微生物6細(xì)菌的耐藥性.ppt

1,2011本科,海南醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)教研室 饒朗毓,細(xì)菌的耐藥性,目 的 要 求,掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機制。 熟悉：細(xì)菌耐藥性的分類。 了解：細(xì)菌耐藥性的控制策略。,3,常見耐藥菌株,4,5,在發(fā)達國家，抗生素院內(nèi)使用率在20%左右；而我國在60%以上，絕大部分地區(qū)的人已經(jīng)出現(xiàn)對青霉素耐藥。 在我國75%的季節(jié)性流感，被誤用抗生素治療。 我國醫(yī)院內(nèi)感染的致病菌有40%為耐藥菌,耐藥菌的增長率達26%，居世界首位。 我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素。,6,第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機制,antibacterial agents/ antibiotics,1.-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素 2.大環(huán)內(nèi)酯類： 紅霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷類： 鏈霉素、慶大霉素 4.四環(huán)素類：四環(huán)素、強力霉素等。 5.氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素。 6.化學(xué)合成的抗菌藥物：磺胺嘧啶、復(fù)方新諾明等；喹諾酮類。 7.其他,7,抗 菌 藥 物 的 作 用 機 制,抑制細(xì)胞壁合成 （ -內(nèi)酰胺類 ）,損傷細(xì)胞膜 （多粘菌素、制霉菌素）,影響蛋白質(zhì)合成 (氯霉素、氨基糖苷類),抑制細(xì)菌核酸合成 （利福平、喹諾酮類）,抑制葉酸代謝 （磺胺類）,(一)概念： 耐藥性（drug resistance）指細(xì)菌對藥物所具有的相對抵抗性。以該藥對細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)表示。 如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為敏感, 反之則為耐藥。,第二節(jié) 細(xì)菌的耐藥機制,MIC測定,512g/ml,MIC測定,無肉眼可見細(xì)菌生長的藥物最低濃度,一、細(xì)菌耐藥的遺傳機制,固有耐藥性 獲得耐藥性,固有耐藥性細(xì)菌對某種抗菌藥物的天然耐受性。 特點：始終如一, 細(xì)菌種屬決定。 可能的機制：細(xì)菌沒有藥物的靶位。 如兩性霉素B作用于真菌胞膜上固醇類物質(zhì)而殺真菌,而對細(xì)菌無效; 革蘭陽性菌胞壁肽聚糖有四肽鏈與五肽橋連接,對青霉素敏感，而陰性菌則否。,1.固有耐藥性,指在正常情況下,敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對抗菌藥物有耐藥性的菌株。 機制: 1.染色體突變：突變株細(xì)菌的耐藥性相對穩(wěn)定，保持多代；突變株細(xì)菌可回復(fù)突變，成為敏感菌。 2.可傳遞的耐藥性,2.獲得耐藥性,鏈霉素作用于30S亞基上的P12蛋白，當(dāng)染色體上的str 基因突變，P12蛋白構(gòu)型改變，鏈霉素不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥。,基因突變,14,細(xì) 菌 變 異 的 機 制,基因的轉(zhuǎn)移與重組：,轉(zhuǎn)化,接合,轉(zhuǎn)導(dǎo),溶原性轉(zhuǎn)換,R 質(zhì)粒,R質(zhì)粒包括 耐藥傳遞因子（resistance transfer factor,RTF）：編碼性菌毛的產(chǎn)生和通過接合轉(zhuǎn)移 耐藥（r）決定子：能編碼對抗菌藥物的耐藥性，可由幾個轉(zhuǎn)座子連接相鄰排列，如Tn9帶有氯霉素耐藥基因，Tn4帶有氨芐青霉素、磺胺、鏈霉素的耐藥基因，Tn5帶有卡那霉素的耐藥基因。,A,C,D,B,R 質(zhì)粒接合,17,二、細(xì)菌耐藥的生化機制,鈍化酶 藥物作用的靶位改變 抗菌藥物的滲透障礙 主動外排機制 其他,耐藥性菌株合成的鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性。 1.-內(nèi)酰胺酶（-lactamase）：可特異性的打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)而使其失去抗菌活性。主要滅活青霉素類和頭孢菌素類抗生素。由細(xì)菌染色體編碼，也可以是質(zhì)粒編碼。 2.氨基糖苷類鈍化酶：產(chǎn)生磷酸/乙酰轉(zhuǎn)移酶使抗生素（鏈霉素）磷酸化/乙?；Щ睢?3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：使氯霉素乙?；А?4.甲基化酶：金黃色葡萄球菌攜帶的質(zhì)粒編碼甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，從而對紅霉素耐藥。,(一)鈍化酶（modified enzyme）,19,細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位,抑制細(xì)胞壁合成 （青霉素、頭孢菌素）,損傷細(xì)胞膜 （多粘菌素、制霉菌素）,影響蛋白質(zhì)合成 (氯霉素、氨基糖苷類),抑制細(xì)菌核酸合成 （利福平、喹諾酮類）,抑制葉酸代謝 （磺胺類）,(二)藥物作用的靶位改變,(二)藥物作用的靶位改變,鏈霉素作用的細(xì)菌核糖體30S、紅霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的亞基及細(xì)菌（金葡菌）細(xì)胞膜上特異的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）發(fā)生變異，導(dǎo)致抗生素因無靶位而失效；,革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁外膜屏障作用是由一類孔蛋白決定的。由于細(xì)菌基因突變，造成孔蛋白丟失或降低表達，影響藥物從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的運輸。 如-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)素等，不能通過孔蛋白運輸而形成耐藥。,(三)抗菌藥物的滲透障礙,（1）銅綠假單胞菌對-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)素等，從細(xì)胞內(nèi)排出細(xì)胞外的主動外排機制，形成固有耐藥性。 （2）大腸埃希菌，由質(zhì)粒編碼的Tet細(xì)胞膜蛋白，其合成受四環(huán)素誘導(dǎo)，也是四環(huán)素外排系統(tǒng)。,(四)主動外排機制,合理使用抗菌藥物:確定病原、藥敏試驗、縮短療程、嚴(yán)格掌握局部用藥、預(yù)防用藥、和聯(lián)合用藥。 嚴(yán)格消毒隔離制度 加強藥政管理：防止動物濫用抗菌藥物。 研發(fā)新抗菌藥物 破壞耐藥基因,第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性的控制策略,抗菌藥物的選擇流程,明確病因 感染患者,發(fā)熱、腹痛 等不明病因 懷疑感染的 患者,選用抗生素,成功,失敗,無菌生長或正常菌群,送微生物室 培養(yǎng)和藥敏,腸桿菌科 ？ 銅綠假單胞和不動屬 ？ 葡萄球菌屬 ？ 腸球菌屬 ？ 肺炎鏈球菌 ？ 嗜血桿菌屬 ？ 淋病奈瑟球菌 ？ 除肺鏈外的其它鏈球菌 ？,什么藥？,經(jīng)驗用藥,27,目 的 要 求,掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機制。 熟悉：細(xì)菌耐藥性的分類。 了解：細(xì)菌耐藥性的控制策略。,思考題 1.何謂耐藥性?MIC表示什么? 2.什么是固有耐藥性?什么是獲得耐藥