中藥新藥臨床研究有效性的評價

1、中藥新藥臨床研究有效性的評價關(guān)鍵詞：中藥新藥臨床研究有效評價點擊次數(shù)： 發(fā)表于：2008-12-03 00:00 來源： 中國臨床試驗與研究網(wǎng)中藥新藥臨床研究有效性的評價安紅梅 季光 (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院)摘要：中藥新藥臨床研究的復(fù)雜性要求有一個客觀的評價過程，以確認整個研究方案設(shè)計與實施過程的規(guī)范與質(zhì)量，從而判斷研究結(jié)果的科學(xué)性。在此過程中要重視中醫(yī)藥特色，體現(xiàn)中醫(yī)藥各學(xué)科差異，同時結(jié)合臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及相關(guān)交叉學(xué)科的方法來進一步提高現(xiàn)有的研究、評價水平。關(guān)鍵詞：中藥新藥 臨床研究 有效性評價1 中藥新藥臨床研究的特點 中藥新藥的臨床研究與中醫(yī)藥學(xué)自身發(fā)展和特點是分不開的，中醫(yī)

2、臨床實踐經(jīng)歷了臨床個案總結(jié)、經(jīng)驗總結(jié)、臨床回顧總結(jié)、臨床對照試驗、臨床隨機對照試驗等發(fā)展過程，但由于中醫(yī)臨床研究起步較晚，中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究遲滯不前，其臨床研究整體水平是不高的。雖然近年研究促進了中醫(yī)辨證論治的客觀化、標準化、規(guī)范化的發(fā)展，但涉及中醫(yī)證侯療效的客觀評價方法沒有全面建立，以及辨證論治、中藥組方的靈活性及其組方內(nèi)在組分相互作用的復(fù)雜性以及因制劑工藝不同而發(fā)生的作用變化等，使中醫(yī)藥臨床研究的復(fù)雜性增加。加之中藥新藥臨床研究要求相對穩(wěn)定，其一個固定不變的方藥，很難切中臨床多種多樣、千變?nèi)f化的病證。中藥治療疾病不僅有量效關(guān)系，更注重證效關(guān)系，根據(jù)不同的兼證而加減，從某種程度上來講，這些都增

3、大了中藥臨床試驗有效性研究、評價的難度。 但臨床療效總歸是衡量新藥的金指標。根據(jù)中藥新藥臨床研究內(nèi)容，其有效性的評價主要包括兩個方面：藥物臨床試驗結(jié)果是否真實可靠，是否確有療效，其療效的特色之處；產(chǎn)生此療效臨床試驗方案、試驗過程的各個方面是否科學(xué)、規(guī)范，以及此療效評價的方法是否科學(xué)合理，此試驗對某一學(xué)科臨床試驗的規(guī)范和發(fā)展是否起到借鑒作用等。因而其研究和評價是相互關(guān)聯(lián)的，貫穿在新藥臨床研究的每一個步驟中。2臨床試驗設(shè)計前的綜合評價 中藥新藥研究選題來源一般是經(jīng)驗方、醫(yī)院中藥制劑或長期的科學(xué)實驗方。其治療所起左右因處方不同而異，對新藥處方進行評價，以傳統(tǒng)的理論及用藥原則為標準，強調(diào)突出中醫(yī)藥特色

4、，以發(fā)展創(chuàng)新為標準，抑制“同類方”及低水平重復(fù)，在理論標準(理法方藥、君臣佐使、傳統(tǒng)理論的發(fā)展等)的基礎(chǔ)上結(jié)合既往的科學(xué)實驗及臨床研究等大量實踐(如組方治則體現(xiàn)最新學(xué)術(shù)水平，在社會人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否符合安全、有效、經(jīng)濟、合理用藥原則等)兩者相結(jié)合，確證安全、有效，才是科學(xué)的、合理的處方。在此基礎(chǔ)上找出處方優(yōu)勢點(最佳適應(yīng)證型)，整個研究重點應(yīng)該按照此證型來開展。 確定處方評價后，應(yīng)注重其按中藥新藥臨床前研究技術(shù)要求所進行的臨床前研究結(jié)果或存在的問題，如療效、作用特點、毒性等，注重臨床與臨床前研究的關(guān)聯(lián)性。使新藥進入臨床評價時，根據(jù)這些問題，不斷調(diào)整研究過程，使

5、其研究更趨完善。3臨床試驗方案的客觀評價 臨床試驗方案設(shè)計的多個環(huán)節(jié)均可影響研究結(jié)果，其設(shè)計需要多學(xué)科人員參與，體現(xiàn)中醫(yī)特色，但一定要有可行性，其評價的一般原則31 設(shè)計的一般原則 試驗方法的選擇一般均遵循隨機、對照、盲法、重復(fù)等基本原則。隨機、雙盲、對照臨床試驗方法是目前評價藥物有效性論證強度最強的試驗方法。 首先要保證采用真正的隨機方法將受試對象分配到試驗組和受試組(可通過隨機化方法的描述及試驗組與照組治療前基線比較的結(jié)果進行判斷)以增強試驗結(jié)果的真實性和可靠性。研究多中心臨床試驗隨機化方案設(shè)計(試驗中心隨機編碼、試驗病例隨機編碼、處理組的隨機分配及試驗藥物包裝表等的設(shè)計)目前一般均由專業(yè)

6、的統(tǒng)計研究人員介入，其操作為首先設(shè)定隨機化參數(shù)，以及對試驗中心、試驗病例和處理組的隨機化規(guī)定，根據(jù)此編制SAS隨機化程序，規(guī)范性強。 臨床試驗中常用的對照方法是陽性對照或?qū)嶒瀸φ?，慎重選擇陽性對照藥物，遵守“同類”、“公認有效”的原則優(yōu)選用國家標準收載的同類病證的治療藥物。在某種情況下也可采用自身對照，如療程較長，療效確定的某些抗腫瘤藥物的治療性臨床試驗，采用自身對照的方法得出的研究結(jié)論也應(yīng)是可靠的。安慰劑對照的目的在于克服病人由于心理因素所造成的偏倚，使用安慰劑對照要特別謹慎，必須符合倫理道德要求，其臨床應(yīng)用的可行性。有些疾病中西藥合用治療，不僅改善臨床癥狀快，實驗指標也較單純用西藥或單純用

7、中藥恢復(fù)快，大大縮短了病程，并起到了中西醫(yī)互補的作用，例如中西藥結(jié)合治療糖尿病，血糖能很好的控制、中藥活血化瘀能防治糖尿病慢性并發(fā)病的發(fā)生與發(fā)展，達到標本兼治的作用等，這類新藥臨床研究應(yīng)該采用復(fù)合對照。盲法的實施可根據(jù)實際情況采用單盲、雙盲等。實施盲法的目的是為了避免由于研究者、受試者、資料分析人員的主觀因素對試驗效應(yīng)的測量與評價的影響，從而有效地控制臨床試驗中的觀察性偏倚，在臨床試驗有效性評價中起十分重要的作用。32突出中醫(yī)藥特色 中藥臨床試驗的設(shè)計必須以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在處方評價的基礎(chǔ)上，確定合理的適應(yīng)證侯，充分體現(xiàn)中醫(yī)理、法、方、藥辨證論治的原則。臨床試驗診斷標準、納入標準的確立應(yīng)建立病

8、(包括西醫(yī)病名)證結(jié)合的基礎(chǔ)上，有時為適應(yīng)中醫(yī)證侯動態(tài)的復(fù)雜的變化過程，根據(jù)中醫(yī)各學(xué)科的差異，有采用一個主證侯為主兼夾一個常見的證侯，以增強試驗方案的可行性，使藥物的有效性得到客觀、真實的評價；其次，中醫(yī)證侯納入的研究對象，必須具有明確的排除標準、并有足夠的樣本量(觀察病例，包括中醫(yī)的辨證分型等分層樣本量)，保證研究結(jié)論具有可重復(fù)性。 治療措施的控制，如試驗藥物及對照藥物，在試驗全過程中保持標準化并具有穩(wěn)定性，提高臨床試驗的依從性等。 療效指標的選擇應(yīng)多采用客觀性較強的定量和定性指標，所選指標與研究目的有本質(zhì)的聯(lián)系，并能確切反映藥物治療效果?？筛鶕?jù)不同的研究目標選用病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率、生存

9、質(zhì)量等。還應(yīng)有中醫(yī)證候療效指標，根據(jù)需要還可設(shè)工作能力、預(yù)后效應(yīng)及重大事件發(fā)生率等指標，力圖反應(yīng)新藥的綜合效果。 臨床試驗的有效性最終通過療效判定標準得以體現(xiàn)，因此應(yīng)有明確、統(tǒng)一、客觀的療效判定標準，且必須是目前公認的、權(quán)威的以及具有綜合性的，包括中醫(yī)證侯的療效標準。應(yīng)適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變和疾病譜的變化，借鑒國際療效評價標準，結(jié)合中醫(yī)臨床研究的特點，建立對中醫(yī)疾病、證候的療效評定標準(包括符合中醫(yī)特點的生存質(zhì)量評定標準，如病死率、生活自理能力、生命質(zhì)量、七情變化等)提高研究結(jié)果的科學(xué)性和可信性。33 明確每期研究目的，突出各期的特點 按現(xiàn)行的新藥審批辦法要求，不同處方來源及制劑工藝不同的藥物

10、由于其開發(fā)研究的基礎(chǔ)不同，因此技術(shù)要求也不同，如傳統(tǒng)復(fù)方制劑、現(xiàn)代復(fù)方制劑、天然藥物復(fù)方制劑等。注冊分類不同的藥物分別按照臨床研究的分期要求進行臨床試驗。 I期臨床試驗為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價，中藥新藥目前主要是對于新藥的耐受程度觀察，為制定給藥方案提供劑量和安全性依據(jù)。 II期臨床試驗為初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，目前重視了II期臨床試驗的探索性研究特點，嚴格按照中藥新藥臨床研究技術(shù)要求的各項規(guī)定，認真分析和總結(jié)前期研究資料，通過規(guī)范的臨床設(shè)計，進一步明確新藥的適應(yīng)癥范圍和用藥劑量，對出現(xiàn)的不良反應(yīng)和處置措施做出評估。其納入和排除標準要求嚴格，尤其是含有有毒藥物。

11、 III期為治療作用確證的階段。這更符合新藥研究的實際情況，并且在中藥的研究中有著重要的意義。由于III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案是在II期臨床結(jié)果的基礎(chǔ)上確定的，且有著更多的臨床病例數(shù)要求，在嚴格遵循適應(yīng)癥范圍的基礎(chǔ)上，對受試人群可有一定程度的擴大(年齡、肝腎功能輕度異常者等)，以克服II、III期研究常見觀察期相應(yīng)較短、用藥條件控制較嚴、試驗對象年齡范圍窄、不具備在特殊患者人群(如老年、兒童、有心、肝腎功能異常、妊娠、精神異常、造血系統(tǒng)異常的患者)中使用的實際經(jīng)驗等的不足，以更全面的研究結(jié)果來確定一個新藥在實際臨床上的最佳適應(yīng)范圍、最佳劑量、最佳療程等。 IV期臨床試驗，可以在普通或

12、特殊人群中使用，在年齡、不同程度病情患者、不同療程、改進劑量等方面廣泛考察療效(以往未被納入臨床試驗的觀察指標也可納入)和不良反應(yīng)，治療和安全性、利益和風(fēng)險的評價價值更大。4試驗過程的規(guī)范性、質(zhì)量控制評價 任何一個新藥在進行各項研究時，質(zhì)量保證部門都要隨時抽查研究進展，檢查各項研究結(jié)果，督促其真實、規(guī)范，使整個新藥研究納入系統(tǒng)化管理。而我國缺少質(zhì)量保證部門的情況下，必須在研究機構(gòu)制定規(guī)章制度、成立質(zhì)量控制小組，其相關(guān)人員可由所進行的試驗無關(guān)的專業(yè)人員、一般人員組成。 專業(yè)人員進行質(zhì)量控制，負責(zé)按照操作規(guī)程培訓(xùn)研究人員，減少研究過程中“人為”的因素(保證整個試驗過程的真實性)，使試驗結(jié)果評價一致

13、。其監(jiān)控的內(nèi)容可以為：所確定的受試對象是否為該藥物的適應(yīng)證侯，即是否方證相符，所研究的對象是否具有一定的代表性(受試對象的同質(zhì)性及足夠的樣本量)；受試對象、研究人員及其他研究參與者是否在研究過程中實行盲法；是否采用真正隨機方法將受試對象分配到試驗組和對照組；除進行研究的治療手段不同外，其它的治療是否一致；病人的隨訪率是否理想，是否有效地控制偏倚，是否無偏倚的觀察和判斷結(jié)果；患者依從性，數(shù)據(jù)收集和處理的方法是否恰當，是否如實描述了所有重要的治療結(jié)果等。 一般人員進行規(guī)范性檢查，檢查患者人組順序是否與所服藥物編號一致，檢查發(fā)藥記錄和實際服藥情況等(試驗中常常犯讓受試者自己掌握和使用藥物，甚至把一個

14、療程的藥品發(fā)給受試者的錯誤，因多數(shù)不是住院病例，不能確定其能否遵照試驗方案要求用藥)，定期檢查CRF表填寫完整性及及時性，化驗室所出據(jù)化驗指標原始數(shù)據(jù)與原始病例(住院、門診病例)及CRF表格所填內(nèi)容的一致性等。5多學(xué)科結(jié)合評價試驗結(jié)果 為了提高臨床試驗結(jié)論真實性和可靠性，完成臨床試驗后，應(yīng)及時、準確、完整地進行數(shù)據(jù)收集，并用科學(xué)、合理的方法進行數(shù)據(jù)管理，依據(jù)試驗假說、研究的設(shè)計、資料類型、選擇適當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法進行統(tǒng)計分析，在此基礎(chǔ)上對結(jié)論進行推導(dǎo)分析。統(tǒng)計推斷和結(jié)論的推導(dǎo)，必須同時考慮臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義，必須以納入研究的全部受試對象為依據(jù)。 有效性最終評價時需要各方面的人才參與(，臨床、藥學(xué)、藥效學(xué)、統(tǒng)計研究人員等)，因每個新藥都有其特點及適應(yīng)癥范圍，作用于不同系統(tǒng)，這就要求研究評價者具備多學(xué)科的知識，掌握多種試驗方法，從多角度評價新藥有效性和作用特色。通過最終的評價，對該新藥的作用大小、臨床實踐中的實用性、試驗結(jié)果是否適用于當?shù)氐娜巳骸⒎N族差異是否影響試驗結(jié)果等作出肯定答復(fù)。 對藥物的有效性作出客觀評價同時，也可采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對各試驗單位的臨床總結(jié)報告做全面、系統(tǒng)的質(zhì)量評估，進行定性分析，符合條件的報告進行定量的Meta分析，最終對研究質(zhì)量的總體水平作出評估，為下一次試驗做好