上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展.ppt

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種未知病因的 多系統(tǒng)自身免疫疾病。一般認(rèn)為與遺傳素質(zhì)性激素和環(huán)境因素等相互作用引起機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致SLE的發(fā)生和持續(xù)，使疾病不易緩解。,一、遺傳因素： 人類狼瘡在某些種族人群中的發(fā)病率明顯高于其他種族，SLE發(fā)病有家族聚集傾向。目前已知與SLE密切相關(guān)的基因主要存在于人類主要組織相容性復(fù)合體（HLA或MAC）的某些基因位點 上。人類MAC基因復(fù)合體位于第6對染色體短臂上，MAC是人類最具多態(tài)性（Polymorphism）的遺傳系統(tǒng)。與SLE密切相關(guān)的主要是MHCII、III類基因，尤其是MHCII類D區(qū)基因。后者在免疫應(yīng)答中發(fā)揮

2、重要功能，這部分基因缺陷可能造成免疫功能紊亂，導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象。,MACII類基因位點與SLE中某些類型自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。血清中含有特點類型的自身抗體的病人的臨床上常有相應(yīng)的特殊表現(xiàn)。 如 高滴度IgG型dsDNA抗體與腎炎相關(guān) 抗心磷脂抗體與高凝狀態(tài)相關(guān)等。 所以說MACII類基因“塑造”了自身抗體譜，同時也“塑造”了臨床疾病II型。 不同種類人群中MAC基因位點發(fā)生頻率不同種族發(fā)生SLE有差異，白種人較低，黃種人、黑種人較高，我國屬高發(fā)人種。,二、性激素 性激素一般能平行地抑制細(xì)胞免疫和增加自身抗體的產(chǎn)生。研究表明，SLE患者性激素的代謝異常與體內(nèi)微粒體同功酶的遺傳缺陷有關(guān)。,三、環(huán)

3、境因素 1、紫外線； 2、藥物：其結(jié)構(gòu)特點是含有一個反應(yīng)性 芳香族氨基團(tuán)或聯(lián)氨基團(tuán)。 （誘發(fā)機制不明） 3、飲食； 4、感染； 5、其他：嚴(yán)重的心理、生理壓力。,與SLE相關(guān)的環(huán)境因素 肯定有關(guān)的： 紫外線； 染發(fā)劑（含芳香族胺）。,很可能有關(guān)的： 化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物染料、 其他芳香族胺。 食物：含補骨脂素的（芹菜、無花果、 歐芹、歐洲防風(fēng)） 含聯(lián)氨基團(tuán)的（蘑菇、煙熏食物） 含LD元素的（苜蓿類種子、新芽， 其他豆莢類） 嚴(yán)重的生理或心理壓力 感染：寄生蟲（如錐蟲）；細(xì)菌（分支桿菌） 病毒或逆轉(zhuǎn)系病毒。,可能有關(guān)的： 煙草； 氯化乙烯； 石棉； 硅石； 硅酮多聚物； 某些免疫接種。,

4、免疫異常 1、B細(xì)胞功能亢進(jìn)； 2、T細(xì)胞功能異常； 3、NK細(xì)胞異常； 4、抗淋巴細(xì)胞抗體； 5、細(xì)胞因子產(chǎn)生的異常。 IL-1 IL-2 減少，IL-4 IL-6分泌增生，IL-6與狼瘡腦（中樞N有關(guān)）。 SLE中 r-干擾素活性增強，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生過量的免疫球蛋白。 用r-干擾素治療可導(dǎo)致狼瘡綜合征的發(fā)生。,T細(xì)胞亞群 表面標(biāo)志 功能 殺傷性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 殺傷靶細(xì)胞 （CTL TC） 分泌TNF- 抑制性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 抑制靶細(xì)胞功能 Ts 分泌TSF 誘導(dǎo)-輔助性T CD3+ CD4+ CD8- 分泌淋巴因子 細(xì)胞（Tinol/TH） 輔助

5、T B M4應(yīng)答 遲發(fā)型超敏反應(yīng) CD3+ CD4+ CD8- 分泌MIF IFN-r T細(xì)胞（TDTA）,T細(xì)胞執(zhí)行兩種類型的功能，即效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)功能。 效應(yīng)功能表現(xiàn)為對靶細(xì)胞的殺傷作用： 見于抗感染、免疫、移植免疫、腫瘤免疫和遲發(fā)型超敏反應(yīng)等過程。 調(diào)節(jié)功能表現(xiàn)為免疫應(yīng)答過程的正反饋（增強）及負(fù)反饋（抑制）調(diào)節(jié)作用。 免疫調(diào)節(jié)功能是多群T細(xì)胞協(xié)助作用的結(jié)果。其調(diào)節(jié)方式主要是經(jīng)T細(xì)胞分泌的淋巴因子介素的作用。,診斷 美國風(fēng)濕病學(xué)會1982年的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)對診斷SLE很有價值。共11項： 1、顴部紅斑； 7、腎臟病變； 2、盤狀紅斑； 8、神經(jīng)系統(tǒng)病變； 3、光過敏； 9、血液系統(tǒng)異常；

6、4、口腔潰瘍； 10、免疫學(xué)異常； 5、關(guān)節(jié)炎； 11、抗核抗體（+）。 6、漿膜炎； 11項中如果有4項陽性，則可診斷為SLE，其特異性為98%，敏感性為97%。,狼瘡腎炎進(jìn)行活檢的意義 1、SLE腎活檢適應(yīng)癥： （1）血尿，特別是RBC管型； （2）蛋白尿 1g/d； （3） ARF（不同病因）。,2、SLE腎活檢的意義： （1） 協(xié)助診斷； （2）分型； （3）判斷活動性和慢性病變，有助 于制定治療方案； 無腎臟病的實驗室證據(jù)，不能依靠腎活檢來確診SLE。,3、判斷活動性和慢性病變： （1）是否活動？活動和硬化或主要 硬化； （2）活動性和慢性病變積分； （3）狼瘡腎炎可以轉(zhuǎn)型，重復(fù)腎活

7、 檢可以判斷病情進(jìn)展或好轉(zhuǎn)。,WHO分型（1982年） I 正常腎小球 II 系膜腎炎 III 局灶節(jié)段性腎炎 IV 彌漫性腎炎（嚴(yán)重系膜、毛細(xì)血 管內(nèi)和/或外膜增殖和/或 內(nèi)皮 下沉積） V 彌漫膜性腎炎 VI 硬化性腎炎,活動性病變積分 慢性病變積分 內(nèi)皮細(xì)胞增生 腎小球硬化 白細(xì)胞浸潤 纖維性新月體 核破裂/纖維素樣壞死（2） 腎小管萎縮 細(xì)胞新月體（2） 間質(zhì)纖維化 白金耳形成/透明血栓 間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤,治療： 對照研究 非對照研究 血漿去除法 苯丁酸氮芥 激素 氮芥 環(huán)磷酰胺 氨甲碟呤 硫唑嘌呤 嗎替 腺苷類似物 雷酚酸酯（麥考酚酯） 全淋巴結(jié)放射 單克隆抗體 環(huán)孢霉素A 凝血惡烷

8、抑制劑 紋蝰蛇毒 r球蛋白 骨髓去除/再建,重癥狼瘡腎炎治療的難點在于： 1、部分病例對傳統(tǒng)的治療方法不奏效； 2、LN、反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致腎組織的慢性纖維化； 3、長期應(yīng)用免疫抑制劑（特別是激素及環(huán)磷酰胺）帶來的嚴(yán)重的副作用。,新型免疫抑制劑的應(yīng)用 MMF（霉酚酸酯）及大環(huán)哌喃（FK506，普樂可復(fù)） MMF對耐激素及CTX的病例仍能獲得明顯的效果，特別是對合并血管病變的患者（毛細(xì)血管袢壞死，大量新月體形成，血栓形成等）有突出的療效。,FK506治療重癥LN，證實了其良好的誘導(dǎo)治療作用，F(xiàn)K506對白介素10的影響已被認(rèn)為是其獨特作用。其臨床治療中的意義尚在研究中。,動物實驗及臨床觀察均已證實了L

9、N在發(fā)病機制上并非均一的。皮質(zhì)激素在LN中的廣泛應(yīng)用幾誘導(dǎo)治療中的療效主要是由于其強大的抗炎作用，包括對抗免疫效應(yīng)性炎癥的作用。對于本病潛在的自身免疫功能異常及T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂還必須依靠其他的免疫抑制性藥物。MMF及FK506的應(yīng)用已初步顯示其提高療效的作用，但不能認(rèn)為它們將適用于所有的重癥病例并能普遍地取得良好效果。,未來的重癥LN的治療將由一系列免疫 抑制劑及抗炎藥物組成根據(jù)不同的發(fā)病機 制及病理表現(xiàn)，采取不同的組成治療，從 而提高療效，減少復(fù)發(fā)，避免副作用。治 療原則上應(yīng)強調(diào)個體化。根據(jù)其病理變化 及可能存在的免疫異常做出調(diào)整。,二、誘導(dǎo)療法及維持治療的合理應(yīng)用 狼瘡腎炎的臨床主病理表

10、現(xiàn)存在著急性期與慢性期或是活動與非活動期的區(qū)別。,誘導(dǎo)療法主要用于活動期，臨床癥狀頻為明顯或嚴(yán)重。 應(yīng)用的藥物為免疫抑制作用強，且具有較好的抗炎效應(yīng)。能夠在較短時間內(nèi)控制免疫性炎癥，減少腎組織的破壞及使之發(fā)生的纖維化。 傳統(tǒng)的甲基潑尼松龍沖擊療法（或大劑量口服皮質(zhì)激素）合并環(huán)磷酰胺（CTX）大劑量靜脈給藥即屬于此類。,誘導(dǎo)療法只適用于重癥LN活動期（初期）的治療，待病程穩(wěn)定，疾病的活動性得到控制之后即應(yīng)轉(zhuǎn)入維持治療。這階段的重點在于減少疾病的復(fù)發(fā)，使病情長期處于緩解期。,國內(nèi)在重癥LN治療中普遍存在著對誘導(dǎo)療法及維持治療的意義及其合理應(yīng)用的原則認(rèn)識不足。,表現(xiàn)在于： 1、在誘導(dǎo)期療法取得后不重

11、視維持治療，甚至中斷，導(dǎo)致SLE病情迅速復(fù)發(fā)。反復(fù)會導(dǎo)致腎組織的損害，加速腎衰的發(fā)生。 2、盲目無限制地應(yīng)用誘導(dǎo)療法。長期濫用大劑量激素及（或）CTX帶來的嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致機體防御免疫功能下降，繼發(fā)嚴(yán)重感染甚至死亡。,目前國際上對重癥LN的維持治療并無一致的認(rèn)識。 常見藥物： 1、硫唑嘌呤及小劑量激素； 2、小劑量激素+間歇性CTX 靜脈注射 （3個月、半年）； 3、MMF+小劑量激素，MMF0.75/日維持半 年一年； 4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）,三、防止慢性纖維化的措施應(yīng)予重視 LN、與慢性腎小球疾病一樣，都存在著腎組織進(jìn)行纖維化的過程。臨床上忽視了防止腎慢性纖維化的一些措施，導(dǎo)

12、致慢性腎衰的進(jìn)程迅速進(jìn)展。,對重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上，高血壓存在必然加速腎小球硬化過程，治療上除應(yīng)用鈣拮抗劑外（如合并激素治療，還要適當(dāng)使受體阻滯劑）也要對抗腎素血管緊張素（RAS）系統(tǒng)的影響，使用AREI及ARB類的應(yīng)用是有益的，它們既能降壓、保護(hù)腎功能，還能助于減輕蛋白尿。,高脂癥可使用他汀類藥物有益。不少重癥LN其遠(yuǎn)期存活率常受并存的心腦血管合并癥的影響，加強降壓、降脂及拮抗RAS系統(tǒng)的措施，對于保護(hù)心腦腎功能十分重要的意義。,重癥狼瘡腎炎的治療目前還處于一個新的發(fā)展時期，它是一個綜合性的系統(tǒng)措施，新型免疫抑制劑的出現(xiàn)及新治療方案的推出將會提高臨床治療的緩解率，加強誘導(dǎo)療法

13、及維持療法的合理應(yīng)用會進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)率，輔助防止腎硬化的措施其遠(yuǎn)期存活率縱然會得到進(jìn)一步的提高。,選擇性對照研究主要集中比較激素和免疫抑制劑CTX和/或硫唑嘌呤（AEA）的療效，近期更多的研究比較了MMF與CTX，AEA在增生型狼瘡性腎炎中的治療效果。,65名患者有嚴(yán)重狼瘡性腎炎病人（WHO標(biāo)準(zhǔn) ）隨時分3組： 每月MP沖擊治療，持續(xù)6個月； 每月CTX沖擊治療，持續(xù)6個月， 后改為每季度CTX沖擊治療，維持2年。,長期IVCY 短期SBOT-IVCY 60個月里復(fù)發(fā)率為90%和40%，短期靜脈CTX治療，每季度再沖擊可以減少復(fù)發(fā)。,對于增生 狼瘡性腎炎，長期使用維持靜 脈CTX治療是有效并且

14、優(yōu)于激素為主的治療方 法，但其毒性作用大。,MMF治療SLE的原因： MMF（嗎替麥考酚酯）的活性成分嗎替麥考酚酸是次黃啶-5單苷酸脫氫酶的抑制劑，該酶是抗原激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞的三磷酸馬嘌呤從頭合成的。,MMF（嗎替麥考酚酯）具有： 1、選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖； 2、抑制B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體的作用； 3、抑制A血管平滑肌的增殖； 4、下調(diào)淋巴細(xì)胞表面黏附因子的表達(dá)。,全國臨床多中心觀察（1） 藥 物 治 療 前 治療3個月 治療3個月 MMF（g/d） 1.26+0.33 1.21+0.30 0.94+0.33 強的松（mg/d） 35.8+15.3 25.1+12.4 16.6+8.

15、1 觀察指標(biāo) 治 療 前 治療3個月 治療3個月 SLE-DAI 16.9+6.7 8.1+4.8* * 5.0+4.0 * * 腎功能不全（%） 28.5 13.3 13.3 Hb(g/dl) 9.2+2.1 11.2+2.8 * 11.6+2.1 * 尿蛋白(g/d) 4.24+2.66 2.18+3.75 * 1.54+1.6 * * Scr(umol/L) 158.3+144.6 107.8+68.5 107.8+75.0 血清白蛋白(g/L) 26.3+6.5 35.3+6.9 * * 38.1+4.2 * * * 0.01P 0.05, * * P0.01 vs 治療前,全國臨床多中心觀察（2） 觀察指標(biāo) 治 療 前 治療前3個月 治療前6個月 ANA+ 56/68(82.9%) 27/60(45%) 21/60(35%)* * A-dsDNA+ 35/65(55.4%) 10/57(17.5%) * * 7/58(12.1%) * * 低C3血癥 60/74(81.1%) 26/62(41.9%) * 20/68(29.4) * 低C4血癥 24/47(51.