （6）綜合

7、評估變更能否實施，并經(jīng)工藝驗證得以確認 （7）結構確證方面，根據(jù)變更具體情況確定研究內(nèi)容，研究變更是否引起原料藥化學結構的變化、CQAs的變化（雜質(zhì)譜、晶型、粒度、粉粒學等方面的變化）； （8）針對變更可能對質(zhì)量產(chǎn)生的影響進行相關的質(zhì)量研究，驗證方法學是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)整； （9）研究確定變更是否引起原料藥穩(wěn)定性的變化。,目前申報量比較大的重要變更： 變更整個工藝路線 縮短合成路線 變更反應條件和參數(shù)，變更某步或幾步反應,以上幾類變更均屬類變更,動植物提取,化學合成,微生物發(fā)酵,化學合成,重要變更之一 變更整個工藝路線,工藝路線A,工藝路線B,原工藝路線,變更后工藝路線,風險分析：

8、該類變更的風險較高； 工藝控制與質(zhì)量控制（如雜質(zhì)譜）與原來基本無可比性。,研究要求： 基本等同于新申請； 研究內(nèi)容參照“原料藥生產(chǎn)工藝研究的研究內(nèi)容”進行,重要變更之二縮短工藝路線（不批準率最高） 將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)或委托其他企業(yè)生產(chǎn) 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體,原工藝：,變更工藝：以E或F為起始原料經(jīng)12步反應生成API,風險分析： 變更的風險較高 變更后工藝路線過短，新起始原料的質(zhì)量波動可能對最終產(chǎn)品的CQAs產(chǎn)生直接影響； 由起始原料中引入雜質(zhì)的風險大大增加； 難以了解終產(chǎn)品中的雜質(zhì)形成，去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來困難； 難以進行遺傳毒性雜質(zhì)的研究和控制,需要重點討

9、論起始原料選擇的合理性,原料藥的關鍵質(zhì)量屬性（CQAs） 原料藥的關鍵質(zhì)量屬性通常包括哪些影響鑒別、純度、生物活性、和穩(wěn)定性的屬性或特征。 當物理性質(zhì)對藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時，也可將其指定為關鍵質(zhì)量屬性。 常被指定的CQAs 手性純度 各特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì) 晶型、粒度,確定原料藥關鍵質(zhì)量屬性的意義： 對于確定工藝路線和指定起始原料有重要意義； 可以針對性的進行物料控制，制定控制策略 明確需要進行的后續(xù)相關操作（純化、結晶、研磨）,（終產(chǎn)品中的雜質(zhì)）,9,10,11,13,12,倍他米松,起始原料 用于生產(chǎn)某種API并成為該API結構的重要結構組成部分的一種原料、中間體或API，A

10、PI起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供應商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。,起始原料選擇的基本原則 通常在生產(chǎn)工藝的開始階段附近發(fā)生的物料屬性或操作條件的改變對原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。 生產(chǎn)工藝早期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比生產(chǎn)工藝后期生成的雜質(zhì)有更多的機會由精制操作過程中被除去。 工藝路線越短，由起始物料中引入的雜質(zhì)風險越高。 從起始物料到終產(chǎn)品，一般應有一定的化學轉(zhuǎn)化步驟，以便了解雜質(zhì)在工藝過程中是如何形成的，工藝變更會對雜質(zhì)的形成、去向和去除產(chǎn)生影響，提議的控制策略為什么適合于原料藥的生產(chǎn)工藝。,申報單位應對起始原料的合理性進行論證,1、分析方法檢測起始原料中

11、雜質(zhì)能力,2、在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)衍生物的去向和清除,3、每個其實原來的擬定質(zhì)量標準將如何有助于控制策略,合理確定起始原料的質(zhì)控限度（起始物料的質(zhì)控標準合理即可）,一,二,三,起始原料的具體要求（對于變更后工藝路線過短或起始原料結構復雜）,1、原料藥生產(chǎn)廠應相對固定起始原料的供應商,2、嚴格的供應商審計,3、應提供起始原料的生產(chǎn)工藝，根據(jù)工藝進行雜質(zhì)分析，是否會影響后續(xù)反應及終產(chǎn)品。,4、制定起始原料的內(nèi)控標準，并通過相關的方法學驗證工作，有目的的控制起始物料的相關雜質(zhì)，制定合理的控制項目、方法和限度。,起始物料的具體要求,重要變更之三變更反應條件和反應參數(shù)、變更某一步或幾步反應 因生產(chǎn)規(guī)模

12、等的變化，導致生產(chǎn)設備、試劑的規(guī)格也會進行相應的改變，反應條件和反應參數(shù)需進行相應的調(diào)整。 因革除毒性溶劑、試劑、遺傳性雜質(zhì)等導致的生產(chǎn)工藝中的某一步或幾步反應發(fā)生變更。,例：立體選擇性反應設備更換，100升變?yōu)?00升，低溫反應（-78），攪拌速度，攪拌方式等的變化會否引起光學純度的變化,風險分析 變更的風險較高 可能會對原料藥的關鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生重要影響,需重點研究和驗證變更后的關鍵工藝參數(shù)是否需要進行調(diào)整，中間體質(zhì)控項目是否需要調(diào)整,關鍵工藝參數(shù),定義：一種工藝參數(shù)，其變化會對關鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響應加 以檢測和控制,界定,1、通過質(zhì)量風險分析進行界定，有較高風險水 平的工藝參數(shù)為CPPs,

13、2、對API的CQAs產(chǎn)生重要影響，且有較大控制難度的參數(shù),3、生產(chǎn)工藝的正常操作范圍與經(jīng)經(jīng)證實的可接受范圍接近的參數(shù),變更CPPs的相關要求,1、對于變更整個生產(chǎn)工藝的補充申請，按照新申請的要求對整個生產(chǎn)工藝中各單元反應的CPPs界定和控制研究。,2、對于變更某一步反應或縮短工藝路線的補充申請，應進行該步反應之后的個單元的CPPs界定和控制研究，確定關鍵工藝參數(shù)是否需要調(diào)整。,3、對于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調(diào)整的補充申請，應驗證原來確定的工藝參數(shù)范圍的適用性,中間體控制,1、應列出變更后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的內(nèi)控標準，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)。,2、中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應

14、與終產(chǎn)品的CQAs的控制相關聯(lián)。,3、基于終產(chǎn)品的CQAs控制的需要，來控制中間體中相關項目的控制限度,4、變更中間體質(zhì)量標準的補充申請，也應論證變更后中間體的質(zhì)量控制范圍與終產(chǎn)品的CQAs的關系,生產(chǎn)工藝變更的相關變更研究,一、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準,1、質(zhì)量標準：應符合當前的技術要求，如國內(nèi)外該產(chǎn)品的質(zhì)控要求已提高，按新的質(zhì)量標準和要求進行,2、質(zhì)量對比研究： 選擇適當?shù)捻椖颗c變更前的原料藥進行質(zhì)量比較研究以證明變更后質(zhì)量未下降； 重點關注CQAs如澄清度、顏色、有關物質(zhì)，溶劑殘留等； 檢測方法的方法適用性分析，決定是否進行方法學驗證；,3雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析 B.方法適用性證明檢測方法有效可

15、行 C.雜質(zhì)對比研究并對結果進行評價,變更前后雜質(zhì)譜具可比性 原則上變更后不引起雜質(zhì)種類的增多和雜質(zhì)水平的增加、 高于鑒定限的新增雜質(zhì)進行定性和定量控制,二、其他,結構確證 穩(wěn)定性對比研究 ,五、變更研究的資料,（一）、工藝變更研究與驗證資料的格式和內(nèi)容 簡述處方工藝變更的理由 分析工藝變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響 針對變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響進行的研究與驗證工作 進行研究與驗證試驗的過程及結果 結論,（二）、變更申請申報資料中存在 的主要問題,變更申請申報資料中存在的主要問題,變更依據(jù)不充分 為何要變更？ 要達到什么目的？ 對比研究不充分 質(zhì)量標準研究是否到位? 工藝變更是否進行了詳細的對比研究？ 是否進行了變更前后的穩(wěn)定性對比研究？,變更申請申報資料中存在的主要問題,未按時限要求提供補充資料 申請人應當在4個月內(nèi)按照通知要求一次性完成補充資料。 申報資料不完善 證明性資料不全；缺少中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)不完整；自檢與省所檢驗樣品