2型糖尿病治療策略

2型糖尿病聯(lián)合治療策略 糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢 糖尿病已成為繼腫瘤、心腦血管病之后影響人們身體健康的第三大重要疾病。 40%-50%失明， 30%的慢性腎功能衰竭， 50%的心腦血管病， 60%的截癱是糖尿病引起的。 世界各國糖尿病患病率均上升，其中 90%為 2型糖尿病。 21世紀糖尿病將會在中國、印度等發(fā)展中國家流行。 DCCT的結(jié)果和意義 嚴格的血糖控制使下列臨床病變的危險性顯著降低： 視網(wǎng)膜病變 76 腎病 54 神經(jīng)病變 60 減少糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵 -嚴格控制血糖 英國糖尿病前瞻性研究（ UKPDS） 研究結(jié)果： HbA1c控制在 7.0%以下，微血管并發(fā)癥減少 25% HbA1c 7.0%， 每下降 1.0%，微血管并發(fā)癥的危險 25% HbA1c每下降 1.0%，糖尿病相關(guān)的死亡減少 25%，各種原 因引起的死亡率下降 7%，總的致死性和非致死性心機梗 塞的發(fā)生率下降 18% 治療的基本目標(biāo)，適用于 2型糖尿病 緩解癥狀 改善生活質(zhì)量 預(yù)防各種急、慢性并發(fā)癥 減少死亡率 治療各種伴發(fā)疾病 2型糖尿病的發(fā)病機理 2型糖尿病胰島素分泌缺陷的特點 對血糖變化不能作出快速分泌反應(yīng) 第一時相減弱、消失 第二時相分泌延緩 第一階段：相對不足 。分泌量可為正?；蚋哂谡?， 但對高血糖而言仍為不足 第二階段：絕對不足 ，分泌量低于正常 F02-17 胰島素分泌（縱坐標(biāo)） 高葡萄糖水平 第 1相 第 2相 基值 0 5 分鐘 時間 胰島素分泌（縱坐標(biāo)）第 1 相基值 第 2 相0 5分鐘時間高葡萄糖水平第 1 相第 2 相基值0 5 分鐘時間2型糖尿病藥物治療中的問題 應(yīng)該首選什么樣的藥物？ 劑量應(yīng)該以什么樣的速度增加？ 希望達到控制的血糖水平是什么？ 聯(lián)合治療的時機？ 2-3種藥物如何聯(lián)合治療較好？ 始動因素不同，治療策略也應(yīng)不同 以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。 以 細胞功能受損為主者宜首選刺激胰島素分泌的藥物甚至輔以胰島素治療。 嚴重 細胞功能衰竭同時伴明顯胰島素抵抗者，及早聯(lián)合使用胰島素增敏劑及提高機體內(nèi)源性或外源性胰島素濃度的藥物也是合理的。 2型糖尿病的聯(lián)合治療 聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ) 小劑量降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用可達到更好的降糖效果 ， 并能夠減少單一藥物的毒副作用 。 早期聯(lián)合治療對強化血糖控制 、 延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要 。 主要口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發(fā)性失效率： 磺酰脲類 (SU)， 每年約 5-10 % 二甲雙胍類 (MET)， 每年約 5-10 % 降糖藥物的種類 磺脲類（ SU） 非 SU促胰島素分泌劑 雙胍類（ MET） 噻唑烷二酮類（ TZDs） a-糖苷酶抑制劑（ AGI） 胰島素 第二、三代磺脲類藥物的種類和作用特點 名 稱 半衰期 峰 值 作用時間 最大劑量 腎臟排泄 (h) (h) (h) (mg) (%) 格列本脲 2-4 4 20-24 20 50 格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89 格列齊特 6-15 3-6 10-15 320 80 格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70 格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5 格列美脲 4-7 3-5 24 8 60 磺脲類藥物繼發(fā)性失效的原因及處理 原因：胰島素抵抗進一步增加 B細胞功能進一步惡化 高血糖的毒性作用 一部分可能未被識別的 LADA 處理：改用另一種第二代磺脲類藥物 加用胰島素增敏劑或 /和糖苷酶抑制劑 改用或聯(lián)合應(yīng)用胰島素 雙胍類藥物作用機制 作用機制： 1、增加外周組織對胰島素的敏感性 2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低基礎(chǔ)血糖 3、增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和氧化，降低 餐后血糖 4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化 噻唑烷二酮類 藥物作用機制 作用機制： 1、降低胰島素抵抗性，增強胰島素作用 2、作用于各種胰島素敏感組織，主要使脂肪組織 葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加 3、使外周胰島素水平降低，對胰島素分泌無直接 刺激作用 4、改善脂質(zhì)代謝 a-糖苷酶抑制劑 一、 種類：阿卡波糖 伏格利波糖 二、作用機制： 小腸淀粉、糊精和雙糖的吸收需要 a-糖苷酶 抑制 a-糖苷酶， 延緩碳水化合物的吸收 降低餐后血糖 胰島素 直接降低血糖 通過降低高血糖而改善 細胞功能和胰島素抵抗 不興奮內(nèi)源性胰島素釋放 2型糖尿?。ǚ逝郑?健康的生活方式：飲食、運動和控制體重 雙胍類和 /或 a-糖苷酶抑制劑 合用磺脲類 OHA+NPH睡前 1次注射是目前公認的有效方法 睡前胰島素用量超過 20U分次注射 2型糖尿?。ǚ欠逝郑?健康的生活方式：飲食、運動和維持標(biāo)準體重 單用磺脲類或合用雙胍類和 /或 a-糖苷酶抑制劑 OHA+NPH睡前 1次注射 睡前胰島素用量超過 20U分次注射 胰島素強化治療 2型糖尿病胰島素治療 胰島素分泌的模式 2型糖尿病胰島素治療的適應(yīng)癥 對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標(biāo)的患者 口服降糖藥治療繼發(fā)失效 -胰島素聯(lián)合治療 對難以分型的消瘦患者 ， 均可使用胰島素治療 胰島素的應(yīng)用形式有補充 、 替代及強化治療 胰島素補充治療 口服降糖藥為基礎(chǔ) ， 聯(lián)合胰島素 一般睡前 NPH FPG 滿意后 白天餐后血糖可以明顯改善 早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥 改善晚餐后血糖 每日 2次胰島素注射 , 停胰島素促分泌劑 NPH 胰島素用量估計 空腹平均血糖 （ MMOL/L) 體重 （ 公斤 ） 除以 10 (胖者 10-15單位 ， 不肥胖者 5-10單位 ) 胰島素聯(lián)合用藥的原則 白天繼續(xù)口服降糖藥睡前注射中效胰島素。 胰島素的初始劑量一般為 4-6U， 也可 10U， 但增加劑量最多不超過 20U。 注射時間在 pm 9-11點。 每 3天增加 1-2U,直至空腹血糖達到滿意標(biāo)準。 如睡前劑量超過 20u,或 2個月后 HbA1c7.0%,則改為二次胰島素注射。 如果 空腹血糖 正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用 NPH 監(jiān)測空腹血糖。 口服降糖藥聯(lián)合睡前 NPH 男性， 56歲， 2型 DM 病程 11年， BMI 24.5 FBG BBG 藥物3月6日 13.1 16.5 12.7 14.9 13.1 達美康80mg Bid 二甲雙胍0.5Tid3月8日 14.1 17.6 13.8 12.8 14.7 達美康80mg Bid 二甲雙胍0.5Tid3月9日 口服藥不變 +NPH 8u(睡前）3月12日 8.1 10.1 9.7 8.6 8.2 口服藥不變 +NPH 8u(睡前）3月17日 7.9 9.1 8.6 8.8 6.9 口服藥不變 +NPH 8u(睡前）BG2H 睡前使用中效胰島素的理論依據(jù) 減少夜間肝糖原的產(chǎn)生 ， 降低空腹血糖 中效胰島素的最大活性是在用藥后的 6-8小時 ， 正好抵消次日清晨的黎明現(xiàn)象 最 低 的 血 糖 水 平 常 出 現(xiàn) 在 病 人 醒 來 時（ 7AM） ， 易于自我監(jiān)測血糖 ， 避免出現(xiàn)夜間低血糖 依從性好，操作簡單、快捷 基礎(chǔ)胰島素作用 抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生 抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生 替代和強化治療 停用口服降糖藥物，改為胰島素替代 兩次早晚餐前予混胰島素 三次注射法 R， R， R+N 四次注射法 R， R， R， N 或 R+N， R， R， N 空腹高血糖的原因 藥物作用在夜間減弱 “ 黎明 ” 現(xiàn)象： Somogyi現(xiàn)象 ： 影響 2型糖尿病病情波動的因素 飲食總量及組成的變化 體力活動強度的變化 急 、 慢性應(yīng)激狀態(tài) 、 神經(jīng)刺激 、 組織創(chuàng)傷 、 感染 (隱匿病灶 )等 藥物：加重高血糖： 糖皮質(zhì)激素 、 雌激素 、 噻嗪利尿劑 、 腎上 腺素 阻滯劑 、 苯妥因鈉 、 利福平 慢性高血糖 (葡萄糖毒性作用 )最重要因素 ， 具有可逆性 ， 可被誤認為 細胞衰竭 恢復(fù)口服降降糖藥物治療指征 空腹及餐后血糖達滿意控制水平 全日胰島素總量已減少到 20u以下 空腹血漿 C肽 0.4nmol/L， 餐后 C肽 0.8-1.0nmol/L 因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除 1997