臨床研究中的常見偏倚 中山大學(xué) 循證醫(yī)學(xué)

臨床研究中的常見偏倚 曹素梅 概念 當(dāng)某一研究結(jié)果與它的真實值之間出現(xiàn)了某種差異，這種差異的現(xiàn)像及結(jié)果稱為 偏倚 偏倚的本質(zhì)屬于系統(tǒng)誤差 偏倚的類型 選擇性偏倚 信息偏倚 混雜偏倚 選擇性偏倚 此種偏倚產(chǎn)生在研究的設(shè)計階段，是在選擇研究對象時所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差，主要是研究條件受限制或設(shè)計研究方案時失誤所致。 入院率偏倚 (admission rate bias或稱 Berkson bias ) 當(dāng)暴露因素在住院與一般患者中的暴露頻率不同時 ,如果選擇入院的患者做研究對像 ,將歪曲暴露的真實情況 一般人群 曾在醫(yī)院住院 6月以上者 骨及運動器官疾病 骨及運動器官疾病 呼吸 道疾 病 有 無 合計 有 無 合計 有 17 207 224 5 15 20 無 184 2376 2560 18 219 237 201 2583 2784 23 234 257 RR:1.06 4.06 有無呼吸道疾病時發(fā)生骨及運動器官疾病的機會比 避免入院率偏倚的最好辦法就是從 一般人群 中取樣本 可疑藥物 臨床疾病 比值比（ OR） P 以社區(qū)為基礎(chǔ) 以醫(yī)院為基礎(chǔ) 水楊酸類 過敏 1.15 0.18 0.02 水楊酸類 疲乏 2.09 0.72 0.02 緩瀉藥 運動與骨骼系統(tǒng)疾病 1.53 5.07 0.06 緩瀉藥 關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕病 1.48 5.00 0.01 兩類調(diào)查對象估計藥物與疾病關(guān)聯(lián)強度的比較 現(xiàn)患病例 -新病例偏倚（ prevalence-incidence bias或 Neyman bias） 凡因現(xiàn)患病例與新病例的構(gòu)成不同，只調(diào)查典型病例或者現(xiàn)患病例的暴露狀態(tài)的改變，致使調(diào)查結(jié)果出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差都屬于本類偏倚。 某地伴有或不伴有高膽固醇血癥與冠心病的關(guān)系 病例對照研究 隊列研究 冠心病 發(fā)病為冠心病 血膽固醇水平 有 無 合計 有 無 合計 高 38 34 72 85 462 547 正常 113 117 230 116 1511 1627 151 151 302 201 1973 2174 RR:1.16 RR:2.18 避免現(xiàn)患病例 -新病例偏倚的比較好的方法就是開展隊列研究 檢出征候偏倚（ detection signal bias 或 unmasking bias） 所謂檢出征候偏倚是指當(dāng)某一因素與某一疾病無因果聯(lián)系，但因該因素能促使類似該病的癥狀或體征出現(xiàn)，因而具有該癥狀或體征的患者急于求醫(yī)，結(jié)果接受檢查的機會增多，使其中患該病的病人檢出率被人為的提高，導(dǎo)致該因素與疾病的虛假聯(lián)系的錯誤結(jié)論。 以出血疑腫瘤就診病例 刮宮或子宮切除證實病例 子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌 服用雌激素 有 無 合計 有 無 合計 有 45 7 52 59 42 101 無 72 110 182 89 106 195 117 117 234 148 148 296 在同一醫(yī)院的兩研究顯示絕經(jīng)期婦女服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系 OR:9.8 OR:1.7 時間效應(yīng)偏倚 在病例對照研究中，往往選擇癥狀比較明顯的患者作為病例組，而一些未得到確診的早期或臨床前期的患者有可能被選入對照組內(nèi)，由此產(chǎn)生系統(tǒng)誤差 提高疾病的早期診斷水平，或者開展長時間的前瞻性研究，避免時間效應(yīng)偏倚。 信息偏倚 無應(yīng)答偏倚 在任何調(diào)查研究中，都存在著一部分研究對象不應(yīng)答的問題。如果應(yīng)答者與不應(yīng)答者之間在暴露因素方面存在的差異，將導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)系統(tǒng)誤差。 回憶偏倚 是指被調(diào)查者在回憶以往的暴露狀態(tài)時，記憶失真所造成的偏倚 誘導(dǎo)偏倚 是指調(diào)查者為了獲得陽性的結(jié)論，有意或無意的誘使被調(diào)查者作出某一傾向性的回答。 為避免誘導(dǎo)偏倚最好采用 盲法 進行研究。 志愿者偏倚 來自特殊群體的志愿者，其心理因素與和軀體狀況與非志愿者有差別，且對研究的依從性可能優(yōu)于一般人群，以該類人群的樣本作為研究對象所獲得的結(jié)局會明顯不同于非志愿者，由此影響結(jié)果的真實性。 在心肌梗死后的病例中，逐步體力鍛煉與復(fù)發(fā)梗死的隊列研究 類別 有復(fù)發(fā) 無復(fù)發(fā) 合計 新近從事體力勞動 重 7 59 66 輕 18 46 64 合計 25 105 130 RR=0.38 新近心肌梗死后的病例，耐力訓(xùn)練與復(fù)發(fā)關(guān)系的隨機對照研究 類別 有復(fù)發(fā) 無復(fù)發(fā) 合計 隨機參加耐力訓(xùn)練 是 28 359 387 否 21 345 366 合計 49 704 753 RR=1.26 混雜偏倚 在對疾病與某個暴露因素的聯(lián)系做定量估計時，由于其它因子的影響，使得疾病與暴露因素之間聯(lián)系的真實性被歪曲。這種歪曲聯(lián)系真實性的作用成為混雜作用（ confounding effect） ,如此起到混雜作用的因子成為混雜因子（ confounding factor，簡稱 F）。 偏倚的控制方法 設(shè)計方案的選擇 臨床隨機對照方案是最好的 其次是隊列研究的設(shè)計方案 回顧性的病例對照研究 嚴(yán)格限制納入標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)格限制患者的納入標(biāo)準(zhǔn)，明確研究的范圍 盲法測定結(jié)果 盲法來衡量與測定結(jié)果是避免測量性偏倚的最有效的方法 混 雜 概念 在對疾病與某個暴露因素的聯(lián)系做定量估計時 ， 由于其它因子的影響 ， 使得疾病與暴露因素之間聯(lián)系的真實性被歪曲 。 這種歪曲聯(lián)系真實性的作用稱為 混雜作用（ confounding effect） ,如此起到混雜作用的因子成為 混雜因子（ confounding factor， 簡稱 F） 。 混雜因素必須具備的條件 混雜因素是一個外部因素 混雜因素是一個危險因素或通過其它危險因素間接作用 混雜因素與暴露因素間存在著一定的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系 飲酒 高血壓 心肌梗塞 冠心病 吸 煙 高血脂 乙肝病毒感染 肝癌 食黃曲霉毒素的食物 .混雜偏倚的性質(zhì) 正混雜 負混雜 判斷有無混雜偏倚的方法 根據(jù)專業(yè)知識提出研究中可能存在的混雜因素 人口統(tǒng)計學(xué)資料 如年齡、性別、職業(yè)、種族、文化水平、經(jīng)濟收入等 暴露因素以外的其它危險因素的作用 利用分層分析法進行判別 所謂分層分析就是按照可疑混雜因素的特征分為若干層，然后逐層進行分析 如果每層的效應(yīng)值與分層前的效應(yīng)值不相等。則這一分層因素為混雜因素。 防止混雜偏倚的方法 研究設(shè)計階段 限制 匹配 分層抽樣 單純隨機抽樣 限制是指對研究對象的選擇條件加以限制，從而排除混雜因素的作用。 為消除混雜因素的干擾，也可將可疑的混雜因素作為匹配的條件來選擇各組的研究對象，從而使各組研究對象的特征均衡。 群體匹配 :指混雜因素在各組間的發(fā)生頻度大致相同 個體匹配 :指按一個或數(shù)個混雜因素分層，為每個病例選擇同層的對照。 分層抽樣是指按照研究對象的特征分為若干層 ， 在每層中進行抽樣 。 分層抽樣適用于已知的混雜因素非常清楚的情況下 。 單純隨機抽樣 適合于大樣本的資料 。 隨著每個組的樣本數(shù)量增加 ， 通過隨機抽樣 ， 混雜因素在各組間分配得到均衡 。 分析階段 分層分析 按混雜因素分層后，分別就暴露與疾病的聯(lián)系作分析。使用分層分析法，可以評價各層中暴露與疾病的聯(lián)系，也可以整體估計在分層排除混雜后 ,暴露與疾病的總體聯(lián)系。 例 :1979年 Shadpiro等人調(diào)查了234例心肌梗塞 （ MI） 女病人 ，在入院前一個月使用口服避孕藥（ OC） 的情況 ， 并同時調(diào)查了1742名對照 ， 結(jié)果如表 1。 表 1：近期使用口服避孕藥與心肌梗塞的關(guān)系 OC使用 MI組 對照組 比值比 是 29 135 否 205 1607 OR=1.68 合計 234 1742 年齡 用 OC MI組 對照組 OR RF 25-29 是 4 62 7 2 4 3 否 2 224 30-34 是 9 33 8 9 5 3 否 12 390 35-39 是 4 26 1 5 0 9 否 33 330 40-44 是 6 9 3 7 2 2 否 65 362 45-49 是 6 5 3 9 2 3 否 63 301 合計 234 1742 表 2：按年齡分組近期口服避孕藥與心肌梗塞的關(guān)系 OR=(aidi/ni)/(bici/n