課件：腫瘤分子靶向治療.ppt

腫瘤的生物靶向治療,腫瘤發(fā)生,1 非正常細(xì)胞 可檢測(cè)腫瘤: 1g = 212 細(xì)胞 t = 0 t 10 年,細(xì)胞增殖數(shù) = 死亡細(xì)胞數(shù),細(xì)胞增殖數(shù) 調(diào)亡細(xì)胞,惡性腫瘤治療手段,局部治療 手術(shù) 放射治療 射頻消融 介入治療 全身治療 化學(xué)治療 內(nèi)分泌治療 生物靶向治療 中藥, Aventis 2003,細(xì)胞凋亡失衡,細(xì)胞增值失控： 自分泌,組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,強(qiáng)細(xì)胞增值凋亡受限 細(xì)胞永生,免疫功能缺失,血管異常: 新生血管異常,膜外信息丟失或感覺(jué)遲鈍,腫瘤藥物治療的靶點(diǎn),傳統(tǒng)靶點(diǎn) 新靶點(diǎn) DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC RNA:ADM,MIT,ACD, EPI 蛋白質(zhì):L-ASP 微管蛋白:VCR,NVB PTX,DTX 拓?fù)洚悩?gòu)酶:CPT-11 TPT,VP16 內(nèi)分泌:TAM,Anatrozole Letrozole,1、EGFR 赫賽汀(Trastuzumab) 乳腺癌(Her-2高表達(dá)) 愛(ài)必妥(Cetuximab) 大腸癌、頭頸癌、NSCLC 泰欣生(Nimotuzumab) 頭頸癌 2、EGFR TK 格列衛(wèi)（Imatinib） CML,GIST 特羅凱（ Erlotinib ） NSCLC 易瑞沙（ Gefitinib ） NSCLC Lapatinib 乳腺癌 Vandetanib 甲狀腺癌 3、VEGF 貝伐（Bevacizumab） 大腸癌、NSCLC、腎癌、乳腺癌 血管內(nèi)皮抑素(YH16) NSCLC 4、血管內(nèi)皮細(xì)胞 5 、多靶點(diǎn) 多吉美（Surafinib) 腎癌、肝癌 舒尼替尼 (Sunitinib) GIST, 腎癌,靶向治療(Targeted Therapy; Novel Agent) 效/副比理想的新型藥物,腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。主要針?duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶) 為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxic drugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostatic drugs),CD20, CD33 ER, PgR, AR VEGF,IL-6 HER2 EGFR bcr-abl c-kit VEGFR MEK.,靶向治療靶點(diǎn),靶向治療的目標(biāo),阻斷生長(zhǎng)：化療是以非 特異性的細(xì)胞毒藥物抑制和/或破壞惡性細(xì)胞， 但癌細(xì)胞的抑制和/或破壞伴隨著正常細(xì)胞的 抑制和/或破壞；阻斷癌細(xì)胞中的特異性信號(hào)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止，免除正常細(xì)胞受損。 靶向作用可涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個(gè)受體。 阻斷血管生成：血管生成在腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展中具有重要作用，當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號(hào)時(shí)，血管生成被停 止，腫瘤細(xì)胞不再能夠獲得生長(zhǎng)所需的足夠氧 氣和營(yíng)養(yǎng)成分。,蛋白受體酪氨酸激酶,蛋白受體酪氨酸激酶,The Epidermal Growth Factor Receptor,表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是隸屬于erbB家族，其家族成員包括： EGFR（erbB1或HER1） erbB2（HER2） erbB3（HER3） erbB4（HER4）,Tyrosine Kinase,Liaison au ligand,EGFR HER1 C-erbB,HER2 C-erbB2,TGF alpha,EGF,Epi,BTC,HB-EGF,AR,NRG1,Epi,HB-GF,NRG1,NRG2,NRG3,NRG4,NRG2,BTC,Famille HER,Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.,EGFR活性的增加的原因,過(guò)度表達(dá)：在正常情況下細(xì)胞表面約40000100000的受體表達(dá)，但在目些腫瘤細(xì)胞表面其數(shù)量可增加至幾百萬(wàn)不等 突變：在腫瘤細(xì)胞中，膜外受體部位的突變和膜內(nèi)酪氨酸激酶受體的突變 配體數(shù)目的急劇增加，尤其是TGF-（頭頸部腫瘤、肺癌）。在頭頸部腫瘤EGFR的過(guò)度表達(dá)（合并有TGF-的過(guò)度表達(dá)）是腫瘤局部復(fù)發(fā)和預(yù)后不良因素 基因放大效應(yīng)：臨床研究證實(shí)這種情況比較少見(jiàn)，另外僅限于某些特定腫瘤（膠質(zhì)瘤）,表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的作用機(jī)制,單克隆抗體抑制表皮生長(zhǎng)因子受體通過(guò)如下作用機(jī)制 1. 細(xì)胞外結(jié)合 2. 受體抗體復(fù)合物細(xì)胞內(nèi)攝取 3. 抑制表皮生長(zhǎng)受體因子信號(hào)傳道 4. 可能促進(jìn)免疫反應(yīng) 小分子化合物酪氨酸酶抑制劑抑制表皮生長(zhǎng)因子受體通過(guò)如下作用機(jī)制： 1. 細(xì)胞內(nèi)結(jié)合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生長(zhǎng)受體因子信號(hào)傳導(dǎo),J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799,erBb在腫瘤中表達(dá),EGFR與腫瘤高度相關(guān)性,EGFR 可被配體激活,EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化,從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程，主要影響為： *抑制細(xì)胞凋亡 *促進(jìn)細(xì)胞增殖 *促進(jìn)細(xì)胞的去分化 *促進(jìn)血管生成 *促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲,Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR 單克隆抗體的作用機(jī)制,EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體（EGF、 TGF- ）與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo)。,Strategies to Inhibit ErbB,生長(zhǎng)因子受體抑制劑,HER1單克隆抗體 愛(ài)必妥 泰欣生 帕尼單抗 HER2單克隆抗體 赫賽汀 小分子酪氨酸激酶抑制劑 易瑞沙 特羅凱 lapatinib,Anti-EGFR-Mab(Her1),三種Anti-EGFR-Mab的比較,EGFR參與的主要信號(hào)傳導(dǎo)通路,酪氨酸激酶抑制劑,EGFR酪氨酸激酶的ATP靶點(diǎn) 喹唑啉衍生物 : - ZD-1839 (Iressa, AstraZeneca) - OSI 774 (Tarceva, OSI, Roche),EGFR基因突變是對(duì)靶向治療的敏感因素,Lynch et al., 2004 : 置換或缺失所致突變 - Pao et al., 2004 : TK 的突變更多發(fā)生于不吸煙的腺癌中,Mutations EGFR and NSCLC,N % mutes Non smoking 181 50.8 smoking 484 9.0 Femmes 216 37.5 Men 422 13 Adeno 453 31.3 Non adeno 306 2.3 Asiatic (and) 419 29.1 Caucasiens 262 9.5,(Pao et Miller, 2005),突變與抗EGFR療效的關(guān)系 (NSCLC),基因突變率/治療反應(yīng) (gefitinib, Iressa) : 5383 % (Jnne et al., 2005 ; Han et al., 2005 ; Mitsudomi et al., 2005),抗EGFR的Mabs與TKls,MAbs 是大分子蛋白質(zhì)需靜脈注射無(wú)法口服，主要作用于細(xì)胞外生長(zhǎng)因子(配體)或生長(zhǎng)因子受體 TKIs 是小分子化合物可口服，主要作用于細(xì)胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)、抑制其磷酸化作用，體內(nèi)分布迅速可較MAbs完全 TKIs 能與其它激酶交叉反應(yīng)，使用單個(gè)小分子TKI可靶向作用于多個(gè)RTK，而 MAbs 具有特異性 TKIs 缺乏MAbs介導(dǎo)的免疫反應(yīng) TKIs 顯示MAbs 所沒(méi)有看到的全身劑量限制性毒性 TKIs 無(wú)下調(diào)EGFR, MAbs可下調(diào) EGFR,EGFRIs的皮膚毒性,丘疹膿皰性的皮疹（面 部及軀干上部，45-100%） 脆發(fā)及眼睫毛異常（21%） 皮膚干燥瘙癢（12-16%） 甲周炎（12-16%）,EGFRIs的皮疹,Erlotinib皮疹與療效相關(guān)性的研究,三種Anti-EGFR-Mab的區(qū)別：親和力,Her-2,HER2蛋白位于細(xì)胞表面,其主要作用為接受傳導(dǎo),擴(kuò)增, 高表達(dá) 活化和傳導(dǎo)信息 細(xì)胞增值 耐藥性,trastuzumab: anti-HER 2,特異性和親和力: 95% 人源, 5% 鼠源,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:193642,乳腺癌 N+ DFS,Pivotal phase III combination trial (H0468g): overall survival in HER2 3+ patients,Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S310,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,17.9,24.8,Time (months),Probability of survival,Paclitaxel subgroup, 40%,Herceptin + paclitaxel Paclitaxel,蛋白受體酪氨酸激酶,Glivec (imatinib, STI 571) 2 苯氨嘧啶 , 口服 100 mg ATP,作用于靶點(diǎn)異常,靶點(diǎn): - abl, bcr-abl - c-kit - PDGF-R - c-Arg/Abl2,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR. 2003,KIT and PDGFRa mutations in GIST,Membrane,Cytoplasm,Exon 11 (67.5%),Exon 9 (11%),Exon 13 (0.9%),Exon 17 (0.5%),Exon 12 (0.9%),Exon 18 (6.3%),KIT,PDGFRa,Overall mutation frequency: 87.2%,Exon 14 (0.3%),Imatinib sensitive,Phase III randomized, intergroup, international trial assessing the clinical activity of STI571 at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) expressing the KIT receptor tyrosine kinase (CD117),Jaap Verweji Study Chair & EORTC Coordinator Paolo G. Casali ISG Coordinator John Zalcberg AGITG Coordinator Martine van Glabbeke Study Statistician Eugenio D. Di Paola Study Medical Adviser Michele Brown Study Data Manager,STBSG,GIST avancs,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,1,2,3,4,5,Years After Registration,Imatinib 400mg,Imatinib 800mg,Chemotherapy,At Risk,352,353,82,Deaths,106,113,73,Estimate,76%,72%,26%,Imatinib & Overall Survival in metastatic GIST,Two-Year,Rankin et al S0033 Study Proc ASCO 2004, #9005,蛋白受體酪氨酸激酶,Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.,腫瘤血管生成理論,Judah Folkman 教授 腫瘤血管生成理論之父 波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任 美國(guó)國(guó)家藝術(shù)和科學(xué)院以及國(guó)家科學(xué)院(NAS)院士,惡性腫瘤的發(fā)生/增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移必需新生血管形成,Adapted from Poon, et al. JCO 2001 “En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”,Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression,Premalignant tumour,Malignant tumour,Tumour growth,Vascular invasion,Micro- metastases,Metastatic growth,Angiogenic switch,“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”,Taceva Iressa,抗VEGF治療作用,1.腫瘤微血管退變 3.抑制新生血管形成 2.腫瘤血管正常化,早期作用 繼續(xù)作用,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000 Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995,Anti-angiogenic agents,Sorafenib Sunitinib Vatalanib AZD2171 ZD6474 AMG706,Kinase inhibitors,Monoclonal antibodies,Anti-VEGF mAb: Avastin Anti-VEGFR mAb: IMC-18F1, DC101,Bevacizumab (Avastin),抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的人源化單克隆抗體 于2004年2月FDA批準(zhǔn)上市,用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 隨后的三期臨床試驗(yàn)顯示:在非小細(xì)胞肺癌乳腺癌和腎癌的治療中顯示相似的療效,1Avastin (bevacizumab). Prescribing Information. 2004; 2Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.,Bevacizumab，貝伐單抗,重組人源化單克隆IgG1抗體1; 93%人源, 7% 鼠源 識(shí)別所有VEGF亞型并阻斷VEGF功能2 半衰期將近20天 days (范圍, 1150天)1 分子量149KD,VEGF is a key mediator of angiogenesis,EGF,Hypoxia,PDGF,IL-8,bFGF,COX-2 Nitric oxide Oncogenes,VEGF release,Binding and activation of VEGF receptor,IGF-1,Proliferation,Survival,Migration,ANGIOGENESIS,Permeability,Increased expression (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.), P, P,P,P,The tumour and other pro-angiogenic factors promote VEGF secretion,sorafenib,口服抗新生血管小分子藥: 抑制 VEGF receptors 2 and 3 PDGF receptor Raf kinase FDA 于2005年12月20日批準(zhǔn)上市，目前用于治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌和無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。,舒尼替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)&作用機(jī)制,54,小分子吲哚酮化合物 多種受體酪氨酸激酶抑制劑,針對(duì): - VEGFR1,2,3 - PDGFR(血小板衍生的生長(zhǎng)因 子受體) - KIT(干細(xì)胞因子受體) - FLT3(Fms樣酪氨酸激酶3) - RET(膠質(zhì)細(xì)胞原性親神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因 子受體) 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑ATP結(jié)合位點(diǎn) - 抑制磷酸化和激活 - 阻斷信號(hào)傳導(dǎo),Sun L, et al. J Med Chem. 2003;46:1116-1119.,全組總生存-（2008年ASCO ）,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time (Months),Overall Survival Probability,Sunitinib (n=375) Median 26.4 months (95% CI: 23.0-32.9),IFN- (n=375) Median 21.8 months (95% CI: 17.9-26.9),Hazard ratio=0.821 (95% CI: 0.673-1.001) P=.0051 (Log-rank),Total Death Sunitinib 190 IFN- 200,Adapted from Figlin RA et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,375,44/326,38/283,48/229,42/180,14/61,375,61/296,46/242,52/187,25/149,15/53,n Death/n Risk: Sunitinib,n Death/n Risk: IFN-,4/2,1/1,二線治療,Demetri et al. Lancet 2006,Phase III : Study design Randomized, multicenter trial conducted at 56 sites in US, Australia, Europe, and Asia (Singapore),SUTENT顯著延長(zhǎng)GIST患者的 腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,索坦治療進(jìn)展期惡性胰腺內(nèi)分泌瘤III期臨床試驗(yàn),主要研究終點(diǎn): PFS 次要研究終點(diǎn): OS,，OR， DR，TTR，安全性，PROs,1：1,舒尼替尼 37.5 mg PO CD,RANDOM I Z A T I ON,入 選 標(biāo) 準(zhǔn),安慰劑,n=340,sunitinib (Sutent),FDA于2006年1月26日批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎癌。 2009年3月12日輝瑞公司宣布，由于舒尼替尼被證實(shí)對(duì)晚期惡性胰腺內(nèi)分泌瘤患者具有卓越臨床收益，故提前終止了該藥物的III期臨床試驗(yàn) 2009ESMO： PFS 11.1(Sutent) vs 5.5(placebo)p0.001,FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤單克隆抗體,名稱 批準(zhǔn)年份 靶點(diǎn) 適應(yīng)癥 1、美羅華（MabThera） 1997 CD20 B細(xì)胞淋巴瘤 利妥昔單抗(Reituximab，Rituxan) 2、赫賽?。℉erceptin） 1999 Her-2蛋白 乳腺癌、胃癌 曲妥珠單抗（Trastuzumab） 3、Mylotarg 2000 CD33抗原結(jié)合 AML gemtuzumab 免疫毒素 4、Campath 2001 CD52 CLL aiemtuzumab 5、90Y-ibritumomab 2002 CD20 NHL 6、131I-tositumomab 2003 CD20 NHL 7、愛(ài)必妥 (Erbitux) 2004 EGFR 大腸癌、頭頸癌 西妥昔單抗 (Cetuximab, C-225) NSCLC 8、Avastin 2005 VEGF 大腸癌、NSCLC 貝伐單抗（bevacizumab） 腎癌、乳腺癌 9、Panitumumab(帕尼單抗) 2006 EGFR 大腸癌,1997年11月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Genentech公司的Rituximab用于治療某些NHL,真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。,國(guó)內(nèi)獲批準(zhǔn)的單抗,FDA已批準(zhǔn)上市的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物,藥物 商品名 適應(yīng)癥 伊馬替尼（imatinib） 格列衛(wèi)（Glivec，Gleevec） CML, GIST 吉非替尼（gefitinib） 易瑞沙（Iressa） NSCLC 埃羅替尼 (erlotinib) 特羅凱 (Tarceva) NSCLC, 胰腺癌 索拉芬尼（sorafenib） 多吉美 (Nexevar) 腎癌, 肝癌 舒爾替尼 (sunitinib) 索 坦 (Sutent ) 腎癌, GIST 范得他尼（vandetanib） (Zactima) 甲狀腺癌 拉帕替尼(labatanib) 乳腺癌,國(guó)內(nèi)尚未獲批準(zhǔn),各種靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間,在中國(guó)上市靶向藥物用法用量,靶向藥物 適應(yīng)癥 用法用量 美羅華(MabThera) B細(xì)胞淋巴瘤 單用: 375mg/m2 iv 1/w 與化療聯(lián)合: 375mg/m2 iv 1/3w 赫賽汀 (Herceptin) 乳腺癌 2mg/kg iv 1/w, 首次4mg/kg 或6mg/kg iv 1/3w, 首次8mg/kg 格列衛(wèi)(Glivec) CML 急變期/加速期: 600mg po 1/d, 可增至400mg 2/d 慢性期: 400mg po 1/d, 可增至600mg 1/d GIST 400mg po 1/d或600mg 1/d , 可增至400mg 2/d 易瑞沙(Iressa) NSCLC 250mg po 1/d 愛(ài)必妥(Erbitux) 大腸癌 250mg/m2 iv 1/w, 首次400mg/m2 特羅凱(Tarceva) NSCLC 150mg po 1/d 多吉美(Sorafinib) 腎癌、肝癌 400mg po 2/d 索坦(Sunitinib) 腎癌 37.5-50mg po 1/d 連4w休2w 泰欣生(Nimotuzumab) 頭頸癌 200mg iv 1/w,靶向藥