濕法混合制粒的特點制造要求

1、濕法混合制粒的特點與高速混合制粒機的制造要求摘要：從制粒概念入手，闡述了濕法制粒工藝的特點，同時從工藝和GMP角度出發(fā)，敘述了高速混合制粒機的制造要求和和使用影響因素。 關(guān)鍵詞：濕法制粒、高速混合制粒機、固體制劑 在固體制劑片劑生產(chǎn)中，混合與制粒是決定壓片或膠囊質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，從某種意義上說，制粒是其關(guān)鍵的基礎(chǔ)。然而，制粒的目的是解決藥物和輔料混合時組分分離和粒徑差異問題，從而提高主藥含量均勻度，也是解決藥物粉末混合后粘集和流動性差的問題，制粒后顆粒提高了物料的流動性。同時，制粒的粘合劑在顆粒的分散均勻，改善了壓片生產(chǎn)的可壓性和膠囊生產(chǎn)的可填性。本文從制粒概念入手，闡述了濕法制粒工藝的特點，同

2、時從工藝和GMP角度出發(fā)，敘述了高速混合制粒機的制造要求和使用影響因素。1.制粒的概述與濕法制粒的特點1.1制粒的常見方法與各自特點制粒常有濕法制粒、一步法制粒和干法制粒。制粒是由原輔料的粉體與粘合劑混合成軟材、顆粒干燥等過程。然而，制軟材傳統(tǒng)上沿用以槽式混合機制成軟材再經(jīng)搖擺式顆粒機制濕顆粒，然而用干燥箱烘干成干顆粒，此方法產(chǎn)量低、強度大、污染嚴重、生產(chǎn)周期長、設(shè)備占地面積大。近期，已逐漸被高速濕法制粒與沸騰干燥制粒的連續(xù)生產(chǎn)操作法或一步制粒法所取代。1.1.1槽式混合+搖擺制粒傳統(tǒng)的槽式混合+搖擺制粒的工藝特點是各自工序相對獨立、成本低，缺點是生產(chǎn)效率低、勞動強度大、槽內(nèi)死區(qū)多、易交叉污染

3、、“散塵”污染高、成形效果差、流動性不好及壓片片重差異大。1.1.2濕法制粒當今濕法制粒裝備已發(fā)展到高速濕法制粒，而其中高速混合制粒機是近年來發(fā)展的比較快、應用得最多的制粒設(shè)備，亦是最經(jīng)濟的。其把混合與制粒工藝合在一起，并在全封閉的容器內(nèi)進行。其特點是既節(jié)約了時間又滿足了GMP要求，混合效果好、生產(chǎn)效率高、顆粒與球度佳、流動性好、易清洗無污染、含量穩(wěn)定和能耗低等。其是一種制粒量多、速度快、顆粒好、能耗省的設(shè)備，深受用戶的歡迎。在目前幾種固體制劑工藝已占全部固體制劑制粒設(shè)備中的70%。但是，其對制粒的物料有一定的要求。1.1.3一步法制粒一步法制粒（也稱流化床制粒）集混合、制粒、干燥于一體，制粒

4、成品顆粒較松，粒度4080目左右。其特點是生產(chǎn)效率高、勞動強度低、受外界污染低和成品顆粒整齊，缺點是電耗較高，控制參數(shù)因品種而異。1.1.4干式制粒干式制粒是通過對粉末混合物加壓制成大片后再經(jīng)粉碎整粒制成所需粒度的顆粒，適用于濕熱敏性藥物。干式制粒設(shè)備特點是所需設(shè)備少、占地面積小、省時省工，同時由于制粒中不使用粘合劑，制成片劑容易崩解。缺點是壓片時“逸塵”嚴重、易造成交叉污染，壓制顆粒的溶出速率較慢，故不適用于水溶性藥物。1.2濕法制粒設(shè)備的原理與應用在濕法制粒的設(shè)備中，現(xiàn)以臥式高速混合制粒機為主。臥式高速混合制粒機其制粒的原理是混合及制粒兩道工序在同一容器中完成，采用下旋式攪拌，攪拌漿安裝在

5、鍋底，并與鍋底形成間隙。攪拌葉面能確保物料碰撞分散成半流動的翻滾狀態(tài)，并達到充分的混合。隨著粘合劑的注入，使粉料逐漸濕潤，物料形狀發(fā)生變化。而位于鍋壁水平軸的切碎刀與攪拌漿的旋轉(zhuǎn)運動產(chǎn)生渦流，使物料被充分混合、翻動及碰撞，此時處于物料翻動必經(jīng)區(qū)域的切碎刀可將團狀物料充分打碎成顆粒。同時，物料在三維運動中顆粒之間的擠壓、碰撞、磨擦、剪切和捏合，使顆粒磨擦更均勻、細致，最終形成穩(wěn)定球狀顆粒從而形成潮濕均勻的軟材。其中，制粒顆粒目數(shù)大小由物料的特性、制料刀的轉(zhuǎn)速和制粒時間等因素制約。濕法制粒在固體制劑中常適用于需要添加粘合劑（如酒精、糊精等）進行混合才能成粒的藥品。其同時適用于壓片時需加入粘合劑可增

6、強粉末的可壓縮性和粘著性；膠囊充填或壓片需流動性時，通常流動性與高劑量等物料可用此法；對低劑量藥物分布均勻、色彩良好，也可用此法解決；固體制劑中也可用此法使用適當?shù)娜苊胶驼澈蟿┰黾铀幬锶艹鏊俾?。此外，臥式高速混合制粒機每批操作時間約10min不到，可生產(chǎn)80200kg，工效比傳統(tǒng)工藝提高4-5倍。其次，較傳統(tǒng)工藝減少25%粘合劑，干燥時間縮短。而成粒近似球形，流動性好。同時，其出口可與沸騰干燥相接，而粉料可用提升機或真空上料機加到濕法制粒機內(nèi)。1.3濕法制粒的常見方法與臥式高效濕法制粒方法的比較濕法制粒的設(shè)備有臥式和立式二種，一般來說，臥式濕法制粒機比立式優(yōu)越，以下就臥式和立式濕法制粒設(shè)備作一

7、比較就能看出此點：項目 某臥式制粒機 某立式制粒機能耗 能耗低 能耗大（約一倍）重量 外觀設(shè)備緊湊、重量輕 結(jié)構(gòu)高大、設(shè)備笨重（約3倍）結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)簡單、便于維修 攪拌筒沿床身導軌升降、結(jié)構(gòu)復雜、維修復雜操作 開蓋方便、可通過觀察孔觀察制?，F(xiàn)況，可密閉操作，無油污和粉塵現(xiàn)象鍋沿導軌升降、攪拌位置受物料裝置限制，有粉塵現(xiàn)象（瞬間），密封處易造成油污聯(lián)動 9 與沸騰干燥機能聯(lián)動集成 難與其它干燥設(shè)備能聯(lián)動集成2.高速混合制粒機的制造要點對照GMP規(guī)范和固體制劑相應工藝要求，對高速混合制粒機（臥式）的制造應達到以下要求。2.1高速混合制粒機應具備的功能要求1)攪拌槳對物料干混，加粘合劑后濕混。能根據(jù)物

8、料和粘合劑的特性使攪拌槳的旋轉(zhuǎn)速度確保運動產(chǎn)生渦流，物料充分混合。同時，制粒刀處交匯區(qū)域?qū)Ψv的物料團充分打碎成顆粒。2)攪拌槳與制粒刀的旋轉(zhuǎn)速度能使物料產(chǎn)生三維運動，顆粒產(chǎn)生碰撞、磨擦、剪切，使其磨擦均勻、細致，最后形定穩(wěn)定球狀顆粒?；旌系臅r間、攪拌槳與制粒刀的速度、干燥后制粒質(zhì)量和均勻性等滿足固體制劑生產(chǎn)工藝要求。3)混合制粒過程應在封閉狀態(tài)下，混合制粒全過程（含加料、混合、切割制粒和卸料等）均應在10萬級或30萬級潔凈度下工作，并保證無異物落下。4)機器能與沸騰干燥或提升加料或真空上料機設(shè)備聯(lián)線配套。2.2高速混合制粒機總體結(jié)構(gòu)和制造要求1)與物料直接接觸部分采用奧氏體不銹鋼，而采用非金

9、屬時應無毒、不與藥品發(fā)生化學變化、不腐蝕不吸收藥品的材質(zhì)。2)制粒筒體為上部圓錐的筒體，筒體底部應整板旋壓而成，筒體底部應設(shè)有冷卻夾套，確保筒體攪拌時不發(fā)熱。筒體各處表面過渡處應圓弧過渡，易清潔，無清洗的死區(qū)。同時， 制粒筒體均采用氬弧焊焊接而成，內(nèi)外部均需拋光處理，特別其內(nèi)部表面拋光表面粗糙度Ra0.8m，確保物料不會粘于壁面。3)制粒筒體的進料口采用快開式結(jié)構(gòu)，其法蘭與桶體焊接應確保無死區(qū)，筒蓋拆卸開啟方便，進料口與筒蓋密封墊應衛(wèi)生級硅橡膠，密封墊調(diào)換方便，目進料口與筒蓋結(jié)構(gòu)應有相應氣密性。另外，制粒筒體的出料口采用電控排料閥，閥板密封墊應衛(wèi)生級硅橡膠，排料整個通道表面光滑，易清潔，無清洗

10、的死角。4)攪拌槳采用下旋式攪拌，其焊接采用氬弧焊，并均需拋光處理，攪拌葉輪與軸套連接處在強度應增加，以克服瞬間扭矩。另外，鍋底與攪拌槳底距離要?。?mm），以解決鍋底積料間題。同時，切碎刀采用側(cè)置式，刀片調(diào)換方便，整個切碎刀組件無清洗死區(qū)。其中，攪拌驅(qū)動軸與筒體密封最好用氣密封，能氣封水沖轉(zhuǎn)換。而攪拌驅(qū)動軸與筒體的密封以及制粒刀軸與筒體的密封應相應可靠密封，以防止粉層進入，避免交叉污染。5)氣、水管路用奧氏體不銹鋼拋光管，采用氬弧焊或快開式連接。安裝必要時，氣、水管路應設(shè)終端過濾器。同時，內(nèi)部清洗方便，氣、水管可接在軸處分流環(huán)上，當水氣轉(zhuǎn)換后，水壓能噴射到筒體的各個位置，確保無清洗的盲區(qū)，且

11、排水口應設(shè)在最低位。6)凡外露的零件表面不能使用潤滑劑，傳動內(nèi)部需潤滑的潤滑點不能對外露結(jié)構(gòu)構(gòu)成任何污染。7)要有機械過載保護裝置。此外，壓縮空氣管路應設(shè)置減壓或安全裝置。2.3高速混合制粒機的電氣和控制要求1)攪拌槳與切碎刀速度至少能雙速電機變速，攪拌槳速度范圍為30-500rpm、切碎刀速度范圍為300-3000rpm，最好能變頻調(diào)速，并能設(shè)定顯示。2)對雙速簡易式控制，控制上帶起動、急仃、停止開關(guān)和故障顯示，并有電流顯示和二檔電機變速顯示。3)當放料閥或排水口關(guān)閉時，攪拌漿與切碎刀的電機才能運轉(zhuǎn)，反之亦然。此外，只有當放料閥關(guān)閉時，才能進入清洗工序。4)電器控制應有自我保護功能，防止因誤

12、操作而可能給設(shè)備帶來的損壞。其中包括主電機故障保護及緊急停止保護。5)對高檔配置的話，應PL+觸摸式彩色液晶面板控制。界面設(shè)計分為手動試運行操作界面和正常運轉(zhuǎn)操作界面，并有良好人機對話界面。界面能動態(tài)反映主要工序（加料、混合、切割制粒、卸料和CIP）的情況。能有工藝菜單的選擇及參數(shù)（攪拌漿與制粒刀速度、混合與制粒時間和CIP時間等）的設(shè)定，能顯示設(shè)定參數(shù)、實際工作參數(shù)以及故障原因等，同時有記憶功能。2.4高速混合制粒機的基本技術(shù)和驗證要求1)運轉(zhuǎn)噪音75dB(A)；2)攪拌槳與制粒刀的速度符合相應固體制劑的工藝要求；3)混合制粒速度，符合產(chǎn)量要求；4)混合制粒時間符合相應固體制劑的工藝要求（一

13、般10-15min/批）；5)攪拌槳與切碎刀的速度符合相應固體制劑的工藝要求；6)成品率99%；7)制粒成品粒度范圍在0.17mm-0.83mm（20目-80目）（或按工藝要求）；8)干燥后制粒質(zhì)量應顆粒球形、粒度均勻及流動性好。3.高速混合制粒機制粒成品影響因素的簡述一般來講，濕法混合制粒制成的顆粒，形狀不規(guī)則，粒度分布均勻，結(jié)構(gòu)較其他傳統(tǒng)制粒工藝完善，但其制粒成品又涉及到許多因素的影響，現(xiàn)將其影響作一簡述。3.1攪拌槳與切割刀轉(zhuǎn)速的影響可以說顆粒粒徑的大小與分布與攪拌槳與切割刀轉(zhuǎn)速直接相關(guān)，當切割刀轉(zhuǎn)速慢時，顆粒粒徑變大，而轉(zhuǎn)速快則顆粒粒徑變?。划敂嚢铇D(zhuǎn)速慢時，顆粒粒徑小，而轉(zhuǎn)速逐快則顆

14、粒粒徑大，兩者所起的作用相反。3.2混合、制粒程序及時間的影響由于在高速混合制粒機運行中，攪拌槳的轉(zhuǎn)動使鍋內(nèi)物料向空間翻滾，從而使鍋底物料沿鍋壁旋轉(zhuǎn)拋起，此動作接二連三軟地把軟材推向快速切割刀，并被切割成大小不同的顆粒，隨著顆粒間相互翻滾一段時間被磨圓逐漸呈球形。從中可知，攪拌槳與切割刀的速度及時間對制粒的粒度影響。3.3物料與濃度的影響在濕法混合制粒生產(chǎn)中，常用酒精制粒或糊精粘合劑制粒，而此二者粘是由一定差異的。常見用酒精制粒，其所制的顆粒為小而細，易烘干，這由于酒精不帶粘度，而且它有松散作用，對粘度高的中藥制粒用此法較為理想。而用糊精制粒的話，其所制的顆粒為大而粗，烘干慢，這由于糊精有粘性

15、，有聚合作用，對沒有粘度的西藥用此法較為理想。此外，無論是用濃浸膏經(jīng)稀釋后作為物料，還是采用糊精或其他粘合劑的物料，在生產(chǎn)較小顆粒時，物料的漿料濃度可稀一點，需較大顆粒時，則物料的漿料濃度則可稍濃一點。4.結(jié)束語以制粒概念和濕法制粒工藝的特點為基礎(chǔ)，從相應工藝和GMP角度出發(fā)，敘述了高速混合制粒機的制造要求和使用影響因素注意，目的是把國產(chǎn)的高速混合制粒機能運用得更好以及制造得完美。而江蘇一步干燥設(shè)備有限公司是專業(yè)生產(chǎn)混合、制粒、干燥等設(shè)備廠家，雖然以干燥類設(shè)備為主，但是混合、制粒及干燥是相互相存的，特別是混合制粒是固體制劑生產(chǎn)之基礎(chǔ)。本公司生產(chǎn)的GHL系列高速混合制粒機是高質(zhì)普及型產(chǎn)品，特別適

16、用中小型和普及型藥廠的生產(chǎn)，該產(chǎn)品已在以山東魯抗集團、山東魯南藥業(yè)有限公司、山東新華制藥股份有限公司、吉林通化東寶藥業(yè)、石家莊科迪藥業(yè)、北京巨能公司及新西蘭BOMAC公司等單位使用，本公司也能按需定制，愿我們的產(chǎn)品為中國固體制劑生產(chǎn)作出更大貢獻。查國才，江蘇一步干燥設(shè)備有限公司，參考文獻：郭灝/郭維圖，固體制劑制藥裝備的現(xiàn)狀和展望，中國制藥裝備雜志，No1，2003田耀華，制藥裝備符合GMP要求的設(shè)計和選型要點（二），中國制藥裝備行業(yè)協(xié)會，2003產(chǎn)品概述 GHL系列高效濕法混合制粒機采用臥式圓筒構(gòu)造，結(jié)構(gòu)合理。流態(tài)化造粒，成粒近似球形，流動性好。每批次干混2分鐘，造粒1-4分鐘，功效比傳統(tǒng)工

17、藝提高4-5倍。較傳統(tǒng)工藝減少粘合劑，干燥時間縮短。整個操作具有嚴格的安全保護措施。 工作原理 GHL系列高效濕法混合制粒機將粉體物料與粘合劑在圓筒形或錐形容器中，由底部混合槳充分混合成濕潤軟材，然后由側(cè)置的高速粉碎槳切割成均勻的濕顆粒。 GHL系列高效濕法混合制粒機工作時將幾種配方的物料一次性加入工作容器，經(jīng)攪拌混合后注入粘合劑 ，或一種配方的物料與粘合劑一次性加入工作容器，由攪拌槳混合制成軟材后，切割絞刀將軟材絞碎成粒。 GHL系列高效濕法混合制粒機中帶動絞刀的均為雙速電機，因而控制粘合劑的溶度、絞刀轉(zhuǎn)速、絞碎時間便可獲得不同粒度的顆粒，保證生產(chǎn)藥品在批與批之間，其粒度分布、密度、流動性等

18、方面質(zhì)量達到較高的重復水平，GHL系列高效濕法混合制粒機按同一程序自動生產(chǎn)，確保產(chǎn)品的制粒質(zhì)量。 設(shè)備特點 1、GHL系列高效濕法混合制粒機整機由主機、減速器、出料機構(gòu)、混合刀片、控制柜、切碎刀片和平衡支撐部分組成。結(jié)構(gòu)合理，操作方便，無死角、易清洗； 2、GHL系列高效濕法混合制粒機采用臥式圓桶構(gòu)造，設(shè)計先進。 3、充氣密封驅(qū)動軸，清洗時可切換成水。 4、流態(tài)化造粒，制成的顆粒真球度高、流動性好，使壓制的片劑有更好的光潔度，崩解度和釋放度。 5、在同一封閉容器內(nèi)完成干混-濕混-制粒，使之縮減工藝，節(jié)省時間。符合GMP規(guī)范。 6、具有安全保護措施，磁鐵聯(lián)鎖開關(guān)。防止物料鍋蓋在電機運轉(zhuǎn)時被打開。

19、 7、GHL系列高效濕法混合制粒機具有時間延時電路，當最后一個電機關(guān)閉10-15秒后物料鍋蓋可以開啟，并有信號燈指示。當主開關(guān)關(guān)閉時，物料鍋蓋被鎖住。 8、出料機構(gòu)上有行程開關(guān)。當料口門的旋鈕松開時，電機斷電，不能啟動。 9、GHL系列高效濕法混合制粒機出料活塞的氣缸進退靈活且可以調(diào)節(jié)，使運行速度適中。 應用范圍 GHL系列高效濕法混合制粒機適用于制藥、食品、化工、輕工等行業(yè)中對粉狀物料注入粘結(jié)劑進行混合制粒，也適用于干粉混合。固體制劑生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量對制藥設(shè)備的要求固體制劑生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量對制藥設(shè)備的要求一、 美國制藥行業(yè)對驗證工作的GMP要求 原則： 在產(chǎn)品制造、包裝、檢驗及分發(fā)過程中的關(guān)鍵工

20、藝過程，相關(guān)的廠房、空調(diào)、設(shè)備、 分析方法等需要驗證。 所有對相關(guān)廠房、設(shè)備的確認應該考慮到滿足和符合產(chǎn)品驗證的要求。 設(shè)備： 在生產(chǎn)、包裝過程中使用的設(shè)備應該進行確認（Qualification）。 公用工程/空調(diào)系統(tǒng)進行確認。 通常固體口服制劑需要驗證/確認的設(shè)備（但不限定如下）： 制粒機 過篩機 混粉機 壓片機 包衣機清潔設(shè)備 提升機 地磅 包裝設(shè)備 空調(diào)系統(tǒng) 壓縮空氣系統(tǒng) 水系統(tǒng) 二、 設(shè)備確認/驗證的要求 1、 制藥企業(yè)在工廠的設(shè)計階段，必須考慮到GMP的各種原則和具體的要求，包括驗證的要求。 2、 因為制藥設(shè)備是藥品生產(chǎn)企業(yè)的專用設(shè)備，GMP對設(shè)備有專門的要求。對設(shè)備供應商選擇的主

21、要原則： 供應商在此以前提供此類設(shè)備的經(jīng)驗能否保證在安裝、培訓和試車給予全面的支持。 供應商的信譽。 供應商提供的技術(shù)培訓水平。 能否在供應商所在地進行設(shè)備性能測試。 同類設(shè)備不同廠家的比較。 是否了解GMP。 成本、交貨期等等。 3、 設(shè)備的確認/驗證通常是由供應商、安裝單位、本工廠有關(guān)人員共同參與下，按照的設(shè)定的方案進行確認工作。 確認/驗證方案準備（文件工作）。 IQ安裝確認：機器設(shè)備的安裝符合GMP要求、安全要求及供貨單位的有關(guān)要求，相 應的技術(shù)說明書及維修手冊齊全并已存檔。 OQ運行確認：設(shè)備運行達到規(guī)定的技術(shù)指標，相應的管理程序要建立。 PQHVAC（加熱通風空調(diào)系統(tǒng)），Compr

22、essed Air System（壓縮空氣系統(tǒng)），Water System（水系統(tǒng)） Process Validation所有相關(guān)制造過程的設(shè)備，通過工藝驗證結(jié)果以證實設(shè)備技術(shù)指標 的實際性、可行性。 4、 以壓片機為例： IQ目標：安裝確認的目的是確保壓片機的安裝符合供應商及使用單位的各項要求。（設(shè) 備鑒定，制造商的規(guī)格，采購標準，安裝定位要求） OQ目標：運行確認的目的是證明壓片機的各項功能符合技術(shù)指標及使用的要求，操作及 控制系統(tǒng)將按照已建立技術(shù)指標及標準進行評價。 有關(guān)文件準備SOP，維修手冊等 設(shè)備維修、保養(yǎng)、校正 運行測試要求： a、安全系統(tǒng)測試 根據(jù)各設(shè)備的特點制定安全測試要求

23、b、傳動裝置測試 正常條件下、測試低速、中速、高速 c、斷電 斷電510秒，再啟動，觀察記錄壓片控制系統(tǒng) d、壓力控制裝置 確認自動調(diào)節(jié)填料深度、剔片、壓片機短時間超出規(guī)定范圍的能力 e、空白片試運行 設(shè)定低速、中速、高速，取樣檢測片重差異、硬度、厚度。 5、 以混粉機為例： 安裝確認：按照所批準的方案進行確認 設(shè)備的鑒定資料 安裝的要求 制造商的技術(shù)規(guī)格 用戶的訂貨要求 確認設(shè)備的主要部件 公用工程的要求 通過安裝確認，須草擬SOP 運行確認 運行確認的方案 設(shè)備的必須資料維修校正手冊等 制定的標準操作規(guī)程 運行測試 a、 安全系統(tǒng)測試根據(jù)各設(shè)備的情況制定安全測試要求 b、 控制板功能測試操作混粉機的正常運行、緩慢、停止等 c、 傳動系統(tǒng)測試記錄空載運行速度、重復正常裝載時的運行情況，制定可接收標準 d、 加料系統(tǒng)測試按照文件要求逐條確認是否符合設(shè)計指標 e、 空白物料試運行以空白物料的運行評價設(shè)備 三、 生產(chǎn)工藝過程驗證流程圖 制訂驗證方案 1、 由本廠某部門起草，質(zhì)保及有關(guān)部門會簽，廠長批準。 2、 驗證方案包括以下內(nèi)容： 21. 目標 22. 范圍 23. 參考資料 24. 相關(guān)設(shè)備及過程參數(shù)、檢驗方法 25. 生產(chǎn)工藝過程 26. 穩(wěn)定性試驗 制訂驗證方案應考慮以下主要因素： 原