胰島素的分類(lèi)及臨床應(yīng)用PPT課件.ppt

胰島素的分類(lèi)及臨床應(yīng)用 MainContents Banting和Best與去除胰腺后注射胰島素而存活的狗 1921年加拿大科學(xué)家Banting Best MacLeod和Collip發(fā)現(xiàn)并提純胰島素 并因此于1923年獲諾貝爾獎(jiǎng) 1921年胰島素的發(fā)現(xiàn) 1920s1930s1940s1960s1970s1990s2000s 發(fā)現(xiàn)胰島素并成功用于治療1型糖尿病 魚(yú)精蛋白 鋅 胰島素的引入 低精蛋白胰島素 NPH 引入至今 第一個(gè)化學(xué)合成人胰島素 胰島素泵的應(yīng)用 1978 重組人胰島素 1996年第一個(gè)胰島素類(lèi)似物 賴(lài)脯胰島素 2000年第一個(gè)長(zhǎng)效胰島素 甘精胰島素 非注射性胰島素 胰島素的發(fā)展 MainContents 胰島素治療目的 7 國(guó)內(nèi)胰島素治療現(xiàn)狀 僅胰島素治療 胰島素 口服藥 僅口服藥治療 半數(shù)以上的2型糖尿病者僅用口服藥物治療 其中HbA1c 7 5的患者中仍有約40 未使用胰島素治療 PanCY YangWY JiaWP etal CurrMedResOpin 2009 25 39 45楊軍 李俊 中國(guó)內(nèi)分泌代謝雜志 2013 29 5 胰島素起始治療較晚起始胰島素治療時(shí)患者的平均HbA1c水平高胰島素治療前糖尿病平均病程長(zhǎng) 使用胰島素的障礙 肥胖病人體重增加 患者認(rèn)為注射胰島素說(shuō)明疾病加重 末路 醫(yī)生認(rèn)為胰島素僅是針對(duì)某些特殊人群對(duì)順應(yīng)性差的病人是一種 威脅 多次注射 老年患者 影響生活按時(shí)進(jìn)餐 使用胰島素會(huì)上癮 控制良好 醫(yī)生不愿換藥 OAD的選擇增多胰島素增敏劑 注射患者恐懼注射寧愿選擇OAD 低血糖的危險(xiǎn) Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish betheypatientsordoctors Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains 胰島素是給智者準(zhǔn)備的 無(wú)論你是醫(yī)生還是患者 每個(gè)人都知道 延長(zhǎng)糖尿病患者的生命是需要智慧的 但如何能成功的使用胰島素 我們需要?jiǎng)痈嗟哪X筋 ElliottProctorJoslin 胰島素是給智者準(zhǔn)備的 UKPDS研究顯示胰島素強(qiáng)化治療明顯降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn) p 0 0001versusbaseline p 0 035 UKPDS35 BMJ2000 321 7258 405 12 MainContents 胰島素的合成與分泌 細(xì)胞最初生成胰島素原 后經(jīng)分泌小泡運(yùn)送到細(xì)胞膜 由胞吐作用經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血 釋放過(guò)程中脫去一段C肽 形成A B鏈結(jié)構(gòu)的胰島素 血液中內(nèi)生胰島素和C肽的比例是對(duì)等的 胰島素原 C肽 B鏈 A鏈 胰島素分類(lèi) 按來(lái)源分類(lèi) 飛速發(fā)展著的胰島素技術(shù) 豬 牛物胰島素 1921年 速效胰島素類(lèi)似物 基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物 預(yù)混胰島素類(lèi)似物 1990s 基因合成人胰島素 1980s 動(dòng)物胰島素 人胰島素 胰島素類(lèi)似物 1代胰島素 2代胰島素 3代胰島素 時(shí)間 胰島素的結(jié)構(gòu) 胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和30個(gè)氨基酸組成的B鏈 氨基酸排列有種屬差異 豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同 牛胰島素在A鏈上還有兩個(gè)氨基酸不同 人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu) 動(dòng)物胰島素 以動(dòng)物胰臟為原料提取胰島素 傳統(tǒng)胰島素 豬 牛胰臟提取 只經(jīng)一步重結(jié)晶單峰胰島素 凝膠過(guò)濾純化單組分胰島素 凝膠過(guò)濾 離子交換純化 淘汰 優(yōu)點(diǎn) 價(jià)格便宜缺點(diǎn) 產(chǎn)生免疫反應(yīng) 行成抗原 抗體復(fù)合物 引起胰島素作用下降 少數(shù)患者免疫反應(yīng)較嚴(yán)重 可出現(xiàn)皮疹 發(fā)熱 全身發(fā)癢 甚至血壓下降 休克等 半合成胰島素 以豬胰島素為原料 酶修飾后得到人胰島素 生物合成人胰島素 現(xiàn)階段臨床最常使用的胰島素 利用生物工程技術(shù) 獲得的高純度的生物合成人胰島素 其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同 人胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈21個(gè)氨基酸 B鏈30個(gè)氨基酸酸性 等電點(diǎn)為5 3 人胰島素應(yīng)用的局限性 正常人胰島素分泌與1型糖尿病患者注射人胰島素的比較 Minutesafterthemeal 起效時(shí)間緩慢 高峰延遲 作用時(shí)間長(zhǎng)遲發(fā)性低血糖風(fēng)險(xiǎn)增高 6例1型糖尿病患者在餐前5分鐘給予人胰島素注射 0 1U Kg AdaptedfromPampanelliSetal DiabetesCare1995 18 1452 1459 餐后高血糖注射時(shí)間不方便低血糖危險(xiǎn)增加 超短效與超長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖 人胰島素B28脯氨酸 Pro 被天門(mén)冬氨酸 Asp 代替即諾和銳 Aspart B28位脯氨酸和29位賴(lài)氨酸對(duì)換即優(yōu)泌樂(lè) Lispro A21甘氨酸替換天門(mén)冬氨酸 B30位結(jié)合2個(gè)精氨酸即甘精胰島素 glargine B鏈氨基末端結(jié)合?；舅岷蠹吹靥匾葝u素 detemir 胰島素類(lèi)似物的優(yōu)點(diǎn) 人胰島素和胰島素類(lèi)似物比較 胰島素解離 CiszakEetal Structure1995 3 615 622 人胰島素 10 3M 10 3M 10 5M 10 8M peaktime2 4hour formulation capillarymembrane 賴(lài)脯胰島素 優(yōu)泌樂(lè) 10 3M 10 3M 10 3M peaktime1hour formulation transient concentration concentration 速效的原因 人胰島素和胰島素類(lèi)似物比較 起效快慢及作用維持時(shí)間 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物與NPH低血糖事件的比較 DiabetesCare Vol29 2006 1269 1274 35 人胰島素和胰島素類(lèi)似物比較 低血糖事件比較 胰島素分類(lèi) 按起效快慢及作用維持時(shí)間不同分類(lèi) 胰島素分類(lèi) 常用胰島素制劑和作用特點(diǎn) 中國(guó)2型糖尿病防治指南 2010年版 各類(lèi)胰島素的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)比較 MainContents 胰島素治療的適應(yīng)癥 1型糖尿病2型糖尿病口服藥失效急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況 感染 外傷 手術(shù)等 嚴(yán)重疾病 如結(jié)核病 肝腎功能異常妊娠期糖尿病 妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠 各種繼發(fā)性糖尿病 胰腺部分切除等 對(duì)本品有過(guò)敏反應(yīng)者 低血糖者禁用中效及長(zhǎng)效胰島素作用緩慢 不能用于搶救糖尿病酮癥酸中毒 高滲性昏迷患者 胰島素治療的禁忌癥 1 過(guò)敏反應(yīng) 注射部位瘙癢 紅腫 少數(shù)有蕁麻疹 血管神經(jīng)性水腫 偶可引起過(guò)敏性休克 2 低血糖反應(yīng) 心慌 手抖 大汗 明顯饑餓感3 胰島素性水腫 與胰島素促進(jìn)腎小管回吸收鈉有關(guān) 有的為暫時(shí)性 4 屈光失調(diào) 血糖迅速下降 影響晶狀體及玻璃體內(nèi)滲透壓 患者出現(xiàn)視力模糊 僅為暫時(shí)現(xiàn)象 5 局部反應(yīng) 注射部位出現(xiàn)紅腫 硬結(jié) 皮下脂肪萎縮 胰島素治療的不良反應(yīng) 飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ) 從小劑量開(kāi)始 劑量 方案?jìng)€(gè)體化 監(jiān)測(cè)血糖 防治低血糖反應(yīng) 胰島素使用原則 胰島素治療的劑量 CryerPEetal DiabetesCare 2003June 26 6 1902 1912 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處 胰島素治療的合理時(shí)機(jī) 1型糖尿病患者發(fā)病時(shí) 且需持續(xù)終生2型糖尿病患者在生活方式和較大劑量多種口服降糖藥聯(lián)合治療后HbA1C仍大于7 0 時(shí)新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中 包括新診斷的2型糖尿病患者 出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的體重下降時(shí) 應(yīng)該盡早使用胰島素治療 2013年版 中國(guó)2型糖尿病防治指南 指南對(duì)藥物治療路徑作了修改 體現(xiàn)為取消了二線和三線治療的備選路徑提出了新診斷2型糖尿病患者短期 2周至3個(gè)月 強(qiáng)化胰島素治療路徑 當(dāng)新診斷的2型糖尿病HbA1c 9 或FPG 11 1mmol L時(shí) 需啟動(dòng)短期胰島素強(qiáng)化治療方案 2013年版 中國(guó)2型糖尿病防治指南 胰島素的治療方案 廖二元主編 內(nèi)分泌學(xué) 第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月 胰島素補(bǔ)充治療 口服降糖藥為基礎(chǔ) 聯(lián)合胰島素治療 白天口服降糖藥 睡前基礎(chǔ)胰島素 改善空腹血糖 廖二元主編 內(nèi)分泌學(xué) 第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月 基礎(chǔ)胰島素中效人胰島素或長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物起始劑量 0 1 0 2U Kg d 調(diào)整劑量根據(jù)患者空腹血糖水平 每3 5天調(diào)整一次根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整2 4個(gè)單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo) 胰島素補(bǔ)充治療 優(yōu)點(diǎn) 空腹血糖控制滿意后 白天餐后血糖也可以明顯改善能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生 降低空腹血糖中效胰島素最大活性在用藥后8小時(shí) 抵消次日清晨 黎明現(xiàn)象 最低的血糖值出現(xiàn)于病人醒來(lái)時(shí) 7AM 便于自我監(jiān)測(cè) 避免了低血糖發(fā)生 夜間 而不知依從性好 操作簡(jiǎn)單 快速 廖二元主編 內(nèi)分泌學(xué) 第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月 胰島素補(bǔ)充治療 轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī) 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物治療不能控制 糖化 7 5 或空腹血糖8 6 10mmol L 餐后血糖明顯升高 14mmol L 轉(zhuǎn)換方法 基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素1 1兌換預(yù)混胰島素按總量按1 1早晚餐前半小時(shí)皮下注射停用磺脲類(lèi)藥物可聯(lián)合使用二甲雙胍 糖苷酶抑制劑 預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)與方法 1 JoslinDiabetesCenter JoslinClinicClinicalGuidelineforPharmacologicalManagementofType2Diabetes1 09 2009 updated11 2010 2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) 中國(guó)2型糖尿病防治指南 2010年版 J 中國(guó)糖尿病雜志 2012年01期 胰島素替代治療 廖二元主編 內(nèi)分泌學(xué) 第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月 胰島素的替代治療 方案1 兩次注射 日早晚餐前兩次預(yù)混胰島素 廖二元主編 內(nèi)分泌學(xué) 第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月 評(píng)價(jià) 簡(jiǎn)單注意點(diǎn) 早餐后2h血糖滿意時(shí) 11Am可能發(fā)生低血糖午飯后血糖控制可能不理想 考慮加用口服藥 如a 糖苷酶抑制劑或二甲雙胍 三次注射 日早 午 晚餐前三次預(yù)混胰島素類(lèi)似物注射 eg 優(yōu)泌樂(lè)25或諾和銳30 評(píng)價(jià) 1 更好地控制血糖 2 注意體重增加及低血糖事件 Leahy EndocrinolMetabClinNAm41 2012 119 144 胰島素的替代治療 方案2 胰島素的替代治療 方案3 四次注射 日早餐前午餐前晚餐前睡前RRRNPH 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 廖二元主編 內(nèi)分泌學(xué) 第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月 評(píng)價(jià) 目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療適用 需要胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者 五次注射 日早餐前8am午餐前晚餐前睡前RNPHRRNPH 注意點(diǎn) 兩次NPH占30 50 日劑量 三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式 胰島素的替代治療 方案4 胰島素的替代治療 方案5 胰島素泵治療 CSII 連續(xù)皮下胰島素輸注方式 評(píng)價(jià) 符合生理需要適用于胰島素敏感 容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費(fèi)用昂貴 廖二元主編 內(nèi)分泌學(xué) 第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月 胰島素強(qiáng)化治療 定義 一般指在密切監(jiān)測(cè)血糖的前提下采取胰島素多次皮下注射 multipledailyinjection MDI 或胰島素泵 continuesubcutaneousinsulininjection CSII 治療 使糖尿病患者全天血糖都嚴(yán)格控制在基本正常的水平 早期胰島素強(qiáng)化治療的益處 降低心血管風(fēng)險(xiǎn)因素 如高脂血癥等修復(fù)胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮功能 從而改善血管舒張性逆轉(zhuǎn)糖毒性對(duì)胰島細(xì)胞的損害 從而改善胰島細(xì)胞功能早期血糖控制達(dá)標(biāo)對(duì)降低心血管事件及死亡率都有顯著效益 總結(jié) 胰島素治療原則 更準(zhǔn)確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過(guò)程 以最大限度地將血糖控制在正常范圍 更好地