化療所致惡心嘔吐專家共識

1、上海市抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息專業(yè)委員會惡性腫瘤患者出現(xiàn)腦轉移、并發(fā)腸梗阻和水電解質(zhì)紊亂，或給予手術、化療、放療、分子靶向治療等抗腫瘤治療以及癌痛藥物控制過程中都可能引發(fā)腫瘤患者的惡心嘔吐。其中，化療所致惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是最常見的化療不良反應，易造成代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)及體重減輕，對患者的情感、社會和體力功能都會產(chǎn)生明顯的負面影響，更是患者畏懼化療、生活質(zhì)量下降和依從性下降的重要原因之一。雖然相關指南已發(fā)布多年，但國內(nèi)外臨床實踐對于指南的遵循仍然不盡人意。有研究顯示，臨床實踐中通常單用5-HT3受體拮抗劑（5-H

2、T3 receptor antagonist，5-HT3 RA）預防高度致吐性化療方案（high emetic chemotherapy，HEC）或中度致吐性化療方案（moderate emetic chemotherapy，MEC）所致CINV，采用三聯(lián)療法者僅為2.8%20.1%1。在歐美開展的前瞻性、多中心、觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，接受HEC/MEC者，第1個周期急性期、延遲期和全程遵照指南預防用藥的比例僅分別為55%、46%和29%，與指南相悖的主要原因是未使用NK-1受體拮抗劑（NK-1 receptor antagonist，NK-1 RA）和糖皮質(zhì)激素2，甚至有研究顯示，在延遲期未依從

3、指南用藥者高達89%3。遵照指南進行CINV預防可以為患者帶來明顯的臨床獲益。美國的一項觀察性研究顯示，按指南推薦方案進行預防者，嘔吐完全控制率達53.4%，明顯高于未按照指南進行預防者（53.4% vs 43.8%，P0.010；OR=1.31，P=0.037），這一現(xiàn)象在接受HEC者中更為明顯（49.2% vs 37.8%，P=0.024）。海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院20162017年回顧性研究顯示，CINV預防已經(jīng)深入人心，預防止吐用藥率達100%，但單日和多日HEC方案化療的止吐藥物使用指南符合率分別為15.79%和22.29%，仍有提高空間4。目前，上海乃至全國范圍臨床實踐中CINV的

4、發(fā)生和處理現(xiàn)狀缺乏翔實數(shù)據(jù)，但預計并不比歐美更好，CINV的規(guī)范化診療還有很長的路要走。為進一步在上海地區(qū)積極、合理、規(guī)范地預防和處理腫瘤治療相關的惡心嘔吐，保障患者的治療強度和醫(yī)療安全，在參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、癌癥支持療法多國學會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）/歐洲臨床腫瘤協(xié)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、美國臨床腫瘤協(xié)會（American

5、Society of Clinical Oncology，ASCO）指南、中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會（Committee of Rehabilitation and Palliative Care，CRPC）和中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會（Anti Tumor Drugs Safty Management Committee，ASMC）頒布的指南和最新文獻的基礎上，廣泛征求一線腫瘤治療工作者的意見，結合上海市抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息專業(yè)委員會專家的實際臨床經(jīng)驗，形成本次化療所致惡心

6、嘔吐全程管理上海專家共識（2018年版）。1CINV的概念及分類CINV是指由化療藥物引起或與化療藥物相關的惡心以反胃和（或）急需嘔吐為特征的狀態(tài)和嘔吐（胃內(nèi)容物經(jīng)口吐出的一種反射動作）。按照發(fā)生時間，CINV通常可分為急性、延遲性、預期性、爆發(fā)性及難治性5種類型。急性惡心嘔吐一般發(fā)生在給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時，并在給藥后56 h達高峰，但多在24 h內(nèi)緩解。延遲性惡心嘔吐多在化療24 h之后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑及環(huán)磷酰胺等化療時，可持續(xù)數(shù)天，一般認為25 d。預期性惡心嘔吐是指患者在前一次化療時經(jīng)歷了難以控制的CINV之后，在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐。爆發(fā)性嘔吐是指即使進行了預防處理

7、但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進行“解救性治療”。難治性嘔吐是指以往的化療周期中使用預防性和（或）解救性止吐治療失敗，而在后續(xù)化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐（需除外預期性嘔吐）。在使用致惡心嘔吐化療（nauseogenic and emetogenic chemotherapy，NEC）時，CINV是一種常見且令人畏懼的伴隨癥狀，它是導致患者化療依從性下降的主要原因，CINV嚴重影響患者的生活質(zhì)量及化療的實施和療效，若控制不佳，對臨床工作和患者治療均會帶來嚴重影響。2CINV的全程管理2.1致惡心嘔吐化療的療前管理（pre-NEC management）臨床醫(yī)師在為患者制定化療方案后，可根據(jù)靜脈或口服化療方

8、案致吐風險等級（表1），適當參考患者高危風險因素和既往CINV的發(fā)生情況，為患者制定預防性止吐方案。CINV的療前管理主要體現(xiàn)在急性惡心嘔吐和延遲性惡心嘔吐的預防上。臨床問題1：目前用于療前評估的化療藥物致吐風險分級是否合理？專家共識1：化療方案的致吐風險分級將抗腫瘤藥物分為高度、中度、低度和輕微4個致吐風險等級，是指在不予以預防處理時單用該化療藥物發(fā)生急性惡心嘔吐的概率，90%為高度致吐風險等級，30%90%為中度致吐風險等級，10%30%為低度致吐風險等級，10%為輕微致吐風險等級5。共識專家組認為：該分級在臨床實踐中非常實用，可以為臨床醫(yī)師制定單藥和聯(lián)合化療的止吐方案提供合理信息；但專家

9、組也認為：聯(lián)合化療時，臨床常規(guī)按照聯(lián)合方案中單藥最高致吐風險來做預防推薦和處理可能存在一定缺陷，特別是多種非高度致吐風險藥物聯(lián)用時；此外，該分級僅考慮了藥物的客觀致吐性，未合并考慮患者其他惡心嘔吐的高危因素，也無法體現(xiàn)患者惡心嘔吐主觀感覺的嚴重程度。臨床問題2：高度致吐風險靜脈化療藥物的推薦預防方案是什么？有研究顯示6，不含有NK-1 RA的三聯(lián)方案，即奧氮平聯(lián)合地塞米松和5-HT3 RA在預防高度致吐風險化療方案所致的急性和延遲性CINV方面，與經(jīng)典的三聯(lián)方案（NK-1 RA、地塞米松和5-HT3 RA）的有效率相似，因此，專家組同意2018年NCCN指南的修改，即對HEC方案引起CINV的

10、預防，增加奧氮平聯(lián)合地塞米松和5-HT3 RA三聯(lián)治療的選項；同時也推薦在經(jīng)典三聯(lián)方案基礎上，再添加奧氮平預防急性CINV，之后用阿瑞匹坦、地塞米松聯(lián)合奧氮平預防延遲性CINV。上海一項多中心研究顯示7，在既往接受AC或含有順鉑方案并出現(xiàn)延遲性嘔吐的乳腺癌患者中，繼續(xù)使用之前相同的化療方案時，在標準三聯(lián)止吐方案的基礎上加用米氮平后，第1個周期延遲性和總體CR率顯著提高（78.3% vs 49.0%，P=0.003；58.7% vs 34.7%，P=0.019），第3個周期延遲性CR率結果類似（88.2% vs 55.0%，P=0.010），提示米氮平聯(lián)合阿瑞匹坦、5-HT3 RA和地塞米松可顯

11、著改善HEC誘導的延遲性CINV。此外，國內(nèi)還有一項期研究顯示8，沙利度胺（100 mg，每天2次，第15天）聯(lián)合帕洛諾司瓊和地塞米松可以預防既往未使用過化療患者的延遲性CINV，與帕洛諾司瓊和地塞米松相比，添加沙利度胺的三聯(lián)方案延遲性和總體CR率高（76.9% vs 61.7%，P0.001； 66.1% vs 53.3% ，P0.001），在無惡心率和厭食方面也有優(yōu)勢。專家共識2.1：對于高度致吐風險的靜脈化療方案，急性CINV首先推薦給予5-HT3 RA+DXM+NK-1 RA勞拉西泮進行預防性止吐。備選方案有：5-HT3 RA+DXM+NK-1 RA+奧氮平、5-HT3 RA+DXM+

12、奧氮平（表2，附錄）。專家共識2.2：對于高度致吐風險的靜脈化療方案，延遲性CINV首先推薦給予DXM+NK-1 RA勞拉西泮，亦可選擇DXM+NK-1 RA+奧氮平（或米氮平）、DXM+沙利度胺進行預防性止吐（表2、附錄）。臨床問題3：中度致吐風險靜脈化療藥物的推薦預防方案是什么？專家共識3.1：對于中度致吐風險的靜脈化療方案，急性CINV首先推薦給予5-HT3 RA+DXMNK-1 RA勞拉西泮進行預防性止吐（表2，附錄）。專家共識3.2：對于中度致吐風險的靜脈化療方案，延遲性CINV首先推薦給予5-HT3 RADXMNK-1 RA勞拉西泮進行預防性止吐，如第1天給過NK-1 RA，亦可選

13、擇NK-1 RADXM勞拉西泮進行預防性止吐（表2，附錄）。臨床問題4：低度致吐風險靜脈化療藥物的推薦預防方案是什么？專家共識4.1：對于低度致吐風險的靜脈化療方案，急性CINV可選用5-HT3 RA、DXM、甲氧氯普胺、異丙嗪、丙氯拉嗪之一勞拉西泮進行預防性止吐（表2，附錄）。專家共識4.2：對于低度致吐風險的靜脈化療方案，多數(shù)專家認為延遲性CINV無需常規(guī)預防（表2）。臨床問題5：輕微致吐風險靜脈化療藥物的推薦預防方案是什么？專家共識5：對于輕微致吐風險的靜脈化療方案，急性和延遲性CINV均無需常規(guī)預防（表2）。臨床問題6：口服化療藥物也具有各種致吐風險，推薦預防方案是什么？專家共識6.1

14、：對于中-高度致吐風險的口服化療方案，急性CINV推薦給予5-HT3 RA勞拉西泮進行預防性止吐，其中的5-HT3 RA推薦給予口服劑型，以增加患者給藥的便利性和舒適性；延遲性CINV無需常規(guī)預防（表3，附錄）。專家共識6.2：輕微-低度致吐風險的口服化療方案，急性和延遲性CINV均無需常規(guī)預防（表3）。臨床問題7：對于接受多日化療方案的患者，推薦預防方案是什么？專家共識7：對于多日化療患者，化療的每日均具有急性期和延遲期CINV風險，尤其在首日化療后至末劑化療，急性期和延遲期CINV重疊，所以很難給出一個特定的止吐方案。對于高度及中度致吐風險的多日化療方案，推薦5-HT3 RA+DXM+NK

15、-1 RA勞拉西泮作為預防CINV的標準治療，同時推薦連續(xù)使用至化療結束后再持續(xù)23 d。臨床問題8：充分的療前管理需要注意哪些惡心嘔吐的高危因素？專家共識8：化療藥物、方案和患者自身狀況均可影響CINV的發(fā)生。年齡（小于50歲）、女性、既往惡心嘔吐史、焦慮、疲乏、暈車、生活質(zhì)量低下和低酒精攝入史等因素均可增加CINV的發(fā)生概率。其中既往化療過程中惡心嘔吐的控制是特別重要的因素，可能影響到當次化療中發(fā)生預期性和延遲性嘔吐。與老年患者相比，年輕患者（小于50歲）發(fā)生惡心和嘔吐的頻率較高，嘔吐更難控制。有長期和大量酒精攝入（每天100 g酒精）的患者，嘔吐控制較為有效。女性與男性相比，惡心嘔吐的發(fā)

16、生風險更高。在以上多種相關因素中，性別、年齡、低酒精攝入和暈車是急性CINV的相關因素9，化療類型、年齡較輕及女性是發(fā)生CINV的獨立風險因素。伴有46種高危因素的患者即使在預防性止吐方案的前提下，仍有76%的患者發(fā)生CINV，顯著高于不伴有任何高危因素的患者（僅為20%）。在使用中高致吐風險化療方案且已行預防性止吐的人群中，可收集性別、年齡、飲酒史、孕吐史、前庭功能障礙、體表面積、化療致吐風險及止吐方案等信息，嘗試利用已有部分國內(nèi)數(shù)據(jù)支持的列線圖（圖1）來個體化預測患者CINV的發(fā)生概率10。圖 1數(shù)據(jù)列線圖臨床問題9：臨床醫(yī)師在療前與患者溝通惡心嘔吐問題時需要包括哪些內(nèi)容？專家共識9： 療

17、前建議收集和評估患者惡心嘔吐高危因素、擬施行化療方案致吐風險、既往和現(xiàn)存疾病情況（包括存在部分或完全性腸梗阻、前庭功能障礙、腦轉移、電解質(zhì)紊亂及尿毒癥等）。目前根據(jù)以上收集信息制定止吐方案暫無統(tǒng)一標準，但建議具有高危因素和伴隨疾病的患者要比不具有的患者止吐方案適當強化。 療前建議責任醫(yī)師和患者就以下內(nèi)容進行談話：5-HT3 RA、DXM、NK-1 RA、勞拉西泮、奧氮平（或米氮平）、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪（或異丙嗪）、H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑等是預防CINV的有效藥物，醫(yī)師會根據(jù)患者的高危因素、化療方案致吐風險以及患者既往和現(xiàn)存疾病情況制定個體化的止吐方案；使用標準的止吐方案會使CINV的發(fā)

18、生率大幅下降，但仍有部分患者需要解救治療；止吐方案本身也有不良反應，常見的包括便秘、嗜睡、頭暈/頭痛、腹瀉及失眠等，經(jīng)對癥處理后多可緩解。2.2致惡心嘔吐化療的療中管理（inter-NEC management ）即使按照指南推薦進行預防性止吐治療，在接受高度或中度致吐風險的化療方案時仍有約28%的患者未達到完全緩解11，同時止吐藥物本身也會產(chǎn)生一系列的不良反應。因此，致惡心嘔吐化療（特別是周期性給藥的化療）的療中管理也非常重要，主要體現(xiàn)在對于爆發(fā)性CINV和難治性CINV的處理上，對止吐藥物不良反應的宣教和處理也很重要。療中產(chǎn)生爆發(fā)性CINV時，需要特別注意可能導致或加重患者惡心嘔吐的其他影

19、響因素：部分或完全性腸梗阻；前庭功能障礙；腦轉移；血糖異常；電解質(zhì)紊亂：高鈣血癥、低鈉血癥等；腎功能異常；與阿片類藥物聯(lián)用；腫瘤或化療（如長春新堿）或其他因素如糖尿病引起的胃輕癱；心理因素等。臨床問題10：對于已經(jīng)進行了預防處理但療中仍出現(xiàn)的嘔吐推薦如何處理？專家共識10：推薦立即重新審視該次的止吐方案，并重新評估藥物致吐風險、疾病狀態(tài)、并發(fā)癥和治療，注意各種非化療相關性致吐原因，如腦轉移、電解質(zhì)紊亂、腸梗阻、腫瘤侵犯至腸道或其他胃腸道異常，或其他合并癥。除對部分非化療相關性致吐原因進行對因干預外，首先考慮臨時增加一種不同類型的止吐藥物，少量研究提示調(diào)整5-HT3 RA的給藥強度和頻率或換用另

20、一種5-HT3 RA進行解救亦有可能有效。臨床上，除5-HT3 RA外，建議解救用選備藥物/治療包括異丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、奧氮平、勞拉西泮、氟哌啶醇、屈大麻酚、大麻隆、東莨菪堿、奧美拉唑及針灸等。多數(shù)正在嘔吐的患者口服給藥難以實現(xiàn)，可以經(jīng)直腸、局部、皮下或靜脈給藥；必要時選擇多種藥物聯(lián)合治療，同時可以選擇不同的方案或不同的途徑。當爆發(fā)性嘔吐控制后，建議持續(xù)給藥鞏固一段時間，而非按需給藥；當不能控制時，建議再次評估，并重新開始前述步驟，直至爆發(fā)性嘔吐得到持續(xù)控制。治療爆發(fā)性CINV遠比預防CINV困難，更體現(xiàn)了充分療前管理的重要性。臨床問題11：在療中如何針對患者出現(xiàn)的止吐藥物不良反應進

21、行處理？專家共識11：使用止吐藥物存在著一定的不良反應。接受5-HT3 RA的患者最常見的不良反應是便秘和頭暈，第一代的5-HT3 RA還需要特別關注心電圖QTc延長的問題12。NK1 RA的常見不良反應包括疲乏、無力和噯氣13。服用奧氮平的患者易出現(xiàn)嗜睡、體位性低血壓和便秘14。以上不良反應，除需療前宣教外，療中也要加強與患者的溝通，特別是出現(xiàn)后推薦給予及時的心理疏導和對癥處理?？傮w而言，止吐藥物不良反應多數(shù)輕微且可控，如癥狀嚴重，除加強對癥處理外，下周期化療時需對預防性止吐藥物進行調(diào)整。2.3致惡心嘔吐化療的療后管理(post-NEC management）研究顯示，第1個周期經(jīng)止吐治療完

22、全緩解的患者在后續(xù)的治療過程中更不易出現(xiàn)惡心嘔吐15。因此臨床醫(yī)生應以患者為中心，立足于循證醫(yī)學，根據(jù)第1個療程化療后患者出現(xiàn)CINV的情況，進行綜合評估指導后續(xù)止吐方案的制定。在根據(jù)第1個療程化療后患者出現(xiàn)CINV的情況調(diào)整后續(xù)止吐方案前，臨床醫(yī)師需要如實記錄患者在第1個療程進行預防性止吐治療后的治療效果，包括出現(xiàn)惡心嘔吐的分級，是否達到完全緩解、完全防護、全面控制，是否需要解救治療。由于惡心嘔吐的主觀性很強，為減少對患者CINV情況的低估，也可以采用患者自陳式CINV評估工具，如采用視覺模擬評分量表（visual analogue scale，VAS）的MASCC止吐評價工具（MAT），具

23、體可參見附錄。療后管理中使用的惡心嘔吐分級有多種標準，如世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、歐洲臨床學術會議標準和NCI-CTCAE標準。臨床上最常用的是NCI-CTCAE 4.03版標準，惡心定義為以反胃和（或）急需嘔吐為特征的狀態(tài)，1級：食欲下降，不伴進食習慣改變；2級：經(jīng)口攝食減少不伴有明顯的體質(zhì)量下降，脫水或營養(yǎng)不良；3級：經(jīng)口攝入能量和水分不足，需要鼻飼、全腸外營養(yǎng)或住院。嘔吐定義為胃內(nèi)容物經(jīng)口吐出的一種反射動作，1級：24 h內(nèi)12次，間隔5 min；2級：24 h內(nèi)35次，間隔5 min；3級：24 h內(nèi)發(fā)作6次，間隔5 min；4級：危及

24、生命，需要緊急治療。完全緩解（complete response）是指化療后0120 h內(nèi)無嘔吐、無解救性止吐治療。完全防護（overall complete protection）是指化療后0120 h內(nèi)無嘔吐、無解救性止吐治療，可有輕微惡心（VAS25 mm）。全面控制（overall total control）是指化療后0120 h內(nèi)無嘔吐、無解救性止吐治療、無惡心（VAS5 mm）。解救治療（rescue therapy）是指除外化療前給與的預防性止吐藥物外，仍需要其他止吐藥物對已經(jīng)出現(xiàn)的惡心和嘔吐進行的治療。臨床問題12：如何根據(jù)前1個療程的止吐藥物使用情況及惡心嘔吐的經(jīng)歷制定下1個周期的止吐方案？專家共識12：目前，共識專家組認為，根據(jù)前1個療程止吐治療的效果如何調(diào)整下1個周期止吐方案尚無統(tǒng)一推薦。但前1個療程出現(xiàn)過爆發(fā)性嘔吐的患者，推薦下1個周期采用更高級別止吐方案或依據(jù)爆發(fā)性嘔吐有效控制藥物調(diào)整下1個周期止吐方案?？梢試L試Dranitsaris評分系統(tǒng)，即基于患者特征，如年齡、心理預期、睡眠時間、既往孕吐、是否接受蒽環(huán)或鉑類藥物、是否在家服用止吐藥，以及既往是否出現(xiàn)過CINV和化療程數(shù)等進行評分，16分的患者在下一次化療時2級CINV發(fā)生率可達60