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慢加急性肝衰竭(ACLF)共識(shí)討論 -肝衰竭定義和分型診斷,王宇明 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 感染病專科分院,APASL關(guān)于ACLF共識(shí)討論的過(guò)程,各種形式、所有可包含的共識(shí)和印度共識(shí) 對(duì)所有可用數(shù)據(jù)和共識(shí)進(jìn)行綜述 印度共識(shí) 2整天的研討 活數(shù)據(jù)共享 推薦意見的雛形呈現(xiàn) 達(dá)成一致的共識(shí)和未解決的遺留問(wèn)題 循證醫(yī)學(xué) 定義、診斷、疾病持續(xù)時(shí)間的意見 列出清單 最后在網(wǎng)站上發(fā)表 在2008年APASL會(huì)議上發(fā)布,肝衰竭包括的范圍 類型、時(shí)間限線和基礎(chǔ) 目前定義存在的空白 新定義的需要 新定義包含的內(nèi)容 病原學(xué) 普遍性 臨床特點(diǎn) 診斷 治療 預(yù)后,慢加急性肝衰竭相關(guān)問(wèn)題,機(jī) 制,慢性肝炎和亞急性肝壞死的比較,26w,肝衰竭發(fā)生的時(shí)間限線,1w,超急性,急性,4w,8w,先前無(wú)肝病,亞急性,慢性肝衰竭,AASLD,日本,法國(guó) 中國(guó),英國(guó),美國(guó),急性肝衰竭,慢加急肝衰竭,4w,6w,8w,12w,美國(guó),印度,英國(guó),慢性肝炎/ 慢性肝病,自發(fā)失代償慢性肝病,正常肝臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或 肝移植,急性打擊,慢性肝衰竭的急性打擊,時(shí)間(年),正常肝臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或 肝移植,急性打擊,慢加急肝衰竭的結(jié)局,恢復(fù)到基線,死亡或肝移植,時(shí)間(年),慢性肝損害,急性肝損害,慢性肝損害,急性肝損害,急性和慢性肝打擊,定義和分型,ACLF定義:英國(guó),肝功能急劇惡化,病史超過(guò)24周;通常伴誘發(fā)事件,導(dǎo)致臨床癥狀急劇加重,伴有黃疸、肝性腦病和/或肝腎綜合征和高SOFA/APACH評(píng)分,Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002,非臨床定義 SOFA:器官衰竭是必要的,遲發(fā)的特性 時(shí)間限線:2-4周?,嚴(yán)重性評(píng)估模糊 時(shí)間和分值變化? 強(qiáng)調(diào)肝病?,ALCF 定義要求(美國(guó),kamath),ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)(無(wú)ALF或失代償肝硬化) 臨床 生化 放射學(xué) 組織學(xué) ACLF的鑒別標(biāo)準(zhǔn)(有可能在其他情況下出現(xiàn)) 共同標(biāo)準(zhǔn)(出現(xiàn)在ALF或失代償肝硬化) 腹水、顱內(nèi)壓增高,定義ACLF (Diedier Samuel,法國(guó)),定義患者組:同源、異種疾病 按照病因分組和預(yù)后依賴,不包含在定義中 組織病理學(xué)有幫助,推薦經(jīng)頸靜脈肝活檢以評(píng)價(jià)潛在肝硬化或嚴(yán)重纖維化 定義預(yù)后模型 獲得ICU和非ICU患者的數(shù)據(jù) 肝衰竭進(jìn)展的時(shí)間過(guò)程: 2周 定義治療標(biāo)準(zhǔn):評(píng)估治療的效果,日本的ALF/SALF/ACLF (Yasuhiro Takikawa),慢加急肝衰竭定義 已知或未知慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝衰竭,伴有腦病和凝血酶原活動(dòng)度降低(40%) 采用臨床癥狀持續(xù)時(shí)間而不是黃疸出現(xiàn)時(shí)間,ACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷,基本定義 慢性肝病患者出現(xiàn)ALF表現(xiàn) 肝衰竭之外的器官功能紊亂 必須,多少? 凝血障礙 未考慮凝血功能的評(píng)價(jià)(包括MELD) 膽紅素水平 不同的MARS治療對(duì)結(jié)果有影響 至今未達(dá)成共識(shí) 目前仍缺乏前瞻性預(yù)后評(píng)估,共識(shí):ACLF肝衰竭的定義背景,發(fā)病機(jī)制:尚需更進(jìn)一步的研究 黃疸:T.Bil5mg/dl(85mol/L)和凝血障礙(INR1.5或凝血酶原活動(dòng)度40%) 腹水和腦病:由體格檢查確定,共識(shí):ACLF肝衰竭的定義,在慢性肝?。ㄏ惹霸\斷或未診斷) 基礎(chǔ)上,因急性誘因作用,臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙,4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,型:代償肝硬化 參與事件(主要打擊) 酒精性肝炎 病毒性肝炎 藥物性肝炎 手術(shù) 感染 型:失代償肝硬化 參與事件 感染 出血,ACLF的分型,誘 因,ACLF的急性誘因定義,感染性因素 嗜肝或非嗜肝病毒 乙型肝炎(顯性或隱性)或丙型肝炎再活化 其他影響肝臟的感染因素 非感染性因素 酒精:4周內(nèi)飲酒史 肝毒藥物,中草藥 自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作 靜脈曲張出血(未達(dá)成共識(shí)) 外科手術(shù) 未知的肝毒因素,臨床特點(diǎn)(Rajiv Jalan,英國(guó)),主要病理生理事件 炎癥、器官功能障礙、中性粒細(xì)胞功能障礙 SIRS與APACHE和MELD相比是較好的死亡預(yù)測(cè)指標(biāo) 非對(duì)稱性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制劑)和對(duì)稱性二甲基精氨酸(SDMA) 二甲基精氨酸評(píng)分1.23提示高病死率 IMAR(Ischemia modified albumin)的作用,ACLF的急性誘因,東方 主要與感染性病原相關(guān) 嗜肝和非嗜肝病毒 乙型肝炎的再活化(顯性/隱性)或丙型肝炎 其他影響肝臟的感染因素 西方 主要與非感染因素相關(guān) 酒精:4周之內(nèi)的飲酒史 肝毒藥物,草藥 自身免疫性肝炎突發(fā)或Wilson病 外科手術(shù),遠(yuǎn)東地區(qū)急性肝損害病因,Cheng VCC et al Seminar in liver disease,乙型肝炎相關(guān)ACLF,自發(fā)性 免疫清除期 免疫逃逸期 化療或免疫抑制治療后HBV再活化 核苷類似物 停藥 耐藥,HBsAg陰性陽(yáng)性病人化療后的HBV再活化,Hoofnagle et al Ann intern Med 1982,經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)因素*,*多變量分析結(jié)果,Lau hepatol intl 2008,HBV再活化相關(guān)的免疫抑制,癌癥的強(qiáng)烈化療 免疫調(diào)節(jié)藥物(抗細(xì)胞因子) 心臟、腎臟和肝移植 骨髓移植 HIV感染引起的嚴(yán)重免疫缺陷,Lau hepatol intl 2008,利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人 發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn),224例連續(xù)的惡性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗治療的隱性乙型肝炎病人納入研究 20%發(fā)生暴發(fā)性肝炎 隱性乙型肝炎的定義:HBsAg陰性-, PCR測(cè)定HBV DNA+,COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析,Hui and Lau et.al. Gastroenterology 2005,英國(guó)ACLF病因,Aliment Pharmacol Ther 2006,德國(guó)ACLF病因,澳大利亞ACLF病因,Eur J Gastroenterol hepatolo 2000,丹麥ACLF病因,Liver Transpl 2001,韓國(guó)ACLF病因,Liver Int 2005,中國(guó)ACLF病因,Transpl Proceedings 2005,中國(guó)ACLF病因,Indian Gastroenterol 2007,診斷和鑒別診斷,ACLF綜合征的臨床特性,肝功能異常 黃疸、低蛋白血癥,腹水 循環(huán)障礙 在ACLF中,肝硬化循環(huán)改變進(jìn)一步加重;其中包括平均動(dòng)脈壓( MAP)、全身血管阻力(SVR)、腎血流量(RBF) MARS相關(guān)研究證明可以引起通過(guò)有效地改善ACLF的血流動(dòng)力學(xué),提高患者生存率 多器官衰竭 門體分流型肝性腦病(PSE) 肝腎綜合征(HRS) 高病死率,Sen Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001,膽紅素結(jié)果與疾病的嚴(yán)重性,膽紅素升高水平與ACLF嚴(yán)重性一致 膽紅素水平高于ALF (!) ACLF經(jīng)MARS治療采用膽紅素作為納入標(biāo)準(zhǔn)(20mg/dl) 人工肝支持系統(tǒng)降低血清膽紅素提高患者生存率,Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liver transpl 2000, heeman, Hepatology 2002,急性肝衰竭疾病嚴(yán)重性標(biāo)志 (19982005日本調(diào)查結(jié)果),(Yasuhiro Takikawa),ALCF:診斷實(shí)驗(yàn),目前尚無(wú)單項(xiàng)診斷實(shí)驗(yàn) 肝活檢:尚無(wú)單項(xiàng)組織病理學(xué)特性對(duì)ACLF有診斷意義 模式1 肝細(xì)胞氣球樣變;玫瑰花形成;細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積 模式2 顯著小管增殖;粗糙的濃縮膽栓;嗜酸性變;高度纖維化,肝臟是ALCF的重要概念嗎?,代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首次打擊)膿毒血癥 (二次打擊) 全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS) 多器官衰竭(MOF) 代償/失代償肝病基礎(chǔ)上發(fā)生膿毒血癥(首次打擊) SIRS MOF(二次打擊) 嚴(yán)重肝功能障礙,與ALF的區(qū)別,ALF 指預(yù)先不存在肝硬化的患者出現(xiàn)凝血異常(通常INR1.5)、不同程度的意識(shí)改變(腦病),疾病持續(xù)時(shí)間少于26周 ACLF 在慢性肝病(先前診斷或未診斷)基礎(chǔ)上,因急性誘因作用,臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙,4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,表 慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別,結(jié) 論,ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜合征 ALCF的臨床標(biāo)志是代償良好的肝病發(fā)生急性肝功能障礙;導(dǎo)致黃疸、門體分流型腦病、伴或不伴腹水、多器官功能障礙和預(yù)后不良 膿毒血癥加重肝硬化循環(huán)障礙,在ACLF的病理生理過(guò)程中起著重要作用,述 評(píng),極具文學(xué)色彩的ACLF定義,大法官Potter Stewart: “I cannot define it, but I know it when I see it.” “我無(wú)法定義它,但看到它時(shí)我能認(rèn)識(shí)它” 美國(guó)Kamath: “pornography” definition “情色”定義,圖 慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、 發(fā)病機(jī)制及癥狀圖解,脂肪肝,非酒精性肝病,慢性肝炎,無(wú)癥狀肝硬化 (未診斷),肝硬化 (已診斷),失代償肝硬化,肝炎病毒,非肝炎病毒,細(xì)菌感染 (膿毒血癥),酒精及其他毒物,靜脈曲張出血,HBV突破,黃疸? (是否必須?),膽紅素水平?,首發(fā)癥狀? 失代償癥狀?,2、4、6、12周?,腹水? 肝性腦病? 肝腎綜合征?,靜脈曲張出血?,慢性肝病的組成,急性致傷因素,ACLF“肝衰竭”發(fā)病機(jī)制和癥狀,ACLF共識(shí)討論稿的不足或問(wèn)題(1),ACLF不應(yīng)與肝衰竭割裂開來(lái)研究 將ACLF分成1、2型是否合理,缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 按草案ACLF與CLF差別只在前者多了一個(gè)“急”字,但發(fā)病4周者如何分類未見說(shuō)明 對(duì)CLF如何分型,草案未予明確,ACLF共識(shí)討論稿的不足或問(wèn)題(2),2型ACLF易與失代償性肝硬化的后期相重疊 將血清T.Bil定為85mol/L是否恰當(dāng)? 失代償性肝硬化或終末期肝病黃疸不一定突出,但在終末期達(dá)到本標(biāo)準(zhǔn)者比比皆是 迄今為止發(fā)現(xiàn)ACLF的T.Bil升高十分突出,故眾多學(xué)者提出其界定值應(yīng)342mol/L(20mg/dl),表 肝衰竭的分型,肝衰竭診治指南, 2006, 8,PTA 40%;CLF:T.Bil171mol/L,慢加急性肝衰竭(ACLF)定義,Wasmuth等 有肝硬化的組織學(xué)改變 有肝硬化室驗(yàn)室或超聲證據(jù) 最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和或肝性腦病級(jí),符合肝失代償定義,且須住ICU病房 不存在可影響肝功能的肝細(xì)胞癌(HCC)或代謝性肝腫瘤等 在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭(ACLF)定義,Jalan等 有代償性慢性肝病 最近因膿毒癥或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化 述評(píng):臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn),Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭(ACLF)定義,Schmidt等:8例MARS 酒精性肝硬化:6例 酒精性脂肪肝:1例 Alpha1-AT缺乏癥合并感染:1例 評(píng)述: 8例病人幾乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1034,慢性肝衰竭定義,慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生多種肝功能的進(jìn)行性降低 伴有間歇性肝性腦病發(fā)作,是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標(biāo)志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.,肝衰竭的病理改變,典型改變:肝壞死(包括大塊和亞大塊壞死)及肝功能失代償 - 肝壞死:主要表現(xiàn)為急起全身癥狀如黃疸、肝性腦病 以非氮質(zhì)性為主 - 肝硬化:主要表現(xiàn)為肝功能失代償 非典型改變: - 肝細(xì)胞功能的全面癱瘓(paralized)或頓挫(stuned) 而非壞死,如水腫型(肝細(xì)胞高度腫脹) - 肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝衰竭有時(shí)亦不完全是失代償: 如ACLF,表 急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別,類型 定 義 亞 型 亞 型 分 型 A 急性肝衰竭相關(guān)HE B 門-體分流相關(guān)HE, 且無(wú)內(nèi)在肝細(xì)胞疾病 C 與肝硬化及門脈高壓 陣發(fā)性HE 誘因型 和/或門-體分流相關(guān)HE 自發(fā)型 (無(wú)明顯誘因) 復(fù)發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型 重型 治療依賴型 輕微HE,表 肝性腦病的新分類法,A:acute liver failure; B: bypass; C: cirrhosis,Ferenci P, et al. Hepatology, 2002, 35:716-721,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別,圖 急性肝衰竭與進(jìn)展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115S123,ALF: 急性肝衰竭 SALF: 亞急性肝衰竭 ACLF: 慢加急性肝衰竭 CLF: 慢性肝衰竭,692例肝衰竭患者的生存曲線,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,有(無(wú))肝硬化基礎(chǔ)肝衰竭預(yù)后因素不同,有肝硬化 PI=0.022 Age+1.075HE +0.275LogeALT+0.362 LogeTB 0.751LogePTA 0.217 LogeBUN 無(wú)肝硬化 PI=0.016Age+1.148 HE0.294 LogeTB 0.826LogePTA,* HE(肝性腦病)有=1,無(wú)=0,預(yù)后指數(shù)(PI),第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,圖 171例肝衰竭(肝硬化 有/無(wú))預(yù)后判斷ROC曲線,PI預(yù)測(cè)結(jié)果明顯優(yōu)于MELD公式和Child-Pugh評(píng)分,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF
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