第五章 毒作用影響因素

1、第五章 毒作用機(jī)制食品安全教研室n 外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，在靶部位與關(guān)鍵性的生物大分子作用，引起各種結(jié)構(gòu)和功能異常，當(dāng)超過機(jī)體的解毒功能、 修復(fù)功能和適應(yīng)能力時(shí)，就出現(xiàn)毒作用。n 毒作用機(jī)制是復(fù)雜的，主要涉及干擾正常受體-配體的相互作用、干擾生物膜功能、干擾細(xì)胞能量生成、與生物大分子共價(jià)結(jié)合、氧自由基過量生成、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、細(xì)胞因子和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑紊亂、選擇性細(xì)胞致死毒性、細(xì)胞程序性死亡(凋亡)、癌基因等腫瘤相關(guān)基因突變等等。n 毒作用機(jī)制的闡明有助于我們對(duì)外源化學(xué)物有害作用的早期預(yù)防、早期診斷和早期治療提供線索和依據(jù)。對(duì)外源化學(xué)物毒作用機(jī)制的研究還方興未艾，正在深入發(fā)展。第一節(jié) 概述n

2、 一、基本概念n 1、毒物毒物可以是固體，液體和氣體。它們與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體后，可與機(jī)體相互作用，產(chǎn)生損害作用。理論上，毒性的強(qiáng)度主要取決于終毒物在其作用部位的濃度和持續(xù)時(shí)間。n 2、毒性和毒性作用n 3、終毒物（ultimate toxicant）是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物可為機(jī)體所暴露的原化學(xué)物（母化合物）； 而另外一些毒物的毒性主要是由于其代謝物引起，生物轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物的過程稱為增毒（toxication）或代謝活化（metabolic activation）。最為多見的情況是增

3、毒使外源化學(xué)物如氧和氧化氮（NO）轉(zhuǎn)變?yōu)椋河H電子、自由基、親核物、氧化還 原性反應(yīng)物。毒效應(yīng)的強(qiáng)度主要取決于終毒物在其作用位點(diǎn)的濃度及持續(xù)時(shí)間。二、化學(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄毒與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷性細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)第二節(jié) 化學(xué)物質(zhì)的毒性作用n 一、化學(xué)毒物對(duì)生物膜的損害作用n 生物膜？n 1、化學(xué)毒物對(duì)生物膜的組成成分的影響n （1）某些環(huán)境化學(xué)物可引起膜成分的改變n （2）影響膜上某些酶的活力n 2、化學(xué)毒物對(duì)膜生物物理性質(zhì)的影響n （1）對(duì)膜通透性的影響n 膜的通透性：生物膜與周圍環(huán)境極性物質(zhì)的交換能力。n （2）對(duì)膜流動(dòng)性的影響n 膜流動(dòng)性：膜

4、成分的許多不同類型的運(yùn)動(dòng)，包括：脂 質(zhì)分子的旋轉(zhuǎn)，沿長(zhǎng)軸的伸縮和振蕩，側(cè)向擴(kuò)散運(yùn)動(dòng) 及翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)；蛋白質(zhì)分子側(cè)向擴(kuò)散和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，還應(yīng) 包括膜整體結(jié)構(gòu)的流動(dòng)性。n （3）對(duì)膜表面電荷的影響n 膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面極性基團(tuán)，組成表面 電荷。細(xì)胞膜表面電荷的性質(zhì)和密度可以反映細(xì)胞表 面的結(jié)構(gòu)和功能。因此，可通過測(cè)定細(xì)胞膜表面電荷 來了解化學(xué)毒物與膜作用的途徑和方式。二、化學(xué)毒物對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響n 1、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)n 在細(xì)胞靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+僅為10-7mol/L，而細(xì)胞外液Ca2+則達(dá)10-3mol/L。當(dāng)細(xì)胞處于興奮狀態(tài)，第一信使轉(zhuǎn)遞信息，則細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+迅速增多可達(dá)10-

5、5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息轉(zhuǎn)遞循環(huán)。認(rèn)為Ca2+是體內(nèi)第二信使。上述Ca2+濃度的變化過程呈穩(wěn)態(tài)狀，稱為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。n 在細(xì)胞內(nèi)的鈣有兩種類型，游離的鈣 離子和與蛋白質(zhì)結(jié)合的鈣。與鈣結(jié)合 的蛋白有兩種類型，一是結(jié)合在細(xì)胞 膜或細(xì)胞器膜內(nèi)的蛋白質(zhì)上，二是結(jié) 合在可溶性蛋白質(zhì)上。激動(dòng)劑刺激引 起細(xì)胞Ca2+動(dòng)員，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種 生物功能，包括肌肉收縮、神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分泌、細(xì)胞分化和增殖。Ca2+在 細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起了一種信使作用， 負(fù)責(zé)將激動(dòng)劑的刺激信號(hào)傳給細(xì)胞內(nèi) 各種酶反應(yīng)系統(tǒng)或功能性蛋白。2、細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的紊亂與細(xì)胞毒性v 重金屬離子v 農(nóng)藥v 四氯化碳重金屬離

6、子 主要有鉛和鎘。 鉛一方面與Ca2+及CaM結(jié)合，激活Ca-CaM依賴酶系。另一方面高濃度時(shí)與細(xì)胞內(nèi)巰基激活，可抑制Ca-CaM依賴酶系，并呈劑量依賴的雙相效應(yīng)。可見鉛的中毒機(jī)制中Ca2+有重要意義。 鎘可使CaM含量減少。表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)、雄性生殖系統(tǒng)以及心肌等改變，有的可用鈣調(diào)素拮抗劑來預(yù)防或減輕損傷作用。農(nóng)藥n 擬除蟲菊酯為神經(jīng)毒化合物，有研究發(fā)現(xiàn)它可使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增高，可能與其抑制Ca2+，Mg2+-ATPase、CaM和磷酸二酯酶(PEE)有關(guān)。當(dāng)然，擬除蟲菊酯對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)的影響有復(fù)雜的機(jī)制，且與其具體化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。四氯化碳 它可抑制肝細(xì)胞微粒體Ca2+ - ATPase，表現(xiàn)為

7、肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶活性改變及鈣的蓄積。其機(jī)制可能是CCl4可在肝臟氧化產(chǎn)生自由基，后者攻擊Ca2+ -ATPase上的巰基，使酶活性下降；另外，Ca2+濃度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶a。3、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)細(xì)胞Ca2+信號(hào)的改變?cè)诟鞣N病理及毒理學(xué)過程中起重要的作用。在細(xì)胞受損時(shí)可導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，或Ca2+從細(xì)胞內(nèi)貯存部位釋放增加，或抑制細(xì)胞膜向外逐出Ca2+，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度不可控制的持續(xù)增加， 即打破細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，或稱為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)。n 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說Ca2+這種失調(diào)或紊亂，將完全破壞正常生命活動(dòng)所必需的由激素和生長(zhǎng)因子刺激而產(chǎn)生的短暫的Ca2+瞬變，危及

8、細(xì)胞器的功能和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，最終激活不可逆的細(xì)胞成分的分解代謝過程。這就是所謂中毒機(jī)制中鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說。n 鈣的濃度變化，可通過下列途徑造成細(xì)胞損傷： 正常的激素和生長(zhǎng)因子刺激的Ca2+信號(hào)的受損。 鈣依賴性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸內(nèi)切酶。 損傷細(xì)胞骨架 損害線粒體 與細(xì)胞凋亡有關(guān)三、機(jī)體內(nèi)生物大分子氧化損傷n 1、自由基的來源與類型n 自由基（free radicals）是獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。自由基 主要是由于化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生。 其共同特點(diǎn)是：具有順磁性、其化學(xué)性質(zhì)十分 活潑、反應(yīng)性極高，因而半減期極短，一般僅 能以s計(jì)，作用半徑短。n

9、自由基在生物體內(nèi)來源有二：一是細(xì)胞正常生 理過程產(chǎn)生；二是化學(xué)毒物在體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生。n 許多外來化合物可通過各種不同途徑產(chǎn)生自由 基，但其中最主要的途徑是通過氧化還原反應(yīng)（redox cycling）。它通過加入一個(gè)單電子使化學(xué)物還原為不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，隨后這個(gè)電子轉(zhuǎn)移給分子氧而形成超氧陰離子自由基(O2-)，而中間產(chǎn)物則再生為原化學(xué)物。如： 百草枯(PQ+)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可從還原酶接受一個(gè)電子形成自由基。表 4-2與生物體系有關(guān)的自由基類型例自由基類型子評(píng)價(jià)以氫為中心總睪）（一個(gè)質(zhì)子一個(gè)從 含碳化合物抽出 H原子常啟動(dòng)自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。例如， HO, 能通過從膜脂質(zhì)

10、的脂肪酸側(cè)鏈 抽出 H 而啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化一L-H+ OH-L +H20以碳為中心以硫?yàn)橹行囊缘獮橹行娜燃谆杂苫?acU （由 H 抽出形成膜脂質(zhì)中的碳中心自由基 L )燒硫自由基 R一S三基二 阱 自 由 基C社KN=NCCLi 毒性的主要原因琉基化合物氧化時(shí)產(chǎn)生的活性 自由J 渡金屬促進(jìn)）參與苯阱的紅細(xì)胞毒性（由過以為中心過渡金屬離子無機(jī)：超氧陰離子”).) 涇基自由基 ( OH)有機(jī)： 燒氧自由基 ( LO.）過 氧自由基（L0i )Cu+ / CU1+ ，. F8+ IF 一”Ti（ 皿）八i (N)式化應(yīng)激的主要?jiǎng)右? -OH十分活躍，Q 了 較弱。由 L與Q 反應(yīng)產(chǎn)生 LO 和肛

11、 ) ；任何碳中心自由 基通常迅速與 Q 反應(yīng)產(chǎn)生 過氧自由基。如CCl.3, +O,- (li CCL3反接受和供給電子的能力使它們成為自由應(yīng)的重要催化劑注； IQ本身是自由 基； 雙原子氧分子有2 個(gè)不配對(duì)電 子所以氧經(jīng)電子還原 切 （一個(gè)不配對(duì)電子）n 在與生物體有關(guān)的自由基中，最主要的是氧中 心自由基，這類自由基持續(xù)不斷地在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生?；钚匝?reactive oxygen species,ROS) 這個(gè)術(shù)語實(shí)際上是一個(gè)集合名詞，不僅包括氧中心自由基如O2-，和OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、單線態(tài)氧和次氯酸，甚至還包括過氧化物、氫過氧化物和內(nèi)源 性脂質(zhì)及外來化合物

12、的環(huán)氧代謝物，因?yàn)樗鼈兌己谢瘜W(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團(tuán)。n 2、自由基對(duì)生物大分子的損害作用(1)脂質(zhì)過氧化作用及其損害：脂質(zhì)過氧化(lipid peroxidation) ：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對(duì)生物膜具有強(qiáng)烈的破壞作用。A. 自由基的形成與脂質(zhì)過氧化的關(guān)系啟動(dòng)階段：脂質(zhì)過氧化是由一些脂鏈側(cè)鏈甲叉碳上除去一個(gè)氫的化合物所啟動(dòng)。OH是最重要的脂質(zhì)過氧化的誘導(dǎo)物。發(fā)展階段：已形成的自由基將作為啟動(dòng)子而產(chǎn)生新的自由基，使反應(yīng)發(fā)展下去。在發(fā)展階段中，形成的自由基總數(shù)保持不變，一種自由基團(tuán)可經(jīng)多種反應(yīng)轉(zhuǎn)變成另一種形式的自由基團(tuán)。去氫后的碳原子形成中心自由基(L)。與脂質(zhì)過氧化反

13、應(yīng)關(guān)系最重要的是脂質(zhì)過氧化自由基和脂質(zhì)過氧化物的形成。終止階段：只有二個(gè)自由基相互作用，才能使自由基反應(yīng)鏈終止，消除自由基。B. 脂質(zhì)過氧化的后果：細(xì)胞器和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變和功能障礙。脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物具有細(xì)胞毒性，其中特別有害的是一些不飽和醛類。對(duì)DNA影響：一是脂質(zhì)過氧化自由基和烷基自由基可引起DNA堿基，特別是鳥嘌呤堿基的氧化；一是脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物，丙二醛可以共價(jià)結(jié)合方式導(dǎo)致DNA鏈斷裂和交聯(lián)。對(duì)低密度脂蛋白(LDL)的作用。（2） 對(duì)蛋白質(zhì)的氧化損傷A機(jī)制：(a) 對(duì)脂肪族氨基酸氧化損傷最常見的途徑為：在-位置上將一個(gè)氫原子除去，形成C中心自由基，再加氧其上，生成過氧基衍生物

14、。后者分解成NH3及-酮酸， 或生成NH3、CO2與醛類或羧酸，破壞脂肪族氨基酸的結(jié)構(gòu)。(b) 芳香氨基酸很少出現(xiàn)-除氫，而多出現(xiàn)羥基衍生物。后者可將苯環(huán)打開或在酪氨酸處交聯(lián)成二聚體。(c) 由過渡金屬介導(dǎo)出現(xiàn)氧化損傷，主要通過Fenton反應(yīng)。其損傷特點(diǎn)為部位特異性。因?yàn)?，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)只有某個(gè)或幾個(gè)金屬結(jié)合部位的氨基酸受到影響。(d)脂質(zhì)過氧化的自由基中間產(chǎn)物作用，如烷氧自由基(LO) 和過氧自由基(LOO) ，可與過氧化脂質(zhì)緊密聯(lián)系的蛋白質(zhì)反應(yīng)。n B后果n 氧化的后果是凝集與交聯(lián)，或是蛋白質(zhì)的降解與斷裂，這主要取決于蛋白質(zhì)成分的特征及自由基的種類。n 對(duì)蛋白質(zhì)影響表現(xiàn)在二個(gè)方面：n 直

15、接作用n 間接作用（3） 核酸的氧化損傷：A堿基損傷活性氧攻擊DNA的靶位點(diǎn)是腺嘌呤與鳥嘌呤的C8，嘧啶的C5與C6雙鍵。其可能的機(jī)制為：氧自由基直接作用于雙鍵部位，使之獲得一個(gè)加合基而改變其結(jié)構(gòu)。OH使脫氧核苷脫嘌呤，即自由基可使DNA鏈上出現(xiàn)無嘌呤或無嘧啶部位。OH可以自動(dòng)從胸嘧啶的甲基中除去H原子。n BDNA鏈斷裂：n OH 對(duì)DNA的攻擊，主要針對(duì)DNA分子中的核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的3和4碳位上，造成DNA鏈的斷裂。n 自由基對(duì)胸腺嘧啶堿基作用，造成的損害經(jīng)修復(fù)酶切除，可產(chǎn)生類似的單鏈斷裂。n 氧化應(yīng)激可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的一系列代謝 過程，激活核酸酶，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂。

16、n DNA鏈斷裂在基因突變的形成過程中有重要意義。DNA鏈斷裂后，有下列途徑產(chǎn)生突變：n DNA鏈斷裂造成部分堿基的缺失；n DNA鏈斷裂后，正常的細(xì)胞將啟動(dòng)修復(fù)過程，多種酶可以辨別DNA內(nèi)異常， 并通過切割、再合成、重合等途徑使之修復(fù)。如酶也受自由基破壞或功能難以達(dá)到修復(fù)的要求，可能造成被修復(fù)的DNA堿基的錯(cuò)誤摻入和錯(cuò)誤編碼；n 可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。學(xué)毒物與細(xì)胞大分子的共價(jià)結(jié)合n （1）與蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合n 與白蛋白的共價(jià)結(jié)合n 與血紅蛋白的共價(jià)結(jié)合n 與組織細(xì)胞蛋白的共價(jià)結(jié)合n （2）與核酸分子的共價(jià)結(jié)合五、機(jī)體的防御系統(tǒng)1、酶性抗氧化系統(tǒng)a SOD：是一類含有不同輔基

17、的金屬結(jié)合酶，如CuZn-SOD、Fe-SOD與Mn-SOD。它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)定位變化很大，CuZnSOD存在多種臟器內(nèi)如肝臟、紅細(xì)胞，而Mn-SOD主要在線粒體。它的唯一生理功能是歧化超氧陰離子(O2-)， 生成H2O2和O2。b 過氧化氫酶（CAT）：位于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞內(nèi)過氧化小體中，其主要功能是將H2O2轉(zhuǎn)化為水。c GSH-Px（GPO）：在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，能特異地催化谷胱苷肽對(duì)過氧化物的還原反應(yīng)，使過 氧化物轉(zhuǎn)化為水或相應(yīng)的醇類?？勺钄嘀|(zhì)過氧化的鏈鎖反應(yīng)。d 谷胱苷肽還原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主 要功能是產(chǎn)生還原型的谷胱苷肽(GSH)，以保護(hù)機(jī)體解毒功能的執(zhí)行。e 心肌黃酶

18、(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。2、非酶性抗氧化系統(tǒng)在生物體系中廣泛分布著許多小分子，它們能通過非酶促反應(yīng)而清除氧自由基。例如，維生素C、 維生素E、GSH、尿酸、?；撬岷痛闻；撬岬?。谷胱苷肽(GSH)參與GSHPx的作用，使過氧化物還原為H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些化學(xué)物可耗竭肝臟GSH而繼發(fā)脂質(zhì)過氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。維生素E 它必須與膜結(jié)合才能發(fā)揮抗氧化作用。首先與氧自由基反應(yīng)，生成生育酚自由基， 再由抗壞血酸GSH氧化還原偶聯(lián)反應(yīng)而還原。它屬于“鏈斷裂”抗氧化劑，主要通過提供不穩(wěn) 定的氧給過氧自由基和烷基自由基，從而防止脂 質(zhì)過氧化。第三節(jié) 影響

19、毒性作用的因素毒性作用是毒物與生物(人或動(dòng)物)機(jī)體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受四個(gè)方面的影響：化學(xué)物因素毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件機(jī)體因素化學(xué)物的聯(lián)合作用一、化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性純 度 接觸途徑接觸頻率與期限1、化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的化學(xué)活性化合物的生物活性n 取代基的影響n 異構(gòu)體和立體構(gòu)型n 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響n 分子飽和度n 與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性（1）、取代基的影響H例1OHHHHHH麻醉麻作用醉抑制作造血用機(jī)能HNH2例2HH具有形成高鐵血紅蛋白作用HHH例3烷烴類的氫若為鹵族元素取代時(shí)其毒性增強(qiáng)，對(duì)肝的毒作用增加； 且

20、取代愈多， 毒性愈大，CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 鄰位間位，分子對(duì)稱的不對(duì)稱的。（3） 、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：烷、醇、酮等碳?xì)浠衔?，碳原子愈多毒性愈?甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過一定限度時(shí)(一般為79個(gè)碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷 庚烷，但辛烷毒性迅速減低) 。（4） 、分子飽和度碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性腹腔注射肌肉注射經(jīng)口經(jīng)皮。,.L. ,.U.A機(jī)體途徑對(duì)導(dǎo)物 作，用的影響進(jìn)人機(jī)符旮卡 趴小鼠異煙阱小鼠DFP( 兔體途itLL i比值L 如比位u比值l.壓!I靜脈注射45l15)oa 34切權(quán)腔內(nèi) 注射功5lJ

21、20.91a( 2.9l汛ll.6肌內(nèi)注射邸 jH 1401皮下汗射80018l的1仆，9r;852儼 5l1.001 .91 24l1, 0l . 51,6,經(jīng)l, ,叩I l1420194可OO._9. OOll.?- 26.5洶開3, 5尸C 尸- l j旰為二異丙袒氝骨酘揖U)團(tuán)單 位為，匈洛加5、接觸頻率與期限n 接觸頻率和期限分為4種：急性，亞急性， 亞慢性和慢性。n 接觸頻率和期限與毒性密切相關(guān)。毒性反應(yīng)取決于靶部位的毒物濃度，而靶部位的毒物濃度又取決于接觸頻率、期限和該毒物在體內(nèi)的清除速率。n 清除速率與接觸頻率的關(guān)系。二、機(jī)體因素 種屬、品系以及個(gè)體差異 遺傳因素 年齡和性別

22、 營(yíng)養(yǎng)與健康狀況 代謝酶的抑制和誘導(dǎo) 代謝飽和狀態(tài) 動(dòng)物籠養(yǎng)形式1、種屬、品系以及個(gè)體差異：解剖、生理的差異：不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué) 和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動(dòng)物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對(duì)人體的作用時(shí)間比小鼠長(zhǎng)。這可以部分解釋人比小鼠對(duì)毒物更敏感。代謝的差異：包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小

23、鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對(duì)氨基苯酚；萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N羥化可誘發(fā)膀胱癌， 而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。修復(fù)酶的多態(tài)性 代謝酶的多態(tài)性：Q 相酶1. 氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)2. 酯酶3. 環(huán)氧水化酶(epoxide hydrolase，EH)Q 相酶1. 谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)2. 其它相酶： 硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)

24、、乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)修復(fù)功能的個(gè)體差異：機(jī)體所有大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個(gè)新的部分予以填補(bǔ)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個(gè)體差異。種屬間蛋白質(zhì)的差異蛋白質(zhì)對(duì)于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會(huì)影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個(gè)體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。對(duì)這些變化對(duì)于毒作用敏感

25、性所產(chǎn)生的影響，目前的認(rèn)識(shí)仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來。2、遺傳因素： 遺傳因素決定了參與機(jī)體構(gòu)成和具有一定功能的核酸、蛋白質(zhì)、酶、生化產(chǎn)物以及它們所調(diào)節(jié)的核酸轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、過敏、組織相容性等差異，在很大程度上影響了外源和內(nèi)源行毒物的活化、轉(zhuǎn)化與降解、排泄的過程，以及體內(nèi) 產(chǎn)物的掩蔽、拮抗和損傷修復(fù)，因此，在維持機(jī)體健康或引起病理生理變化上起重要的作用。 最主要的是遺傳因素決定的酶的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致代謝的多態(tài)性，而代謝的多態(tài)性是導(dǎo)致機(jī)體致癌易感性和某些疾病的內(nèi)在因素。3、宿主其它因素對(duì)于毒作用敏感性影響 (一)健康狀況 (二)年齡毒作用幼年成年老年代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)

26、酶活性年齡(三)性別(四)生活方式(五)營(yíng)養(yǎng)條件（六）動(dòng)物籠養(yǎng)形式n 動(dòng)物籠的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學(xué)物質(zhì)的毒性。三、環(huán)境因素氣象條件季節(jié)或晝夜節(jié)律1、氣象條件（一）溫度：58種化合物在不同環(huán)境溫度(8、26和36)下對(duì)于大鼠LD50的影響:n 55種化合物在36高溫環(huán)境下毒性最大， 26環(huán)境下毒性 最??；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8 毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8時(shí)毒性最高。（二）氣濕：高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。（三）氣壓：2、季節(jié)或晝夜節(jié)律表不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠2:00 Pm睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00 Am睡眠時(shí)間最短人水楊酸8:00 Am排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00 Pm排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠鈉春季睡眠時(shí)間最長(zhǎng)秋季睡眠時(shí)間最短學(xué)物的聯(lián)合作用（joint action）o 兩種以上化