病毒性肝炎1.ppt

,右江民族醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)教研室 周耀南 副主任醫(yī)師,病毒性肝炎,概述 病毒性肝炎(viral hepatitis) 是由甲、乙、丙、丁、戊和庚型等多種肝炎病毒引起的以肝臟損害為主的傳染病。共同的臨床表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、厭油、腹脹、肝腫大和肝功能異常，部分病人有黃疸。,常見的肝炎病毒有：甲型肝炎病毒（hav）、乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）、丁型肝炎病毒（hdv）、戊型肝炎病毒（hev），近年尚發(fā)現(xiàn)有hgv、ttv 、 sne-v 等；,其他病毒有： hsv(單純皰疹病毒)、ebv(類皰疹病毒)、cmv(巨細(xì)胞病毒)、echo(呼腸病毒)、cox(柯薩奇病毒) 、sars冠狀病毒等。,病原學(xué) (一) hav （hepatitis a virus),屬嗜肝rna病毒屬， （1982年歸類為小rna病毒科腸道病毒屬） 27-28nm 表面結(jié)構(gòu)是對(duì)稱的20面體,hav 小rna病毒,在感染早期的糞便中可以檢出haag、hav rna。 hav只有一個(gè)血清型和一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)，hav igm 僅存在于感染后6個(gè)月內(nèi)，igg則可存在多年。因此，只有igm抗體是甲肝的診斷標(biāo)志，igg陽性提示曾經(jīng)感染并獲得了免疫力。,病原學(xué) (二) hbv (hepatitis b virus),屬于嗜肝dna病毒科（還包括：鴨乙肝病毒，土撥鼠肝炎病毒等） 在電鏡下有三種病毒顆粒 大球形顆粒：完整顆粒（dane） 小球形顆粒：不完整hbv顆粒,hbsag 管形顆粒：不完整hbv顆粒, hbsag。,hbv dna病毒,部分雙鏈dna病毒。 hbv dna基因組 全長3200bp (3.2kb),1、hbv的四個(gè)開放讀區(qū)及其功能,s 區(qū)分為前s1, 前s2和s 等三個(gè)編碼區(qū),分別編碼pre-s1, pre-s2和s蛋白。 c區(qū)分為前c和c區(qū)，編碼hbeag和hbcag兩種蛋白。前c變異時(shí)hbeag有可能不表達(dá)，但仍有傳染性。,hbv的核酸和蛋白,p區(qū)編碼dna聚合酶，具有逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。 x區(qū)編碼x抗原（hbxag），hbxag有促進(jìn)病毒自身復(fù)制的作用，可能導(dǎo)致hbxag與抗-hbx同時(shí)出現(xiàn)于慢性重型肝炎和肝癌病人血清中。,2、hbv基因突變： （1）s區(qū)突變：hbsag和抗-hbs同時(shí)陽性或血清hbsag陰性但仍為hbv現(xiàn)癥感染。 （2）前c區(qū)變異：接受或未接受抗病毒治療患者，血清hbeag陰性，抗-hbe陽性，抗-hbc陰性，但hbv仍活動(dòng)復(fù)制，甚至病情加重。,（3）p區(qū)變異： ymdd變異,變異區(qū)發(fā)生于hbv p區(qū)，編碼聚合酶的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致dna聚合酶在氨基酸水平上發(fā)生變異。主要在dna聚合酶中酪氨酸-蛋氨酸-門冬氨酸-門冬氨酸，稱ymdd變異；第552位 m-v（頡氨酸)yvdd，m-i（異亮）yidd。ymdd發(fā)生在逆轉(zhuǎn)錄酶的高度保守區(qū)和活性中心，有更顯著的影響。,3、 hbv基因突變意義 （1）影響血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)。 （2）和乙肝疫苗接種失敗、慢性化、重肝、hcc有關(guān)。,4、乙肝病毒基因型： a、b、c、d、e、f 、g及未分型，中國以型為主，占。,.hbv 主要的抗原抗體系統(tǒng),hbsag 和抗-hbs 1975年巴黎國際會(huì)議確定hbsag有10個(gè)亞型，主要為四個(gè)亞型: adr adw ayr ayw 我國主要以adr adw為主。,hbcag與抗-hbc hbcag存在于受感染的肝細(xì)胞核及胞漿內(nèi) 血清中的hbv顆粒經(jīng)開殼處理后也可用ria或elisa方法檢測(cè)hbcag,抗-hbc igm陽性的臨床意義 1.急性乙肝 2.慢性乙肝急性發(fā)作(急慢性肝炎的鑒別診斷造成困難)。 國產(chǎn)試劑目前還不太理想。 抗-hbc igg陽性的臨床意義 慢性乙肝,hbeag與抗-hbe hbeag是hbv復(fù)制指標(biāo)之一； 前c區(qū)發(fā)生變異時(shí)，hbeag可以陰轉(zhuǎn)，抗-hbe出現(xiàn)，但hbv仍在復(fù)制。 一般認(rèn)為前c區(qū)變異與重型肝炎的發(fā)生有關(guān)。,6、復(fù)制、活動(dòng)、傳染性強(qiáng)指標(biāo)： hbeag、hbvdna、抗-hbcigm、dnap、 hbcag、前s1和前s2抗原。常用的是前三者。 、保護(hù)性抗體： 抗hbs、抗pres1、抗pres2,（三）hcv （屬rna病毒） 1、hcv核酸變異和基因分型的意義； 2、復(fù)制、活動(dòng)和傳染性強(qiáng)指標(biāo)： 抗-hcv或抗-hcvigm陽性、hcvrna陽性； 3、hcv基因組特征：具有顯著的異質(zhì)性 （1）不同基段變異程度不同。 （2）有準(zhǔn)種特性。 （3）不同時(shí)期基因組序列不同。 （4）地區(qū)性差異。,（四）hdv （屬rna病毒） 1、復(fù)制、活動(dòng)和傳染性強(qiáng)指標(biāo)： 抗-hdv、hdvag或hdvrna陽性。 2、是一種缺陷性病毒。,（五）hev （屬rna病毒） 復(fù)制、活動(dòng)和傳染性強(qiáng)指標(biāo)： 抗-hevigm、抗-hevigg或hevrna陽性。 （六）hgv （屬rna病毒） 復(fù)制、活動(dòng)和傳染性強(qiáng)指標(biāo)：抗-hgv、hgvrna陽性。,（七）ttv （屬rna病毒） 復(fù)制、活動(dòng)和傳染性強(qiáng)指標(biāo)：抗-ttv 、ttvdna陽性。 （八）sn-v （屬rna病毒）：最新發(fā)現(xiàn)。,流行病學(xué) （一）傳染源 1、甲、戊型病毒性肝炎：患者和亞臨床型感染者。二者無慢性患者和病原攜帶者。 2、乙、丙、丁型病毒性肝炎： （1）急性患者：均不屬于主要傳染源。 （2）慢性患者和病原攜帶者：是主要傳染源，傳染性大小與各病毒復(fù)制指標(biāo)陽性有關(guān)，這類患者的病毒復(fù)制指標(biāo)常持續(xù)或反復(fù)陽性。 我國健康人群中上述肝炎病毒攜帶情況：,a、慢性hbsag攜帶者（血清hbsag陽性持續(xù)超過6個(gè)月以上者稱之）10%15%。 b、hcv攜帶者：0.73.1%。但在獻(xiàn)血員、受血者和肝病患者中可高達(dá)10%以上。 c、hdv攜帶者：約1.6%，于hbsag陽性者中 3、hgv 、 ttv和型肝炎：其致病性和感染狀況仍需進(jìn)一步研究。 我科的研究表明：本地區(qū)健康人群hgv感染率為2.8%，肝病患者中高達(dá)30%以上。,4、慢性化問題：嬰兒幼兒急性乙肝90%以上轉(zhuǎn)慢性，成年人急性乙肝10%左右轉(zhuǎn)慢性。急性丙型肝炎50%以上轉(zhuǎn)慢性，有的地方報(bào)道高達(dá)70%以上。,（二）傳播途徑 1、甲、戊肝：糞口傳播，即消化道傳播為主，也可因接觸傳播，最近有關(guān)于受血傳播的報(bào)道，但可能性較少。,2、乙、丙、丁、庚、ttv 型肝炎： （1）血液和體液傳播：血液傳播是主要途徑。即經(jīng)輸含以上病毒的血液和血制品，預(yù)防接種，藥物注射和針刺等方式傳播。以前輸血是感染上述病毒的主要途徑，但現(xiàn)獻(xiàn)血員已篩查hbv和hcv，因此注射是主要途徑?，F(xiàn)已證實(shí)唾液、汗液、精液、陰道分泌物、乳汁等體液含有hbv。,（2）母嬰垂直傳播：經(jīng)胎盤和分娩傳播，我國嬰兒hbv感染1/3經(jīng)此途徑，2/3經(jīng)注射和密切接觸傳播。 （3）父嬰傳播：精子中存在有hbv。 （4）其他：密切接觸和消化道傳播等。,（三）易感人群 1、甲肝：幼兒易感，感染免疫可維持終身。 2、乙肝：多見于嬰幼兒和青少年，因此時(shí)對(duì)hbv免疫力低。 3、丙、戊肝：凡未感染過的人，不分年齡和性別均易感。 4、丁、庚、ttv肝：有待進(jìn)一步研究,（四）流行特征 各型病毒性肝炎均有散發(fā)病例，但甲型和戊型可經(jīng)水和食物引起流行，其他可因受血引起流行。1992年調(diào)查我國hbv總感染率為57.6%，hbv還有性別差異、家庭聚集、嬰幼兒感染多見等流行特征。,發(fā)病機(jī)制 （一）甲肝：可能通過免疫介導(dǎo)造成肝細(xì)胞損傷，而不是hav直接引起肝細(xì)胞損傷。理由：a、肝細(xì)胞損傷出現(xiàn)于hav大量復(fù)制并從糞便中排出之后；b、通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和患者觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒效應(yīng)、haag和抗-havigm復(fù)合物的存在。,（二）乙肝,1、主要由機(jī)體的免疫應(yīng)答所致。 （1）免疫耐受-無癥狀攜帶者。 （2）免疫正常-急性肝炎：無黃疸型、黃疸型。 （3）免疫低下、基因突變、自身免疫、不完全免疫耐受-慢性肝炎。 （4）超敏反應(yīng)-重型肝炎。 （5）肝外損傷：血清病、腎病綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。,2、hbv感染慢性化的可能原因：免疫耐受、免疫抑制、遺傳因素和年齡因素等； 3、病情加重發(fā)展的可能原因：長期或反復(fù)hbv復(fù)制、重疊其他肝炎病毒感染、免疫功能亢進(jìn)、多種細(xì)胞因子的激活、過度疲勞和服用損肝藥等多種誘因； 4、hbv致癌機(jī)理：hbv整合、hbx和 截?cái)嗟那皊2/s多肽的反式激活作用、原癌基因激活、抑癌基因突變等。,（三）丙肝：可能為免疫介導(dǎo)，即激活病毒特異性細(xì)胞毒t細(xì)胞而引起肝損傷，也可能為多種細(xì)胞因子的作用。 慢性化和alt反復(fù)波動(dòng)的原因之一是hcv高度變異性，新的突變株不斷出現(xiàn)逃避宿主的清除作用。 致癌機(jī)理：持續(xù)反復(fù)的慢性炎癥是重要原因，單核吞噬細(xì)胞分泌的自由羥基能破壞dna，成為惡性轉(zhuǎn)化的直接因素。,（四）丁肝：可能與復(fù)制狀態(tài)有關(guān)。 （五）戊肝：可能主要由免疫應(yīng)答介導(dǎo) 總之，病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制尚未明完全明了。,臨床表現(xiàn),（一）臨床分型 1、急性黃疸型和急性無黃疸型肝炎，后者最多見。 2、慢性肝炎：輕度、中度、重度 3、淤膽型肝炎 4、重型肝炎：急性、亞急性、慢性 5、肝炎肝硬化,（二）肝炎常見的癥狀：乏力、納差、厭油、肝區(qū)疼痛、尿黃，部分人可有惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉。少部分人有發(fā)熱、黃疸、皮膚癢等。 （三）肝炎常見體征:肝掌、蜘蛛痣、黃疸、肝大、脾大、腹水等。,（四）各型肝炎的臨床表現(xiàn): 1.急性肝炎： （1）急性黃疸型肝炎: 1)黃疸前期:上感表現(xiàn)和胃炎表現(xiàn); 2)黃疸期: 皮膚及鞏膜出現(xiàn)黃染; 體溫消退,上述癥狀好轉(zhuǎn); 肝大,質(zhì)軟,壓痛,肝區(qū)叩擊痛; 肝功異常. 3)恢復(fù)期:癥狀消失,肝大回縮,肝功正常. （2）急性無黃疸型肝炎:最常見.,2.慢性肝炎：輕度、中度、重度 3.淤膽型肝炎: (1)病程長 (2)黃疸深,持續(xù)時(shí)間長 (3)癥狀輕 (4)肝功變化輕,以直膽升高為主.,4.重型肝炎（肝衰竭）： (1)急性肝衰竭: 以急黃肝起病，發(fā)病時(shí)間兩周以內(nèi)； 常見肝炎癥狀急劇加重； 黃疸迅速加深，總膽紅素171mol/l（10倍） ； 肝濁音界縮小，有出血傾向； 出現(xiàn)肝性腦病（必有）； 化驗(yàn)：血清總膽紅素持續(xù)上升，但丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)下降（膽酶分離現(xiàn)象）；血膽固醇和膽固醇酯下降；凝血酶原活動(dòng)度小于40%（必有）,(2)亞急性肝衰竭:病程在兩周以上，兩月以內(nèi)，余同上； (3)慢+急性肝衰竭:在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生； （4）慢性肝衰竭。在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。 5.肝炎肝硬化:靜止型和活動(dòng)型.,實(shí)驗(yàn)室檢查 (一)肝功能 1、血清酶：alt是肝細(xì)胞損害最常用、最敏感指標(biāo)，引起其升高因素多，大于正常值2倍排除其他因素后有診斷價(jià)值。ast、alp、ggt 、ldh 、膽堿脂酶活力也有一定價(jià)值；alt/ast下降重肝；alp升高梗阻、骨骼發(fā)育、骨瘤等。,2、血清蛋白測(cè)定：項(xiàng)目為a和g定量、a/g比值、血清蛋白電泳（蛋白定性檢測(cè)），對(duì)診斷中、重度慢肝和肝硬化有較大價(jià)值； 3、膽紅代謝：血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素，尿三膽。 鑒別診斷：溶血性間膽升高；梗阻性直膽升高；肝細(xì)胞性直接/間接：約50%左右,4、pt或凝血酶原活動(dòng)度(40%對(duì)重肝診斷有價(jià)值)； 5、總膽固醇（對(duì)重肝診斷有價(jià)值) 6、血氨 （二）肝纖維化診斷： 1、維化指標(biāo)四項(xiàng)：透明質(zhì)酸ha、層粘連蛋白ln、型膠原 c、型前膠原pc。 2、形態(tài)學(xué)：b超、ct。 3、肝活檢。,（三）肝炎病毒標(biāo)記物： 1、hav （1）hav （2）抗-havigm、抗-havigg （3）havrna陽性 2、hbv （1）hbsag、抗-hbs （2）hbeag、抗-hbe （3）hbcag、抗-hbcigm 、抗-hbcigg （4）hbvdna、dnap,（5）hbv-m（乙肝六項(xiàng)）常見模式： “大三陽” “小三陽” hbsag + + 抗-hbs - - hbeag + - 抗-hbe - + 抗-hbc + + 抗-hbcigm,3、hcv （1）抗-hcvigm、igg （2）hcvrna 4、hdv （1）抗-hdv （2）hdvrna 5、hev （1） hev （2）抗-hev （3）hevrna,6、hgv （1）抗-hgv （2）hgvrna 7、ttv （1）抗-ttv （2）ttvdna,診斷 一、診斷思路 要從流行病學(xué)資料、臨床診斷要點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室與器械檢查三個(gè)方面來綜合分析。流行病學(xué)資料中發(fā)病季節(jié)、接觸史、既往病史、受血史、反復(fù)注射史等有較大提示價(jià)值。 通過流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、肝功能、肝活檢和影像學(xué)，要進(jìn)行臨床診斷；經(jīng)病原學(xué)檢查才能確診。 二、診斷格式 病毒性肝炎,病原診斷，臨床診斷，病理診斷。 如：病毒性肝炎,乙型，慢性中度，g3s2,治療 無特效治療方法 總的原則是：休息、營養(yǎng)為主，輔以適當(dāng)藥物治聞，禁用損肝藥 （一）急性肝炎 總的治療原則+支持治療+保肝降酶+伴黃疸時(shí)退黃。 保肝：10%gs250ml+hgf80-120mg ivd qd 降酶：10%gs250ml+甘利欣40-60ml ivd qd 退黃：10%gs250ml+茵梔黃40ml ivd qd 急性丙型肝炎應(yīng)用干擾素抗病毒治療，急性乙肝一般不抗病毒治療。,（二）淤膽型肝炎 （1）基本同急性肝炎 （2）激素 （3）苯巴比妥療法 （4）中藥：重用赤芍:赤芍90120g、梔子60g、大黃30g，1付/日 （5）其他：硫酸鎂等,（三）慢性肝炎-乙肝 總的治療原則+藥物治療原則。 肝炎或其病理過程三步曲： 炎癥 纖維化 硬化 肝癌 治療目標(biāo)：阻斷第二步 治療方法： （1）抗病毒 指征：酶升高；hbv-dna陽性大三陽 注意：病毒變異株存在 （2）抗纖維化： 診斷：化驗(yàn)；形態(tài)學(xué) ；活檢,1.抗病毒治療 (1)干擾素（interferons，ifn） ifn有、三種，分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。具有抗病毒、抗細(xì)胞分裂和免疫調(diào)節(jié)活性，用于病毒性肝炎治療的主要是ifn。目前ifn仍然是抗hbv治療有效的首選藥物。最近研制有peg干擾素和組合干擾素應(yīng)用于臨床，peg干擾素有peg干擾素2a和peg干擾素2b兩種。 ifn的用量、療程及療效 目前國內(nèi)外學(xué)者多數(shù)主張采用ifn大劑量（36mu/次）長療程。,(2)核苷類似物 常用的核苷類似物主要有：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋等。 適應(yīng)癥：hbeag及hbv dna陽性、alt