2型糖尿病的胰島素治療進展與規(guī)范

2型糖尿病的胰島素治療 :進展與規(guī)范 中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 李延兵 早期強化降糖 VS 晚期強化治療 胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用 早期胰島素強化降糖治療的益處 內(nèi)容 急性心肌梗死后的血糖控制 早期控糖的收益：代謝記憶 心血管事件發(fā)生風險比隨病程延長顯著增高 VADT研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風險比關(guān)系 Hyperglycemia + Time = Complications UKPDS: 控制血糖則可減少并發(fā)癥 UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412 危險下降（%）-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 任一糖尿病 相關(guān)終點 微血管病變 心肌梗死 白內(nèi)障 摘除術(shù) 心衰 周圍血管病變 21% 37% 14% 19% 16% 43% 10年 代謝記憶： UKPDS 30年隨訪 1997 # in survivor cohort 2002 2007 # with final year data 2,118 磺脲類 /胰島素 Clinic Questionaire 1,010 磺脲類 /胰島素 880 常規(guī)治療 Clinic Questionaire 379 常規(guī)治療 2,79 二甲雙胍 Clinic Questionaire 136 二甲雙胍 Mean age 62 8 years Mortality 44%(1,852) Lost-to-follow-up 3.5%(146) UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 代謝記憶： UKPDS后續(xù)隨訪 在隨訪 1年后，強化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無統(tǒng)計學差異。 N Engl J Med,2008;359:1577-89 終點事件：對強化血糖控制的“記憶” After median 8.5 years post-trial follow-up 主要終點 1997 2007 任何糖尿病相關(guān)終點 RRR: P: 12% 0.029 9% 0.040 微血管病變 RRR: P: 25% 0.0099 24% 0.001 心肌梗死 RRR: P: 16% 0.052 15% 0.014 全因死亡率 RRR: P: 6% 0.44 13% 0.007 RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 降壓治療無記憶效應(yīng) The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost. UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 晚期強化血糖控制未顯示心血管獲益 研究 名稱 平均 年齡 基線HbA1c（ %） 病史（年） 強化降糖組 vs. 常規(guī)降糖組 ACCORD (n=10,251) （ 3.5年） 62 8.1 10 強化降糖治療組全因死亡率和心血管死亡率顯著增加，非致死性卒中和 CHF均無顯著性變化，僅非致死性心梗顯著下降 ADVANCE (n=11,140) （ 5年） 66 7.2 7 復合主要終點顯著下降，主要大血管事件僅有下降趨勢，但無顯著性降低，主要微血管事件有顯著下降 VADT (n=1,791) （ 6.3年） 60 9.4 11 強化降糖組大血管事件發(fā)生風險無顯著差異，甚至部分微血管病變亦無顯著差異 干預(yù)時間短？治療策略？低血糖、體重增加影響 TIME（ years since diagnosis） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 HbA1c（%）9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 并發(fā)癥的推動力量 建立代謝記憶效應(yīng) 血糖“記憶效應(yīng)” 的累積 早期強化降糖 VS 晚期強化治療 胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用 早期胰島素強化降糖治療的益處 內(nèi)容 急性心肌梗死后的血糖控制 2型糖尿病階梯治療模式 細胞功能與糖尿病病程 UKPDSGroup. Diabetes. 1995; 44:1249-1258 Diabetes 57:1638-1644, 2008 HOMA- B% 年 二甲雙胍 飲食治療 格列苯脲 新診斷 T2DM患者 細胞功能 - 1 0 0 0010002000300040005000600070008000胰島素 AUC A I R0123456ln HO A M IR ln HO A M B李延兵 ,翁建平等。中華醫(yī)學雜志 2006, 86(36)： 2537-2541 Progressive loss of b-cell function is multifactorial b-cell dysfunction Hyperglycemia (“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“l(fā)ipotoxicity”) Amyloid fibrillisation and deposition Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress Increased b-cell apoptosis Reduced b-cell mass Impaired Insulin secretion Impaired Proinsulin processing 新診斷 2型糖尿病患者胰島素強化治療 研究者 例數(shù) 年齡（歲） 體重指數(shù)（ kg/m2) 基線HbA1c (%) 治療 方式 治療 時間 （ d) 半年血糖緩解患者比例（ %） 1年血糖緩解比例（ %） Ilkova 13 50 26.9 11.0 CSII 14 69 Ryan 16 52 30.8 11.8 MDI 1421 44 Li （李延兵） 138 49 25 10.1 CSII 14 67 47.1 翁建平 36 49 25 9.9 CSII 14 祝方 22 46 26 10.3 CSII 14 68.2 ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602. 翁建平等 .中國糖尿病雜志 ,2003; 11(1): 10-15. 祝方等 . 中國糖尿病雜志 ,2003; 11(1): 5-9. 短程 CSII對新診斷 2型糖尿病患者的作用 改善 細胞功能和胰島素抵抗 ,改善糖尿病的自然病程 李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 138例新診斷的 2型糖尿病患者 12例原發(fā)失效 ,126例 完成試驗 男性 78例 ,女性 48例 ,年齡 48.6 11.7 歲 , BMI 25.1 3.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L, PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2% 胰島素泵治療 2周，控制標準 FBG9.0% 強化降糖的疑慮 血糖良好控制 低血糖 依從性不佳 體重增加 療效的爭議 胰島素及其類似物的藥代動力學 起效時間（ min） 達峰時間（ h） 持續(xù)時間（ h） 短效胰島素 常規(guī)人胰島素 30-60 2-4 6-8 速效胰島素類似物 15-30 0.5-1.5 3-5 中長效胰島素 NPH 60-180 6-12 16-24 長效類似物 60-120 - Up to 24 預(yù)混胰島素 預(yù)混人胰島素 30-60 2-5 18-24 預(yù)混類似物 10-30 1-4 18-24 使用胰島素類似物是將來的趨勢。 選用合適的胰島素制劑 HbA1c 指標 終點（速效 vs 常規(guī)） 早餐后血糖 （ mmol/L） -0.7（ -0.4-0.9） 晚餐后血糖 （ mmol/L） -0.6（ -0.3-0.8） 中餐后血糖 Ns 嚴重低血糖（ OR） 0.61(0.25-1.45) 速效胰島素：更好的血糖控制 Cochrane Database Syst Rev2006;(2):CD003287 長效胰島素低血糖事件低于 NPH 0 2 5 0.5 0.2 Eliaschewitz2006 Fritsche 2003 Rosenstock 2001 overall Favors Glargine Favors NPH 0 2 5 0.5 0.2 Haak 2005 Hermansen 2006 Overall Favors Detemir Favors NPH Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613. 2型糖尿病中的研究 體重變化(kg) 地特胰島素減少體重增加的風險 地特胰島素 NPH * * * * * * * * * * * -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 *p0.05 2.5 3 * 甘精胰島素 * 預(yù)混類似物能更好降低餐后血糖波動 ： P0.05 低血糖事件兩組間無統(tǒng)計學差異。 Diabetes medicine 2002 19： 393-9 一日 4次類似物組合優(yōu)于常規(guī)胰島素組合 胰島素方案 HbA1c 減少 低血糖減少 K. Hermansen等 Detemir/ASP Vs NPH/RI 0.22% 21% S. G. Ashwell等 Glargine/lispro Vs NPH/RI 0.5% 44% NUALA P.MURPHY等 Glargine/lispro Vs NPH/RI 0.4%（ NS） 43% Diabetologia 2004;47:622-629. Diabetes Care 2003;26:799-804. Diabet Med 2006;23:285-292. 簡便的強化手段：一日三次預(yù)混類似物 Exp Clin Endocrinol Diabetes2006， 114： 511-9 Diabetes Care 31:20-25, 2008 方案 與預(yù)混比較HbA1c減少 低血糖 Julio Rosenstock等 glargine/lispro vs BIlispro 0.22% NS R. J. Ligthelm等 NPH/ASP vs BIAsp 0.05% NS 一日三次預(yù)混類似物可達到接近基礎(chǔ) -餐時胰島素強化治療的效果。 模擬生理胰島素分泌： CSII 胰島素泵釋放 生理分泌 胰島素泵能精細調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胰島素和餐后大劑量的釋放，最大限度模擬生理胰島素反應(yīng)。 CSII：更少低血糖，更佳血糖控制 嚴重低血糖 HbA1c差別 MDI更優(yōu) CSII更優(yōu) Diabetic Medicine2008, 25, 765774 早期強化降糖 VS 晚期強化治療 胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用 早期胰島素強化降糖治療的益處 內(nèi)容 急性心肌梗死后的血糖控制 急性心肌梗死后糖代謝異常概況 急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高 Meta分析結(jié)果顯示： 無論在糖尿病還是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的風險均高于血糖正常者。 Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8 急性心肌梗死后糖代謝異常的分類 應(yīng)激性高血糖很可能反映了受累心肌的范圍。 糖尿病病人應(yīng)激性高血糖往往難以與糖尿病所致血糖升高鑒別，而且對其閾值也尚無定論 。 糖尿病性高血糖 應(yīng)激性高血糖 糖尿病病人 非糖尿病病人 ？ 低血糖使心肌梗死患者死亡率增加 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 糖尿病 死亡率（%）7070-8080-9090-100 100-110300290 -300 280 -290 270 -280260 -270250 -260 240 -250 230 -240220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120 Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027 n=16,871 平均血糖 （ mg/dl） 急性心肌梗死后平均住院血糖和 院內(nèi)死亡率的關(guān)系 無糖尿病 全部患者 6.7 mmol/L 3.9 mmol/L 心肌梗死 血糖的“ J” 形相關(guān)性 胰島素干預(yù)方式 Insulin focus: 胰島素、葡萄糖與氯化鉀以固定比例配置的溶液（葡萄糖 -胰島素 -氯化鉀溶液 GIK） ，以恒定的速度靜脈注入，除非出現(xiàn)低血糖，否則一般不因血糖變化而調(diào)整藥物比例或輸入速度。 Glucose focus： 胰島素的用量不斷調(diào)整以維持血糖在既定目標范圍。 胰島素應(yīng)用方法及設(shè)想機制 GIK ：葡萄糖 -胰島素 -氯化鉀溶液 glucose-insulin-potassium fusion GI ：葡萄糖 -胰島素溶液 insulin ：靜脈或皮下用胰島素，溶液中不含葡萄糖 GIK or GI insulin 氧化應(yīng)激 細胞內(nèi)糖代謝 心肌收縮力 游離脂肪酸 心肌氧耗 再灌注損傷 心肌細胞鉀再攝取 臨床研究 -GIK/GI干預(yù) 研 究 例 數(shù) 干預(yù)方式 干預(yù)組 主要終點結(jié)果 評價 DIGAMI 620 住院時： GI 出院：皮下胰島素共 3個月 1年相對死亡率 下降 29% 死亡率下降可能是后續(xù)胰島素治療的結(jié)果 ECLA 407 GIK 再灌注亞組住院死亡率 下降 66%；高劑量亞組 1年死亡率 下降 63% 樣本量少，其他治療措施異質(zhì)性高；無法解釋無灌注組結(jié)果 POL-GIK 954 GIK 隨機化后 35天心血管事件無差異， 死亡率增加 后續(xù)胰島素用量小；干預(yù)組低血糖發(fā)生率較高 CREAT -ECLA 20210 GIK 隨機化后 30天時死亡率、心臟停搏及心源性休克等終點事件均 無差異 宣告對于 AMI，完全無視降糖的 GIK治療是失敗的 AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖 -胰島素 -氯化鉀溶液 GI：葡萄糖 -胰島素溶液 臨床研究 -glucose focus DIGAMI 1995 DIGAMI-2 2005 HI-5 2006 血糖控制目標 -ADA DAGAMI研究系列的設(shè)計 研究設(shè)計 例數(shù) 血糖目標 620 靜脈用胰島素控制血糖 7-10 mmol/L 后續(xù)皮下胰島素控制目標原文未提供 1181 靜脈用胰島素控制血糖 7-10 mmol/L 皮下胰島素控制空腹血糖 5-7 mmol/L，餐后血糖 7-10mmol/L 隨機化 control Insulin- Glucose iv Insulin s.c DIGAMI Two arms 隨機化 Insulin- Glucose iv Insulin- Glucose iv Standard glycemic control control DIGAMI-2 Insulin s.c Three arms DAGAMI研究系列的結(jié)果比較 研究 血糖目標 mmol/L 實際控制水平 mmol/L 主要終點結(jié)果 評價 DIGAMI 7-10 隨機化后 24小時 對照組： 11.7 4.1 干預(yù)組： 9.6 3.3 P 0.0001 出院時 對照組： 9.0 3.0 干預(yù)組： 8.2 3.1 P 0.01 一年相對死亡率下降 29% 不能排除死亡率的下降是由后續(xù)胰島素治療所貢獻的。 DIGAMI-2 靜脈胰島素： 7-10 皮下胰島素： 空腹 5-7 餐后 7-10 隨機化后 24小時 胰島素 iv+s.c 組 9.1 3.0 胰島素 iv 組 9.1 2.8 對照： 10.0 3.6 P=0.0001 三組間 3年死亡率 無統(tǒng)計學差異 提示：急性期和長期血糖控制不能改善 AMI生存率。 研究仍然提示空腹血糖是糖尿病病人 AMI的預(yù)后因素。 短期強化控制血糖能否改善 AMI的預(yù)后 ? HI-5 The Hyperglycemia: Intensive Insulin Inf