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文檔簡(jiǎn)介
1、1923年,Zimmermann提出了周細(xì)胞(Pericyte)這一名詞1.周細(xì)胞又稱(chēng)Rouget 細(xì)胞,它位于多種組織的毛細(xì)血管附近,從層次上與動(dòng)、靜脈的血管平滑肌細(xì)胞(SMC)相連接,和內(nèi)皮細(xì)胞(EC)一起構(gòu)成了微血管和組織間隙的屏障.是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素.周細(xì)胞是一種多能細(xì)胞,可以分化為巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、SMC等;它有收縮能力,調(diào)節(jié)微循環(huán)的灌流量和通透性;周細(xì)胞和EC相互作用,參與血管形成和創(chuàng)傷愈合;合成和釋放構(gòu)成基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)物質(zhì)等等.而且,在許多微血管病變中可以看到周細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的改變.因此,周細(xì)胞功能失調(diào)和許多微血管相關(guān)疾病有著一定的關(guān)聯(lián).周細(xì)胞是微循環(huán)
2、血管壁細(xì)胞成分之一。內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和基底膜構(gòu)成了微循環(huán)和組織間液的屏障,對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著重要作用。周細(xì)胞具有收縮功能,是一種多能細(xì)胞,它還參與血管形成和創(chuàng)傷愈合等。周細(xì)胞功能異常和數(shù)目改變是許多微血管疾病的重要特征之一。1 腫瘤的血管生成及其調(diào)控 1.1腫瘤的血管生成過(guò)程 血管生成又叫血管新生化(neovascularization),是指活體組織在已存在的微血管床上芽生(sprouting)出新的毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)的過(guò)程.腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可分為無(wú)血管期(avascular stage)或血管前期(prevascular stage)和血管期(vascular stage)8.無(wú)
3、血管期腫瘤主要依靠周?chē)M織的彌散作用來(lái)獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝產(chǎn)物,從而限制了其生長(zhǎng),故無(wú)血管期腫瘤細(xì)胞多處于休眠狀態(tài),甚至可長(zhǎng)時(shí)間地潛伏在組織中而無(wú)明顯進(jìn)展.如果沒(méi)有血管生成,腫瘤的直徑一般只能達(dá)到1 -2mm,因?yàn)閷?shí)體組織中的氧,只能從毛細(xì)血管向外放射狀彌散150-200m,超出此范圍的細(xì)胞便會(huì)因缺乏營(yíng)養(yǎng)而死亡9.動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí),植于大鼠皮下的星形細(xì)胞瘤在直徑達(dá)1-2mm之前,瘤內(nèi)無(wú)血管存在10.實(shí)體瘤生長(zhǎng)至約2mm時(shí)才開(kāi)始誘發(fā)微血管增生,并進(jìn)入血管期.促使腫瘤由無(wú)血管期向血管期轉(zhuǎn)變的因素有缺氧、缺營(yíng)養(yǎng)、pH值呈酸性、NO升高等11 .血管生成是實(shí)體瘤由休眠到增生狀態(tài)過(guò)度的標(biāo)志之一.在血管期,
4、腫瘤內(nèi)出現(xiàn)新的毛細(xì)血管并促使腫瘤細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,其中腫瘤血管來(lái)源于血管生成、血管套疊式生長(zhǎng)和內(nèi)皮祖細(xì)胞.腫瘤血管生成的方式有二種:一是處于無(wú)血管期的腫瘤細(xì)胞團(tuán)在缺氧等因素的作用下,使瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生大量的血管生成因子而誘導(dǎo)血管生成;二是腫瘤細(xì)胞依賴(lài)宿主組織已存在的血管生長(zhǎng),繼而出現(xiàn)瘤內(nèi)血管消退,然后再以第一種方式發(fā)生血管生成.血管生成的具體過(guò)程非常復(fù)雜,主要包括下列過(guò)程:(1) 內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞在血管生成因子的作用下激活而產(chǎn)生血管生成表型. (2) 源血管(包括微靜脈和毛細(xì)血管)舒張、通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞伸展,纖維蛋白外滲至源血管周?chē)鷮?dǎo)致其環(huán)境改變,以基質(zhì)金屬蛋白酶為主的蛋白酶使源
5、血管基底膜降解. (3) 內(nèi)皮細(xì)胞作定向增生、遷移并形成毛細(xì)血管芽,周細(xì)胞環(huán)繞內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移. (4) 新生血管形成并逐漸連通,即腫瘤微血管的分化和成型而形成功能性血管. 12,131.2 腫瘤的微血管特點(diǎn) 腫瘤組織內(nèi)新生的微血管一般遍布整個(gè)腫瘤組織,但分布上并不均一,大多數(shù)腫瘤新生的微血管主要分布在腫瘤生長(zhǎng)活躍的邊緣.血管生成最活躍、微血管密度最高的區(qū)域叫“血管熱點(diǎn)區(qū)”(hot spots).Weidner et al 14報(bào)道在大多數(shù)血管熱點(diǎn)區(qū),顯微鏡觀察到的微血管數(shù)量與轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),與生存期呈負(fù)相關(guān).腫瘤新生的微血管分支多紊亂,管腔較不規(guī)則,主要表現(xiàn)為狹窄、擴(kuò)張或扭曲.新生的微血管呈
6、血竇狀、條索狀,管壁薄,甚至僅有一層內(nèi)皮細(xì)胞,且內(nèi)皮細(xì)胞比較幼稚,細(xì)胞間常有裂隙,缺乏基底膜,有時(shí)血管外的腫瘤細(xì)胞可直接與血管管腔相連.微血管內(nèi)可出現(xiàn)周細(xì)胞的增生,但常缺乏完整的平滑肌層.這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可導(dǎo)致其通透性增高,也是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的途徑之一.當(dāng)然,其高通透性還與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的高表達(dá)有關(guān).此高通透性常常引起腫瘤周?chē)乃[區(qū).此外,內(nèi)皮細(xì)胞的幼稚、增生、肥大、基底膜的增厚和腫脹,血管管腔的狹窄,使得這些微血管供氧能力降低. 1.3 腫瘤血管生成的調(diào)控 腫瘤的血管生成過(guò)程受多種血管生成因子(angiogen
7、ic factors)和血管生成抑制物(angiogenesis inhibitors)的調(diào)控,并由二者之間的平衡所決定,即所謂的“平衡與失衡”理論15.血管生成因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF)家族,VEGF家族及其受體,血管生成素(angiopoietins, Ang)家族及其受體,表皮生長(zhǎng)因子,血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-等16,17.其中,VEGF和Ang家族是已知的特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞的極為重要的生長(zhǎng)因子18,19.內(nèi)源性血管生成抑制因子包括血小板因子4(platelet factor -4,PF-4)
8、, 血小板反應(yīng)蛋白(thrombospondin, TBS),泌乳素16 000片段、干擾素a-2a,金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP),胎盤(pán)增生相關(guān)蛋白(placental proliferin-related protein),IL-2,血管抑素( angiostatin)和內(nèi)皮穩(wěn)定素(endostatin)等20,21 .1. 引言腫瘤血管系統(tǒng)的一個(gè)基本的特性就是缺少血管體系,這表明發(fā)生在正常血管發(fā)展過(guò)程中的形態(tài)學(xué)的再塑性過(guò)程在腫瘤的血管發(fā)生中或是受損的或是沒(méi)有發(fā)生1-3。生理?xiàng)l件下以及腫瘤的組織血管化作用是由血管發(fā)生和/或血管發(fā)生引起的。從已存在的血管上萌芽出新的血管定義為血管發(fā)生4,
9、5,而出生后的血管發(fā)生是內(nèi)皮前體細(xì)胞形成新的血管的過(guò)程6-8。 新生血管發(fā)展整個(gè)復(fù)雜過(guò)程中的主要步驟包括內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖過(guò)程以及毛細(xì)血管的形成9。隨后的基底膜的發(fā)生和內(nèi)皮周細(xì)胞,毛細(xì)血管周細(xì)胞和大血管的平滑肌細(xì)胞整合入血管壁都是導(dǎo)致血管成熟的血管再塑性過(guò)程中的基本步驟1,10-12。這個(gè)成熟過(guò)程的結(jié)束是由小血管和大血管形成,可以滿足例如形成流體靜力壓、血管滲透能力和組織灌注率等功能需要的血管體系的形成。目前血管發(fā)生研究的注意力主要集中于內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙、增殖和毛細(xì)血管的形成。相應(yīng)的腫瘤抗血管生成治療也主要針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的這些特性。然而,血管壁的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定作用的機(jī)制目前我們了解甚少,但是在最近幾年
10、中已經(jīng)成為血管研究中的非常重要的熱點(diǎn)1-3,11,13-18。對(duì)血管穩(wěn)定作用是否影響和怎樣影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移這個(gè)問(wèn)題就更知之甚少。此外,對(duì)于像腫瘤、糖尿病、黃斑變性、各種血管畸形、炎癥和局部缺血組織的最終血管再通這些一系列以血管異常為主要特征疾病,血管穩(wěn)定過(guò)程的調(diào)節(jié)看起來(lái)都是重要的。 2. 腫瘤組織中的血管穩(wěn)定和血管成熟正常的一個(gè)成熟血管床由分化后的大血管和微血管等血管組成,這包括動(dòng)脈、靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈和末端毛細(xì)血管。除了被腫瘤侵犯包含的已存在的血管外,不管是惡性腫瘤還是良性腫瘤中,這樣一種已分化的血管床都沒(méi)有存在腫瘤中1,3,19?!把艹墒臁?、“血管穩(wěn)定”或“血管正?;边@些術(shù)語(yǔ)既用于
11、不同的也用于同樣的血管結(jié)構(gòu)狀態(tài)。由McDonald和其同事進(jìn)行的詳細(xì)研究證明大部分腫瘤血管系統(tǒng)已經(jīng)存在基底膜和內(nèi)皮周細(xì)胞。由于缺乏進(jìn)一步分化和周細(xì)胞的規(guī)則地整合進(jìn)入血管壁和血管壁成分的重排,腫瘤血管系統(tǒng)的基底膜和內(nèi)皮周細(xì)胞仍然保持結(jié)構(gòu)的不成熟11,13。此外,與正常血管系統(tǒng)相比,腫瘤血管系統(tǒng)也存在結(jié)構(gòu)的不正常。因而,在一些最近的出版物中并不贊成在“正?;边@個(gè)概念使用中把血管穩(wěn)定和血管成熟分開(kāi)使用。特別必要的是在此領(lǐng)域要避免這一概念的進(jìn)一步混淆。因而,我們建議使用“血管成熟”定義為大血管和微血管的正確分化為血管床的過(guò)程,而新血管完成由或多或少的內(nèi)皮間結(jié)構(gòu)、基底膜和一層內(nèi)皮周細(xì)胞的結(jié)構(gòu)狀態(tài)稱(chēng)之為
12、“血管穩(wěn)定作用”。血管穩(wěn)定作用是成熟過(guò)程中的一步,但是這一階段中血管依然需要幾步重新塑形的步驟才能成熟。不過(guò),腫瘤的一部分血管能夠明顯地達(dá)到血管形態(tài)發(fā)生階段,但是不能進(jìn)入進(jìn)一步的血管成熟階段。因而,區(qū)分這些過(guò)程不僅僅是一個(gè)技術(shù)問(wèn)題,更進(jìn)一步意義上說(shuō),這對(duì)更好地理解腫瘤血管生物特性和腫瘤抗血管生成治療都是非常重要的。 3. 血管穩(wěn)定和腫瘤生長(zhǎng)通常大家認(rèn)為,腫瘤血管是不穩(wěn)定的和不正常滲漏的19,20。大分子的外滲提供了一種基質(zhì)擴(kuò)大了血管芽苞的形成的可能19。許多出版物也認(rèn)為腫瘤血管床是由不同形態(tài)發(fā)生血管結(jié)構(gòu)組成。無(wú)論是哪種類(lèi)型的腫瘤,腫瘤組織中的腫瘤血管基本上存在三種類(lèi)型:(1)僅由內(nèi)細(xì)胞無(wú)或僅存
13、在未充分形成的基底膜,但沒(méi)有整合內(nèi)皮周細(xì)胞形成的新生血管芽苞(圖1A)。(2)固定在部分形成的基底膜和部分排列的內(nèi)皮周細(xì)胞上由內(nèi)皮細(xì)胞排列成的毛細(xì)血管(圖1B)和(3)毛細(xì)血管(圖1C)和具有基底膜及其固定在上面的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮周細(xì)胞或少量整合了少量平滑肌細(xì)胞的較大直徑的血管(圖1D)。只有最后一種的血管結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是穩(wěn)定的。哪一種血管類(lèi)型在腫瘤中占統(tǒng)治地位顯然依賴(lài)腫瘤內(nèi)的微環(huán)境。然而,我們要說(shuō)明的是在人Leydig(睪丸間質(zhì)細(xì)胞)細(xì)胞腫瘤,盡管存在非常高的血管密度,這種非常低度惡性腫瘤的大部分血管是穩(wěn)定的16。根據(jù)這些數(shù)據(jù),我們假定血管穩(wěn)定可能不利于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在一個(gè)腫瘤中調(diào)控血管的過(guò)程
14、如此復(fù)雜,使得研究腫瘤組織中調(diào)節(jié)血管穩(wěn)定的分子機(jī)制是困難的。過(guò)去4-5 年中的數(shù)據(jù)的累積增加這一問(wèn)題顯著性的關(guān)注11,14,21,22。相應(yīng)的,我們把近來(lái)在抗血管生成治療下腫瘤血管的部分正?;Q(chēng)作“正?;?,15。這引起這樣的假設(shè),抗腫瘤血管生成治療可能會(huì)打開(kāi)改善放療和化療效果上的一個(gè)“治療窗口”2,15。我們顯示了血管形成抑制劑內(nèi)皮抑素穩(wěn)定了新血管芽苞,猜測(cè)這將會(huì)使新血管從生成血管向靜止的表型轉(zhuǎn)換(圖2A,B)。另一方面,血管形成素1(Ang1)的過(guò)表達(dá),通過(guò)整合內(nèi)皮周細(xì)胞進(jìn)入血管壁和顯示促血管生成特性作為新初生血管的重新塑形和穩(wěn)定的基本因素,抑制了腫瘤的生長(zhǎng)而不是促進(jìn)它的生長(zhǎng)22。近來(lái)研
15、究發(fā)現(xiàn)的那些被強(qiáng)調(diào)的數(shù)據(jù)顯示,一種能夠結(jié)合血管形成素1 位點(diǎn)的包含孤立纖維蛋白素原樣受體的切去頂端的血管形成素1 變異單體和血管形成素1,均能穩(wěn)定血管,避免異常的血管滲漏和降低血管密度23。血管形成素1 和內(nèi)皮抑素的共同點(diǎn)看起來(lái)都能重新塑造和穩(wěn)定新生血管,而它們的差異在于如內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管腔的形成等中發(fā)揮不同的功能。內(nèi)皮抑素阻斷了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,減少了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮管腔的形成14,而血管形成素1 則是都增強(qiáng)這些作用24,25。血管穩(wěn)定影響到血管滲透性和血流的功能。血管形成素1 阻斷了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管滲漏26。我們目前的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)皮抑素通過(guò)穩(wěn)定血管壁(Nomi a
16、nd Schuch 等,待發(fā)手稿)阻止了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和凝血酶原激活因子介導(dǎo)和腫瘤誘導(dǎo)的異常血管滲漏。對(duì)抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子或凝血酶原激活因子,內(nèi)皮抑素保護(hù)了內(nèi)皮細(xì)胞間的連接和基底膜以及在內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮周細(xì)胞間的直接接觸。我們最近的證據(jù)顯示的治療中應(yīng)用的內(nèi)皮抑素明顯地集聚在腫瘤血管壁內(nèi),在正常組織中卻沒(méi)有集聚27這表明了內(nèi)皮抑素在新生血管結(jié)構(gòu)調(diào)整中的作用。另有發(fā)現(xiàn)支持這一觀點(diǎn),通過(guò)減少血管通透性過(guò)高,內(nèi)皮抑素顯示可以阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜剝離28。更有近來(lái)的研究證據(jù)支持這一點(diǎn),缺乏內(nèi)皮抑素前體物質(zhì)-膠原18 的人工破壞特定基因的鼠表現(xiàn)出升高的血管滲透性或血管滲漏29。顯然
17、,血管形成素1 和內(nèi)皮抑素協(xié)同作用于血管壁的穩(wěn)定和減少血管滲漏。最終,這兩種因子遏制了試驗(yàn)?zāi)[瘤的的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移22,30。近來(lái)一篇文章顯示了血管滲漏對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的重要性。可能是由于穩(wěn)定了內(nèi)皮屏障,通過(guò)一種影響一氧化氮合酶的因子-Cavtratin(凱綽琳),從而阻斷了血管通透性過(guò)高,減少了活體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。但這又提出了一個(gè)問(wèn)題是不是血管穩(wěn)定是抗血管生成和抗腫瘤血管生成的本質(zhì)?如果答案是,血管穩(wěn)定又怎樣抑制了腫瘤生長(zhǎng)?稍微違反直覺(jué)的考慮一下,正如我們所顯示的內(nèi)皮抑素這些現(xiàn)有證據(jù)表明,血管穩(wěn)定可能是逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的異常血管滲漏和減少血管生成潛能的關(guān)鍵(Nomi and Schuch 等, 待發(fā)手稿)
18、 14。對(duì)不同試驗(yàn)和人類(lèi)的形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)揭示腫瘤血管的穩(wěn)定改變了與血管相關(guān)的腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)以及伴隨的腫瘤壞死的增加。在腫瘤的邊緣區(qū)域,腫瘤細(xì)胞群被一團(tuán)高密度的未穩(wěn)定血管網(wǎng)絡(luò)包圍(圖3A),這里沒(méi)有看到壞死區(qū)域。與此相反,在那些部分穩(wěn)定血管系統(tǒng)的腫瘤區(qū)域,只有包圍穩(wěn)定血管周?chē)?9 層腫瘤細(xì)胞呈圓筒狀存活,而遠(yuǎn)離這些區(qū)域的腫瘤細(xì)胞則壞死(圖3B,C)。由這樣穩(wěn)定的大直徑血管分枝的小血管則發(fā)現(xiàn)退化了(圖3D)。有趣的是,這樣有穩(wěn)定血管和腫瘤壞死的區(qū)域大部分發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤的中心而在象睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤或良性前列腺異常增生中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)性腫瘤中,我們觀察在內(nèi)皮抑素抗腫瘤血管生成的治療下到從腫瘤中心向腫瘤邊緣區(qū)域顯著的具有穩(wěn)定血管和腫瘤壞死的區(qū)域,重點(diǎn)指出了在血管生成抑制、血管穩(wěn)定和腫瘤抑制的潛在關(guān)系。4. 血管穩(wěn)定與血管灌注基于這些觀察,我們假定血管穩(wěn)定不僅改變了腫瘤組織的血
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