PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)和聯(lián)合應(yīng)用PPT課件

PPI臨床應(yīng)用中的問題,1,前言,上世紀(jì) 80 年代質(zhì)子泵抑制劑（PPI) 的問世，為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式的進步，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。據(jù)統(tǒng)計，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占 75%的份額，并有逐年擴大的趨勢。然而，由于其過度使用而帶來的一系列不良反應(yīng)，日漸成為亟待解決的問題。,2,3,不同質(zhì)子泵抑制劑的藥動學(xué)參數(shù),4,PPI在臨床應(yīng)用中的問題,適應(yīng)癥 穩(wěn)定性、溶媒 代謝的個體差異 藥物相互作用,5,適應(yīng)癥,治療性用藥使用指征藥物相關(guān)性損害的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防,6,適應(yīng)癥常見疾病治療性用藥指征,胃食管反流病幽門螺旋桿菌感染消化性潰瘍非靜脈曲張性上消化道出血急性胰腺炎,7,適應(yīng)癥-藥物相關(guān)性損害預(yù)防,抗血小板藥物非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素,8,適應(yīng)癥-SU預(yù)防(美國醫(yī)院藥師協(xié)會),具有下列一項高危因素：1.呼吸衰竭（機械通氣超過48小時）；2.凝血機制障礙；3.燒傷面積35%；4.器官移植或部分肝切除； 5.多發(fā)傷；6.腎功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓損傷,9,適應(yīng)癥-SU預(yù)防,同時具有以下兩項以上危險因素：1.敗血癥；2.監(jiān)護室住院時間1周；3.潛血持續(xù)天數(shù)6天；4.應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于250mg/d以上氫化可的松=潑尼62.5mg/d=甲潑50mg/d=地塞米松9.375mg/d),（美國醫(yī)院藥師協(xié)會）,10,適應(yīng)癥-SU預(yù)防(中華醫(yī)學(xué)會）,1.高齡(年齡65歲);2.嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困難大手術(shù)等);3.合并休克或持續(xù)低血壓;4.嚴(yán)重全身感染;5.并發(fā)MODS、機械通氣3 d;6.重度黃疸;7.合并凝血機制障礙;8.臟器移植術(shù)后;9.長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng);10.1年內(nèi)有潰瘍病史;,11,適應(yīng)癥-機械通氣,12,圍手術(shù)期SU藥物預(yù)防,術(shù)前預(yù)防時機:對擬作重大手術(shù)的病人,估計術(shù)后有并發(fā)SU可能者,可在圍手術(shù)前一周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥,以提高胃內(nèi)pH值。療程：建議患者出血風(fēng)險降低、術(shù)后可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時機。但對于存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻┑幕颊?，則建議至能經(jīng)口進食滿足所需營養(yǎng)時停藥。,13,適應(yīng)癥-化療止吐,14,15,穩(wěn)定性-PPIs使用時，要有“堿”的保護,酸性環(huán)境下極不穩(wěn)定口服：需要腸溶劑型，避免胃酸破壞注射劑：需要調(diào)高稀釋液的pH,以保證輸注中不降解,16,PPIs溶媒選擇,所有 PPI都有水溶性差、對酸不穩(wěn)定的特點，常見的PPI注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。常用溶媒pH不同，影響稀釋后穩(wěn)定性 0.9%氯化鈉 pH 4.5-7.0 (接近中性） 5%葡萄糖 pH 3.2-6.5 （偏酸）,17,奧美拉唑稀釋后穩(wěn)定性欠佳，國產(chǎn)品牌稀釋后室溫 放置不超過4h,18,注：潘妥洛克注射液穩(wěn)定性較好，可用生理鹽水、5%GS或10%GS稀釋,19,20,配制問題,稀釋后保存時間：稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光，同時應(yīng)注意稀釋后的保存時間不同。奧美拉唑(國產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑(國產(chǎn)品牌)4h，泮托拉唑（潘妥洛克）12h，蘭索拉唑24h(為國外數(shù)據(jù)溶于生理鹽水中，國內(nèi)未提供該項數(shù)據(jù))，埃索美拉唑12h,21,22,23,我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說明對比,24,最好用生理鹽水100ml稀釋，配制后4h內(nèi)使用。,25,代謝酶的個體差異,26,27,28,29,30,奧美拉唑血濃度顯著受CYP2C19基因多態(tài)性影響,Pharmacogenomics 2007;8:11991210,EE,E,31,32,PPIs又是2C19的抑制劑且能力各異,PPIs also may competitively inhibit CYP2C19 metabolism. In vitro testing of a model substrate showed that lansoprazole and omeprazole were the most potent inhibitors, whereas pantoprazole and rabeprazole were the least potent。Am J Gastroenterol 2010; 105:3441,33,抑制能力依次是奧美拉唑蘭索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷貝拉唑!,33,34,35,PPI與臨床常用的藥物相互作用,Wedemeyer RS, et al. Drug Saf. 2014;37(4):201-11.,36,37,臨床中遇到的問題1.PPI可否與H2RA同用?2.PPI可否與黏膜保護劑同用嗎？3.吞咽困難患者如何使用口服PPI？4. PPI的給藥時間與頻數(shù)對藥效的影響,38,1.PPI可與H2RA合用嗎？,39,泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié),PPIs,H2RA,PPI與H2RA不宜同時用!,40,服用抗酸藥一小時以上再服 PPI,不影響后者的療效。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,41,關(guān)于“夜 間 酸 突 破”,臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI 后，夜間會有超過1h的 時 間 胃 內(nèi) PH4.0，稱 為“夜 間 酸 突 破”現(xiàn)象（NAB）。,42,關(guān)于“夜 間 酸 突 破”,43,關(guān)于“夜 間 酸 突 破”,研 究 顯 示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者中有75% 存在NAB.其夜 間 PH4的 時 間 僅 占51% ，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%.可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)系，強代謝型的患者發(fā)生的比率較高 睡前加服H2受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。嚴(yán)厚文.奧美拉唑的臨床合理應(yīng)用.中國醫(yī)刊，2004,39(9):47-48,44,2.PPI可與黏膜保護劑同用嗎？,質(zhì)子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護潰瘍面，應(yīng)錯開服藥時間。,45,3.有吞咽困難的患者，各種口服PPI如何應(yīng)用？,46,2001年,Astraze neca公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由1000 多個腸溶微囊壓制成的片劑,在胃內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高;腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好,可制成混懸液飲服或通過鼻飼給藥,使給藥的靈活性也有很大提高。,47,哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?,洛賽克（奧美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以飲服。而Pant（泮托）和 Rab（雷貝）等單一腸溶制劑不可裂解用藥。,48,配制鼻飼混懸液注意事項,可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內(nèi)服用，微丸決不應(yīng)被嚼碎或壓破。通過胃管給藥： 1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。 3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。 4.將注射器插入管，并保持此位置。 5.振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉(zhuǎn)注射器并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復(fù)此步驟，直到注射器中無液體。 7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復(fù)步驟。,49,4.PPI的給藥時間與頻數(shù)對藥效有影響嗎？,50,4.PPI的給藥時間與頻數(shù),研究表明，用藥時間對其 持續(xù)抑酸有顯著影響: 晨起服用奧美拉唑(20mg ) ，胃內(nèi)PH3的持續(xù)時間約為14h ; 夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)PH 達到同樣水平的時間只持續(xù)9h。,51,4.PPI的給藥時間與頻數(shù),因為質(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被 抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯; 而早晨是壁細胞興奮期，此時產(chǎn)生大量活性泵.故早晨餐前服用 抑酸作用最強。,52,優(yōu)化給藥時機,PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最效； 服藥過早PP激活時已大部消除； 服藥過晚PP激活時尚未充分吸收；最佳時間：早餐前 15-30 min,53,早餐服藥優(yōu)于不進早餐服藥,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,54,給藥頻度的影響,一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid 40 mg qd靜滴靜推,55,分次用藥增加了PPI “捕獲”活性質(zhì)子泵的機率,藥效學(xué)角度,56,我院質(zhì)子泵抑制劑存在的問題：,無適應(yīng)癥用藥療程過長用法用量不合理檔次過高(醫(yī)保辦反饋）,57,案例：患者老年男性，診斷為：1.冠心病三支病變 2.二尖瓣關(guān)閉不全 ，術(shù)前術(shù)后給予蘭索拉唑針 60mg tid 靜脈推注應(yīng)用。 存在問題： 1.無適應(yīng)癥 2.劑量偏大 3.給藥途徑不合理 蘭索拉唑針說明書： 適應(yīng)癥：用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍。 用法用量：成人30mg/次，bid ，靜脈滴注。,58,59,抗血小板藥物消化道黏膜損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(初稿)（2012更新版）,抗血小板藥物消化道黏膜損傷的預(yù)防和治療中國專家共識組 中華內(nèi)科雜志,59,2012更新版要點,內(nèi)鏡和流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)，PPI能明顯降低服用阿司匹林或氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率;近期，關(guān)于氯吡格雷與PPI藥物相互作用的問題引起了廣泛的關(guān)注。而CYP2C19也是多數(shù)PPI在肝臟的主要代謝酶。某些PPI可抑制CYP2C19通路而影響氯吡格雷的活化，其程度取決于PPI的代謝途徑及其與CYP的親和力。研究發(fā)現(xiàn)5 種PPI對CYP2C19均具有競爭性抑制作用，其中泮托拉唑和雷貝拉唑的抑制能力最小;對于消化道出血的高?；颊呷孕杪?lián)合PPI，但要充分考慮不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響，建議避免使用對CYP2C19抑制作用強的PPI，如奧美拉唑和埃索美拉唑。,60,60,氯吡格雷抵抗/相互作用的對策,1.增加劑量;2. 改用對CYP2C19影響小的PPIs,如雷貝拉唑或泮托拉唑,消除不良的藥物相互作用;3.可改用H2受體阻滯劑雷尼替丁法莫替丁，不能選用西咪替丁;4.加用糖蛋白b/a受體阻滯劑,如依替非巴肽等;5.適當(dāng)調(diào)整治療方案。6.更換新藥:如普拉格雷(Prasugrel),替加瑞洛等;7.有條件用前檢測基因;8.盡快修改說明書,尤其是OTC的奧美拉唑說明書。,61,61,62,合理使用：PPIs的黃金法則(Golden Rules of PPIs ),1.為最強效的胃酸分泌抑制劑;2.壁細胞興奮泌酸最大效應(yīng)在餐后,為此PPIs應(yīng)在每天第一餐前給藥;必要時第二次服用PPIs應(yīng)在晚餐前給予;3.一般