缺血再灌注損傷Ischemiareperfusioninjury2.ppt

缺血-再灌注損傷 （Ischemia-reperfusion injury ）,病理生理學(xué)：王曜暉 ,掌握：缺血再灌注損傷的概念,白細(xì)胞的作用,鈣超載,自由基的作用,再灌注損傷的機(jī)制,熟悉：缺血再灌注損傷的原因及條件 缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能代謝變化,了解：缺血再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ),1955年，Sewell報(bào)道，在結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，部分動(dòng)物立即發(fā)生心室纖顫而死亡,溶栓療法,器官移植,體外循環(huán),PTCA,冠脈搭橋,治療手段的改進(jìn),心臟介入手術(shù),經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi) 成形術(shù)（PTCA）,放置支架,PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長(zhǎng)期生存率較高,冠脈支架置入前后,1967年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。,患者：男，58歲，上午8時(shí)，起床后感到胸悶，30min后突感 胸前區(qū)劇烈絞痛，9時(shí)入急診病房。 查體：血壓75/50mmHg，意識(shí)淡漠，心率65次/min，律齊。 心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。 冠狀動(dòng)脈造影：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。 入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn) 行擴(kuò)冠治療。上午10時(shí)靜脈點(diǎn)滴尿激酶。10.30分患者 出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，到下 午13時(shí)反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共計(jì)6次。到下 午16時(shí)，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心 律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。,病例分析,第一節(jié) 概述,一、缺血再灌注損傷 （ischemia-reperfusion injury，IRI） 缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象。,二、缺血再灌注損傷原因 1、全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血供 如：心臟驟停后的心肺復(fù)蘇 2、組織器官缺血后血流恢復(fù) 如：斷肢再植和器官移植 3、某一血管堵塞后血流恢復(fù) 如：冠脈狹窄后采取治療措施,三、缺血再灌注損傷條件 缺血時(shí)間的長(zhǎng)短 側(cè)支循環(huán)的形成情況 需氧程度 再灌注的條件 低溫、低壓、低pH、低鈉、低鈣液灌注,第二節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制,一、自由基生成增多 （一）概念與分類 自由基 外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱。,氧自由基（Oxygen free radical，OFR） 由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基，包括 超氧陰離子O-2和羥自由基OH,脂性自由基（Lipid radicals） 氧自由基與多聚不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)后生成的中間代謝產(chǎn)物。包括烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）烷過氧自由基（LOO）,活性氧（reactive oxygen species,ROS） 由氧形成的、化學(xué)性質(zhì)較基態(tài)氧活潑的含氧代謝物質(zhì)，包括氧自由基（超氧陰離子O-2和羥自由基OH）和非自由基，如單線態(tài)氧（1O2）和過氧化氫（H2O2 ）,O2,線粒體,9899%,H2O,12%,NADPH氧化酶 黃嘌呤氧化酶 P450細(xì)胞色素單加氧酶,超氧陰離子 O2-. 羥自由基 OH 單線態(tài)氧 1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT） 髓過氧化物酶（MPO）,清除,（二）自由基的代謝,在血紅蛋白、肌紅蛋白、兒茶酚胺及黃嘌呤氧化酶等氧化過程中也會(huì)生成超氧陰離子O-2。 O-2可以在Fe3或Cu2的催化下與過氧化氫生成羥自由基OH ，這種由金屬離子催化的反應(yīng)稱為Fenton反應(yīng)。,（三）氧自由基生成增多的機(jī)制,1. 黃嘌呤氧化酶途徑 2. 中性粒細(xì)胞途徑 3. 線粒體功能受損 4. 兒茶酚胺增加和氧化,（三）缺血再灌注氧自由基生成增多的機(jī)制,1、黃嘌呤氧化酶途徑,OH,2、中性粒細(xì)胞途徑,吞噬過程中，激活的PMN耗氧量顯著增加， 攝入O2的70%90%在NADPH和NADH氧化酶 的催化下，接受電子形成氧自由基。 缺血過程中，補(bǔ)體系統(tǒng)激活，細(xì)胞膜分解產(chǎn)生 C3片斷、白三烯等趨化因子，吸引中性粒細(xì)胞。 再灌注期組織重新獲得氧氣供應(yīng)，激活的中性粒 細(xì)胞耗氧量顯著增加，產(chǎn)生大量氧自由基，稱為 呼吸爆發(fā)（氧爆發(fā)）,3、線粒體途徑,缺血細(xì)胞線粒體內(nèi)鈣離子沉積，影響細(xì)胞色素氧化酶系傳遞電子的能力，恢復(fù)血液灌注后，彌散到組織內(nèi)的氧部分經(jīng)單電子還原生成氧自由基。,4、兒茶酚胺增加和氧化,各種應(yīng)激情況下，兒茶酚胺分泌增加，一方面起到代償作用，另外一方面，兒茶酚胺氧化產(chǎn)生氧自由基造成細(xì)胞損害,（四）自由基的損傷作用,1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng),2.抑制蛋白質(zhì)的功能,3.破壞核酸和染色體,(1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu),脂質(zhì) 過氧化,膜不飽和 脂肪酸,不飽和脂肪酸/ 蛋白質(zhì)比例失調(diào),膜液態(tài)性 流動(dòng)性,膜通透性,Ca2+內(nèi)流,1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng) (enhanced lipid peroxidation of membrane),(2) 間接抑制膜蛋白功能,脂質(zhì)之間交聯(lián),(-),鈣泵、鈉泵 Na2+/Ca2+交換蛋白,胞內(nèi)Na2+、Ca2+,鈣超載、細(xì)胞腫脹,(3) 促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成,膜脂質(zhì) 過氧化,磷脂酶C 磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,過氧化物,環(huán)氧合酶,前列腺素內(nèi)過氧化物,OH.,血栓素A2,前列腺素,自由基,(+),(4) 減少ATP生成（線粒體）,例：,肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性,心肌收縮力,肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損,鈣調(diào)節(jié)異常,2.抑制蛋白質(zhì)的功能,自由基使細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白和酶的巰基氧化，形成二硫鍵；或使氨基酸殘基氧化，蛋白和酶發(fā)生交聯(lián)形成聚合物損傷蛋白功能,各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。,二、鈣超載（calcium overload）,細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),1.生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載,(2) 線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷,(1) 細(xì)胞膜損傷,缺血,膜外板與糖被膜分離,Ca2+,(+),磷脂酶,膜磷脂降解,自由基,膜脂質(zhì)過氧化,膜通透性,細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制,細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制,PKC對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活,1,去甲腎上腺素,Gq,PLC,P1,IP3,Ca2+,Ca2+,肌漿網(wǎng),DG,PKC,H+,Na+,Ca2+,肌絲,PKC對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活, 鈣超載引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制 1. 促進(jìn)氧自由基生成 2. 加重酸中毒 3. 破壞細(xì)胞器膜：激活磷脂酶，加重膜損傷 4. 線粒體功能障礙 5. 激活其他酶的活性,Ca2+PO33+Ca3(PO3)2,(黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶),ATP,三、中性粒細(xì)胞的作用,無復(fù)流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon） 解除缺血原因并沒使缺血區(qū)得到充分血流灌注的反常現(xiàn)象。,三、白細(xì)胞的作用,（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制,內(nèi)皮釋放粘附分子,白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì),白細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,白三烯、血小板活化因子、補(bǔ)體、激肽,整合素,選擇素,2. WBC介導(dǎo)缺血-再灌注損傷的機(jī)制 微血管損傷(無復(fù)流現(xiàn)象 no-reflow phenomenon) 細(xì)胞損傷,微血管通透性自由基、粒細(xì)胞,血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢,微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹 縮血管物質(zhì) 擴(kuò)血管物質(zhì),IRI的主要發(fā)病機(jī)制,再灌注,中性粒細(xì)胞,無復(fù)流,致炎因子,氧自由基,鈣超載,細(xì)胞損傷,缺血,O2,Ca2+,細(xì)胞壞死,缺血損傷恢復(fù),第三節(jié) 缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體 的功能代謝變化,心臟 腦 其他器官（肺、腸、腎、骨骼肌）,一、心肌缺血再灌注損傷,1.再灌注性心律失常 (reperfusion arrhythmia),在心肌缺血再灌注過程中 出現(xiàn)的心律失常。,發(fā)生率：50-80%，室性心律失常多見,心肌并未因缺血發(fā)生不可逆損傷，但在 再灌注血流恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)，心肌出現(xiàn) 可逆性的收縮功能降低，稱為心肌頓抑。,2.心肌頓抑(myocardial stunning),3.再灌注對(duì)心肌代謝的影響 (Influence of reperfusion on myocardium metabolism),線粒體受損,能量合成,再灌注,底物沖走,高能磷酸 化合物,4.再灌注對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)的影響,二、腦的缺血再灌注損傷,腦代謝異常,脂質(zhì)過氧化損傷,水腫、壞死,神經(jīng)遞質(zhì)改變,1.小腸,黏膜屏障通透性,菌血癥或內(nèi)毒素血癥,2.急性腎功能衰竭,三、其他器官、組織的缺血再灌注損傷,1、盡量縮短臟器缺血時(shí)間，控制再灌注條件 2、改善缺血組織代謝（磷酸己糖、外源性ATP等）,第四節(jié) 防治的病理生理基礎(chǔ),3、 清除自由基及活性氧 減輕鈣超載：鈣拮抗劑 Na+ / Ca2+ 、 Na+ /H+交換抑制劑 中性粒細(xì)胞抑制劑（抗中性粒細(xì)胞代謝藥物：羥基脲） 其它藥物： 細(xì)胞保護(hù)劑 擴(kuò)管 穩(wěn)膜等