USP 1116潔凈室和其它控制環(huán)境的微生物評(píng)估USP34—中文.doc

USP 潔凈室和其它控制環(huán)境的微生物評(píng)估本章的目的旨在描述與藥品、藥劑、醫(yī)療設(shè)備等有關(guān)的無(wú)菌操作以及建立、保持和控制控制區(qū)域的微生物質(zhì)量。 本章將討論以下內(nèi)容： 1. 根據(jù)塵埃粒子數(shù)潔凈室劃分的級(jí)別 2. 控制區(qū)域的微生物評(píng)估方案 3. 人員培訓(xùn) 4. 微生物評(píng)估方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施的關(guān)鍵因素 5. 取樣方案 6. 建立微生物警戒和活動(dòng)強(qiáng)度 7. 用于微生物取樣的檢測(cè)儀器和方法 8. 所用的培養(yǎng)基和稀釋劑 9. 單個(gè)微生物的鑒別 10. 培養(yǎng)基的操作評(píng)估 11. 專業(yè)術(shù)語(yǔ)生產(chǎn)家庭用的無(wú)菌藥品的藥房的控制區(qū)域不在本章內(nèi)討論。它們?cè)凇?97藥品化合物無(wú)菌制劑”中討論。這里有可供選擇的用于評(píng)估和控制無(wú)菌操作的控制區(qū)域的微生物情況的方法。本章的數(shù)值并非絕對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格，僅作參考。使用的各種微生物取樣設(shè)備和方法，誰(shuí)也不能說(shuō)達(dá)到了這些數(shù)值就能保證微生物在控制水平內(nèi)，或者超過(guò)了本章的數(shù)值就表示失控了。不正確的運(yùn)用微生物取樣和分析方法可能導(dǎo)致重大的變化和潛在的無(wú)意的污染。本章提到的取樣培養(yǎng)基、設(shè)備和方法不為專用，僅供參考。大量的無(wú)菌產(chǎn)品是通過(guò)無(wú)菌生產(chǎn)制造出來(lái)的，因?yàn)闊o(wú)菌操作有賴于將微生物從生產(chǎn)工藝流程中排除和防止微生物在打開(kāi)容器填充的過(guò)程中進(jìn)入。產(chǎn)品微生物限量和生產(chǎn)環(huán)境的微生物限量是與保證產(chǎn)品的無(wú)菌水平聯(lián)系在一起的重要因素。潔凈室級(jí)別的建立潔凈室和環(huán)境控制區(qū)域的設(shè)計(jì)和施工在美聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E中有介紹。根據(jù)空氣中塵埃粒子的濃度定義空氣潔凈標(biāo)準(zhǔn)。潔凈空氣級(jí)別的劃分和空氣中粒子的監(jiān)測(cè)的方法都包括其中。該聯(lián)邦文獻(xiàn)僅適用于環(huán)境控制區(qū)域的塵埃微粒，并未描述是無(wú)生命或有生命的粒子的特征。關(guān)于制藥工業(yè)的潔凈室和環(huán)境控制區(qū)域的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E已對(duì)潔凈室設(shè)備的建造、使用、維護(hù)等提供了詳盡的說(shuō)明。然而，制藥工業(yè)的資料上不能對(duì)有生命的微生物濃度和無(wú)生命的粒子的數(shù)量之間的聯(lián)系提供一種科學(xué)的定論。無(wú)生命粒子的數(shù)目在電子工業(yè)中的影響使得聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E非常重要，雖然，在制藥工業(yè)中有生命的粒子（如微生物）相對(duì)于聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E中的整個(gè)粒子來(lái)說(shuō)有更大影響。但對(duì)制藥工業(yè)中微粒總數(shù)對(duì)注射藥品有明確影響。（參閱注射劑中的微粒788）潔凈室中粒子越少則空氣中的微生物也越少的理論被接受，該理論為藥品制造商和潔凈室和其他環(huán)境控制區(qū)域的建造者提供了建立合適的設(shè)備的工程標(biāo)準(zhǔn)。在制藥工業(yè)的應(yīng)用中，聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E是建立在所有的微粒尺度等于或大于0.5um上。表1列舉了聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E中應(yīng)用于制藥工業(yè)的空氣潔凈級(jí)別。制藥工業(yè)要求為 M3.5或以上的級(jí)別。M1到M3為電子工業(yè)級(jí)別，列于表中作為對(duì)比。通常以為，假設(shè)氣流、溫度、濕度不變，在供操作的潔凈室或其它控制區(qū)中，微粒數(shù)越少，則微生物也越少。在動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)上，潔凈室被維持在可控制操作狀態(tài)。表1 不同潔凈級(jí)別的空氣微粒級(jí)別名稱0.5um的微粒國(guó)際美國(guó)習(xí)慣（m3）(ft3)M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0M31,00028.3M3.51003530100M410,000283M4.51,00035,3001,000M5100,0002,830M5.510,000353,00010,000M61,000,00028,300M6.5100,0003,530,000100,000M710,000,000283,000采集于美聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E，1992年9月11日， “潔凈室和潔凈區(qū)的空氣微粒潔凈級(jí)別”。 控制區(qū)域微生物評(píng)估方案的重要性即使在控制區(qū)用電子設(shè)備不間斷地監(jiān)測(cè)中微粒數(shù)，也不能提供該環(huán)境的全部微生物信息。最基本的微粒數(shù)限制是其測(cè)量微粒0.5um，同時(shí)空氣微生物不是自由浮動(dòng)或單個(gè)的細(xì)胞，它們通常與10um到20um的微粒聯(lián)系在一起?？刂茀^(qū)中微粒數(shù)和微生物數(shù)隨著取樣地點(diǎn)和取樣活動(dòng)的控制而改變。監(jiān)測(cè)環(huán)境中無(wú)生命微粒和微生物都是最重要的控制因素，因?yàn)樗鼈冊(cè)凇白⑸鋭?下的微粒和無(wú)菌”要求獲得的產(chǎn)品生產(chǎn)中起重要作用?？刂茀^(qū)的微生物監(jiān)測(cè)必須評(píng)估清潔和消毒的有效性和對(duì)控制區(qū)的微生物限量有影響的人員的影響。不管系統(tǒng)有多精細(xì)，微生物的監(jiān)測(cè)都不可能也不必要說(shuō)明該控制區(qū)的所有微生物污染的數(shù)量和種類。但是，日常的微生物的監(jiān)測(cè)必須提供足夠的信息，以此確定操作是在適宜的控制狀態(tài)下運(yùn)行的。專業(yè)人員對(duì)環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)和分析將有利于潔凈室和控制區(qū)的控制狀態(tài)的維持。為了收集有意義的數(shù)據(jù)，則應(yīng)在平常操作時(shí)對(duì)環(huán)境進(jìn)行取樣。當(dāng)物料在控制區(qū)內(nèi)，操作在進(jìn)行中，允許的操作人員全部在崗時(shí)才進(jìn)行微生物取樣。 合適時(shí)，潔凈室和其它控制區(qū)的微生物監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)包括：房間空氣、進(jìn)入潔凈室的壓縮空氣、重要地面、設(shè)備、凈化容器、地板、墻壁和人員的衣物（例如手套和罩衣）等的微生物量。微生物監(jiān)測(cè)工作的主要目的是獲得潔凈區(qū)的微生物限量有代表性的評(píng)估。當(dāng)數(shù)據(jù)被編收集和分析時(shí)，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員應(yīng)對(duì)其進(jìn)行趨勢(shì)評(píng)估。在建議并明確規(guī)定頻率的基礎(chǔ)上，復(fù)查環(huán)境的結(jié)果是重要的，在延長(zhǎng)周期上的復(fù)查結(jié)果以確定目前這種趨勢(shì)是否體現(xiàn)出來(lái)也很關(guān)鍵。趨勢(shì)可以通過(guò)包括警戒和操作水平在內(nèi)的統(tǒng)計(jì)控制章節(jié)的施工建議來(lái)設(shè)想?？刂茀^(qū)的微生物控制可以在趨勢(shì)資料的基礎(chǔ)上作部分的評(píng)估。必須做出定期的報(bào)告或總結(jié)以告知負(fù)責(zé)人。當(dāng)控制區(qū)的微生物水平超標(biāo)，則必須回顧記錄和重新調(diào)查研究。依潔凈室藥品生產(chǎn)的類型和過(guò)程不同，調(diào)查研究的細(xì)節(jié)可以不同。調(diào)查研究包括區(qū)域維護(hù)記錄、清潔記錄、內(nèi)在物理性質(zhì)或操作參數(shù)（例如環(huán)境的溫度和相對(duì)濕度的改變）和人員的培訓(xùn)。接著調(diào)查研究后的行為包括加強(qiáng)人員培訓(xùn)來(lái)增強(qiáng)環(huán)境的微生物控制；額外提高取樣頻率，加強(qiáng)衛(wèi)生，增加產(chǎn)品檢測(cè)，確定微生物污染及其可能源頭。如有必要，還應(yīng)包括再評(píng)估目前標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的必要性和重新生效它們。 在重新調(diào)查研究和檢測(cè)結(jié)果的基礎(chǔ)上，微生物水平超標(biāo)的意義和在該條件下的操作和產(chǎn)品生產(chǎn)的可接受性可以被確定。任何調(diào)查研究和操作的基本原理必須記錄，并構(gòu)成質(zhì)量管理體系的一部分。如潔凈室和潔凈區(qū)等控制區(qū)是根據(jù)有關(guān)潔凈室操作標(biāo)準(zhǔn)下定義的。評(píng)估參數(shù)包括過(guò)濾器裝置、空氣速度、氣流形式、空氣交換和不同的壓力。這些參數(shù)可以影響潔凈室操作的微生物限量。潔凈室的設(shè)計(jì)、建造和運(yùn)行的變動(dòng)很大，這使得歸納這些參數(shù)非常困難。在關(guān)鍵工作區(qū)內(nèi)提高微粒的濃度使得粒子到達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)的方法和設(shè)備已被Lungquist和Reinmnller提高了。首先，煙霧的形成可使我們想象空氣在潔凈室或控制區(qū)域內(nèi)運(yùn)動(dòng)。可以設(shè)想出渦流或混亂區(qū)的存在，汽流形成可以被協(xié)調(diào)到消除或減少不必要的影響。這樣，微粒在接近關(guān)鍵區(qū)域和無(wú)菌區(qū)域形成。這個(gè)評(píng)估是在模擬生產(chǎn)條件下做的，有儀器和人員在場(chǎng)。潔凈室或控制區(qū)的物理特性的正確檢測(cè)必須在微生物監(jiān)測(cè)程序確證完成之前。保證微生物限量在按照工程說(shuō)明書(shū)上的運(yùn)行中能更好保證控制區(qū)適合于無(wú)菌操作。這些檢測(cè)在潔凈室或控制區(qū)的常規(guī)證明期間以及當(dāng)操作（例如人流、程序、操作、物流、空氣處理系統(tǒng)或者設(shè)備布局、）決定發(fā)生重大地改變時(shí)需重做。人員培訓(xùn)無(wú)菌生產(chǎn)產(chǎn)品要求生產(chǎn)商密切注意細(xì)節(jié)和維持嚴(yán)明的紀(jì)律，以及人員的嚴(yán)格監(jiān)督，以維持環(huán)境質(zhì)量水平，確保最終產(chǎn)品的無(wú)菌。 對(duì)所有環(huán)境控制區(qū)域內(nèi)的工作人員的培訓(xùn)是關(guān)鍵的。這個(gè)培訓(xùn)同微生物監(jiān)測(cè)工作人員的責(zé)任（在微生物取樣時(shí)，潔凈工作環(huán)境會(huì)偶然的發(fā)生污染）是同樣重要的。在高度自動(dòng)化操作中，監(jiān)測(cè)人員可能是在操作中與關(guān)鍵區(qū)域最直接接觸的人員。在操作區(qū)人員的監(jiān)測(cè)必須在工作前或后都要進(jìn)行。由于不正確的取樣操作微生物取樣有可能潛在地導(dǎo)致微生物污染。正規(guī)的人員培訓(xùn)可以減少此種危險(xiǎn)。正規(guī)培訓(xùn)必須針對(duì)所有進(jìn)入控制區(qū)的人員。管理部必須確信所有的在潔凈室或控制區(qū)操作的人員精通相關(guān)的微生物原理。該培訓(xùn)必須包括基礎(chǔ)的無(wú)菌操作原理知識(shí)以及在生產(chǎn)和處理過(guò)程中潛在的產(chǎn)品污染源。該培訓(xùn)必須包括基本的微生物原理知識(shí)，微生物生理學(xué)、消毒和衛(wèi)生系統(tǒng)，培養(yǎng)基的選擇和準(zhǔn)備，生物分類學(xué)和進(jìn)行無(wú)菌操作人員的消毒，這些都是無(wú)菌過(guò)程有關(guān)人員人員本職工作的要求。進(jìn)行微生物鑒別的人員要在相關(guān)實(shí)驗(yàn)室方法上要進(jìn)行特殊訓(xùn)練。還必須安排環(huán)境資料的收集管理的培訓(xùn)給人員。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的理解和有關(guān)知識(shí)是關(guān)鍵的，特別是與環(huán)境狀況要求矯正聯(lián)系在一起的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。理解涉及藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的常規(guī)指導(dǎo)方針，個(gè)人的責(zé)任和調(diào)查分析數(shù)據(jù)信息也是訓(xùn)練練內(nèi)容的一部分。控制區(qū)的最主要的微生物污染源是人員。污染能從個(gè)人的微生物傳播中發(fā)生，特別是具有傳染病的人員。只有健康人才允許進(jìn)入控制區(qū)。這些情況強(qiáng)調(diào)了良好的個(gè)人衛(wèi)生的重要性和特別注意用于人員進(jìn)入控制區(qū)的無(wú)菌服規(guī)程的細(xì)節(jié)。一旦雇員是正確地穿著 包括完整的面部覆蓋 他們必須始終地小心的維持他們的手套和衣服的完整。既然主要的無(wú)菌操作產(chǎn)品的污染威脅來(lái)自操作人員，則與這些人員聯(lián)系在一起的微生物污染的控制是最重要的環(huán)境控制項(xiàng)目之一。在控制區(qū)工作人員的徹底培訓(xùn)的重要性，包括無(wú)菌技術(shù)，不能被過(guò)分強(qiáng)調(diào)。環(huán)境自測(cè)不能發(fā)現(xiàn)無(wú)菌操作的所有事件，這可能減弱環(huán)境的微生物質(zhì)量。為了保證的操作控制和培訓(xùn)有效的維持，因此，定期的培養(yǎng)操作或再確認(rèn)操作的模擬操作學(xué)習(xí)是必要的 。 在設(shè)計(jì)和執(zhí)行微生物環(huán)境控制程序中的關(guān)鍵因素 一個(gè)環(huán)境控制程序必須能夠及時(shí)發(fā)覺(jué)微生物條件的不利因素，以允許有意義的和有效的修改措施。生產(chǎn)者應(yīng)負(fù)責(zé)發(fā)展，采取行動(dòng)，實(shí)施和記錄這樣的微生物環(huán)境控制程序。 盡管將要對(duì)一個(gè)環(huán)境控制程序的通常作法進(jìn)行討論，然而這種程序限定于特定的設(shè)施和條件是必要的。常用微生物生長(zhǎng)培養(yǎng)基，例如大豆酪蛋白消化物培養(yǎng)基在許多情況下必將適合。該培養(yǎng)基可以添加添加劑以克服或減小在這些區(qū)域中使用的凈化劑或抗生素的作用。酵母菌和霉菌的數(shù)量和檢測(cè)必須被考慮到。常用真菌培養(yǎng)基為沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基，改良過(guò)的沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基，霉菌抑制瓊脂培養(yǎng)基。其它被證實(shí)有利于真菌生長(zhǎng)的培養(yǎng)基例如大豆酪蛋白消化物瓊脂培養(yǎng)基可以使用。通常，專性厭氧菌的檢測(cè)不是例行工作。然而，條件或調(diào)查研究許可時(shí)，如在無(wú)菌檢測(cè)環(huán)境中這些微生物的鑒別，則可進(jìn)行更頻繁的檢測(cè)。必須評(píng)估所選擇的用于檢測(cè)和計(jì)數(shù)厭氧或需氧微生物的培養(yǎng)基的能力。 當(dāng)合適的培養(yǎng)基被選擇了，則培養(yǎng)的時(shí)間和溫度也被選擇。特別，培養(yǎng)溫度在22.52.5和32.52.5的范圍內(nèi)，培養(yǎng)時(shí)間則分別為72小時(shí)和48小時(shí)。用于環(huán)境監(jiān)測(cè)程序的生長(zhǎng)培養(yǎng)基的無(wú)菌操作應(yīng)驗(yàn)證，另外，培養(yǎng)基須按無(wú)菌檢測(cè)71中指出的進(jìn)行無(wú)菌和促生長(zhǎng)能力的檢查，。另外，為促進(jìn)生長(zhǎng)檢測(cè)，從控制環(huán)境中分離出的典型的微生物或這些分離的ATCC菌標(biāo)本可用于檢測(cè)培養(yǎng)基。當(dāng)接種的菌落少于100cfu時(shí)，培養(yǎng)基必須能夠支持生長(zhǎng)。 一個(gè)合適的環(huán)境控制程序必須包括取樣點(diǎn)得鑒定和評(píng)估和環(huán)境微生物取樣方法的驗(yàn)證。 用于鑒別分離菌的方法必須用指示微生物證實(shí)。（見(jiàn)微生物計(jì)數(shù)檢測(cè)61和特殊微生物的檢測(cè)）取樣方法和取樣點(diǎn)的建立 在潔凈室或其它控制區(qū)域開(kāi)始啟用期間，用于空氣和表面取樣的具體位置必須被確定。產(chǎn)品附近、與產(chǎn)品有接觸的空氣和表面、密閉容器體系的易損壞表面必須給予考慮。這些區(qū)域是需被考慮的嚴(yán)格區(qū)域，要求比無(wú)產(chǎn)品接觸區(qū)域有更多的監(jiān)測(cè)。在裝瓶操作中，操作區(qū)將特別包括封容體系，打開(kāi)容器的渠道和人員例行處理的無(wú)生命的物體（例：污染物）。 取樣頻率將依賴于特定地點(diǎn)的嚴(yán)格程度和產(chǎn)品被無(wú)菌操作之后隨后的處理方法。表2給出了取樣頻率，是按取樣頻率的減少的順序和取樣的控制區(qū)的關(guān)鍵地區(qū)排列的。表2 根據(jù)控制區(qū)域嚴(yán)格度建議的取樣頻次取樣點(diǎn)取樣頻率100級(jí)或更高級(jí)房間每個(gè)作業(yè)班接近100級(jí)的地區(qū)（如10,000級(jí)）每個(gè)作業(yè)班其它地區(qū)（如 100,000級(jí)）每星期兩次潛在的生產(chǎn)/容器接觸區(qū)每星期兩次其它無(wú)菌操作但無(wú)產(chǎn)品接觸區(qū)域（100,000級(jí)或更低） 每星期一次當(dāng)在生產(chǎn)期間手工操作增多或潛在與產(chǎn)品接觸的人員的增多時(shí)，則環(huán)境監(jiān)控程序的相對(duì)對(duì)重要性就更加明顯。無(wú)菌操作生產(chǎn)的產(chǎn)品比產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)后在進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品的環(huán)境監(jiān)測(cè)要求更嚴(yán)格。耐滅菌處理的微生物測(cè)定和計(jì)數(shù)比生產(chǎn)區(qū)周圍的微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)更關(guān)鍵。如果末期無(wú)菌循環(huán)不是建立在過(guò)度殺傷的循環(huán)原理上，而是建立在滅菌之前的微生物限量的原理時(shí)，則微生物限量的數(shù)值則更為關(guān)鍵。 取樣計(jì)劃應(yīng)與監(jiān)測(cè)頻率相一致和取樣點(diǎn)應(yīng)根據(jù)工作情況進(jìn)行調(diào)整。依據(jù)工作情況安排可增加或減少取樣?？刂茀^(qū)內(nèi)微生物警戒和行動(dòng)水平的建立 統(tǒng)計(jì)控制程序的原則和概念在建立警戒和行動(dòng)水平以及反應(yīng)趨勢(shì)是有用的。 微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)中的警戒水平是從正常操作條件中分離出來(lái)的微生物潛在水平。超出警戒水平不是決定糾正行動(dòng)的必要理由，但至少應(yīng)該準(zhǔn)確的記錄追蹤調(diào)查，它應(yīng)包括取樣計(jì)劃的改變。 微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)中的行動(dòng)水平是當(dāng)微生物水平超標(biāo)時(shí)，立即追蹤調(diào)查且必要時(shí)采取糾正措施的微生物水平。 警戒水平通常是根據(jù)特定控制環(huán)境中的例行操作所獲得的歷史信息的基礎(chǔ)上建立的。 對(duì)于新的設(shè)施，這些水平通常是根據(jù)相似的設(shè)施和操作中的經(jīng)驗(yàn)建立起來(lái)的。且至少有幾個(gè)星期的關(guān)于微生物環(huán)境水平的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估新的基準(zhǔn)。 這些水平經(jīng)常根據(jù)已建立的頻率進(jìn)行重新檢驗(yàn)。當(dāng)歷史數(shù)據(jù)證明需改進(jìn)條件，這些水平可重新檢驗(yàn)并改正來(lái)反映這一環(huán)境。當(dāng)顯示環(huán)境質(zhì)量惡化的趨勢(shì)時(shí)，則要求找出確切原因并采取修正措施以使環(huán)境回到期望的范圍內(nèi)。但是，必須采取調(diào)查研究并做出這對(duì)產(chǎn)品的潛在影響的評(píng)估。環(huán)境控制區(qū)中的微生物因素和行動(dòng)水平 潔凈區(qū)和其他環(huán)境控制區(qū)是根據(jù)聯(lián)邦209E中規(guī)定的總塵埃粒子數(shù)劃分的。制藥行業(yè)和醫(yī)療儀器制造行業(yè)通常采用100級(jí)，10,000級(jí)，100,000級(jí)，特別是涉及廠房的建造標(biāo)準(zhǔn)。 雖然209E中環(huán)境控制區(qū)的劃分和微生物水平無(wú)直接關(guān)系，但是制藥廠使用相當(dāng)于這些等級(jí)的微生物水平已有些年頭，且這些水平已用于評(píng)估當(dāng)前GMP規(guī)范。應(yīng)用當(dāng)代現(xiàn)行技術(shù)已經(jīng)能使控制區(qū)的這些水平輕易地達(dá)到。已有報(bào)道和關(guān)注使用不同的取樣體系、培養(yǎng)基和培養(yǎng)溫度可獲得的不同的數(shù)值。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到雖然沒(méi)有那種體系是絕對(duì)的，但它能幫助發(fā)現(xiàn)在環(huán)境質(zhì)量方面的變化和傾向。表3，4，5表示單次的檢測(cè)結(jié)果，僅作為指導(dǎo)性建議。每個(gè)廠家的資料必須作為總監(jiān)測(cè)程序中的一部份而被評(píng)估。表3在控制區(qū)內(nèi)空氣的菌落形成單位（cfu）的潔凈準(zhǔn)則（使用狹縫-瓊脂（SlittoAgar）取樣或類似方法）級(jí)別*每立方米的空氣中的cfu*每立方英寸的空氣中cfu國(guó)際美國(guó)慣用M3.5100少于3個(gè)少于0.1M5.510,000少于20個(gè)少于0.5M6.5100,000少于100個(gè)少于2.5*： 依聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E，1992年9月的定義*： 應(yīng)取足夠體積的空氣以檢測(cè)規(guī)定限度的偏移表4 在控制區(qū)中的設(shè)備、儀器表面的菌落形成單位（cfu）的潔凈準(zhǔn)則級(jí)別每個(gè)接觸板的cfu *國(guó)際美國(guó)慣用M3.51003個(gè)（包括地板）M5.510,0005個(gè)10個(gè)（地板）*： 培養(yǎng)皿的接觸面積在24 cm2到30 cm2的范圍變動(dòng)，當(dāng)用棉簽取樣時(shí)，取樣區(qū)域需大于或等于24 cm2，但不大于30 cm2。表5控制區(qū)內(nèi)人員衣服表面的菌落形成單位（cfu）的潔凈準(zhǔn)則級(jí)別每個(gè)接觸板的cfu *國(guó)際美國(guó)慣用手套人員衣服M3.510035M5.510,0001020*：參見(jiàn)表4*注釋空氣中活的微生物計(jì)數(shù)用的儀器和方法科學(xué)家們通常認(rèn)為控制區(qū)空氣中的微生物能影響這些區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)的中間體或成品的生物質(zhì)量。他們也認(rèn)為用于檢測(cè)空氣中微生物含量的儀器和規(guī)程會(huì)影響空氣中微生物的估算。因此，使用替代方法或儀器時(shí)，應(yīng)確認(rèn)其檢測(cè)結(jié)果的等價(jià)性。將來(lái)先進(jìn)的技術(shù)希望能帶來(lái)改革，它即提供比目前使用的方法更精確更靈敏，也許能夠確認(rèn)檢測(cè)的微生物的數(shù)量變化。當(dāng)今，在美國(guó)醫(yī)藥行業(yè)和醫(yī)療器械行業(yè)中最常用的取樣儀器是嵌塞式和離心式取樣儀。一些商業(yè)上使用的取樣儀列出來(lái)以供參考。選擇合適的取樣儀以及對(duì)其合理使用是使用者的責(zé)任。Slit to Agar Sampler （狹縫-瓊脂空氣取樣器）（STA）： 該種取樣機(jī)在各類環(huán)境控制區(qū)的微生物準(zhǔn)則在表3已列出。該取樣機(jī)靠吸附在其上的真空泵供能?？諝饨?jīng)過(guò)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的縫隙吸入，下面有一個(gè)慢慢旋轉(zhuǎn)的盛有培養(yǎng)基的平皿?？諝庵械奈⒘Ｗ銐蚨嗟淖矒舻江傊谋砻嫔?，活的微生物可以生長(zhǎng)出來(lái)。遠(yuǎn)距離的吸入空氣可以減少層流場(chǎng)的擾亂。Sieve Impactor （撞擊過(guò)濾器）： 該儀器上有一個(gè)能放置裝有營(yíng)養(yǎng)瓊脂的培養(yǎng)皿的器皿。其蓋子上有一個(gè)固定大小的孔。真空泵從蓋子上吸入一定量的空氣，包括微生物在內(nèi)的微粒撞擊到瓊脂培養(yǎng)基上。一些取樣器上含有一系列孔徑逐漸減小的孔，而這些孔能根據(jù)選擇不同大小的粒子的進(jìn)入而決定含有微生物的粒子進(jìn)入培養(yǎng)基上的進(jìn)行分布。Centrifugal Sampler （離心式取樣機(jī)）： 該儀器由一個(gè)能推入已知量的氣體的推進(jìn)器或渦輪機(jī)組成。然后將氣體打到切線方向上安置在彈性塑料上的營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基上。Sterilizable Microbiological Atrium（無(wú)菌微生物儀）： 該儀器是單級(jí)撞擊過(guò)濾器的一個(gè)變形。該儀器的蓋子含有近0.25英寸大小的均勻小孔。儀器的底座能放置一個(gè)盛有營(yíng)養(yǎng)瓊脂的培養(yǎng)皿。真空泵控制著氣流的進(jìn)入，有一個(gè)多樣的控制中心和一個(gè)遠(yuǎn)距離取樣采集器。Surface Air System Sampler（表面空氣系統(tǒng)取樣機(jī)）： 儀器上一個(gè)帶有可放置瓊脂接觸平板的地方的完整的儀器。緊接平皿后面有一個(gè)馬達(dá)和一個(gè)渦輪機(jī)推著空氣從平皿上方帶有孔口的蓋子進(jìn)入到達(dá)平板上，越過(guò)馬達(dá)，將空氣排走。也有復(fù)合型裝置可使用。Gelatin Filter Sampler（明膠過(guò)濾器取樣器）： 該儀器由一個(gè)帶有終端放置在過(guò)濾膜支架上的軟管的真空泵組成。過(guò)濾器由明膠纖維組成，該纖維能保留空氣中的微生物。經(jīng)過(guò)規(guī)定的時(shí)間曝光后，過(guò)濾膜通過(guò)無(wú)菌操作移動(dòng)并溶解在合適的稀釋劑中，然后在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)并評(píng)估算微生物數(shù)量。Settling Plates（沉降平皿）： 這種方法作為一種簡(jiǎn)便、便宜、定性的估算環(huán)境的方法被廣泛運(yùn)用。使用打開(kāi)的倒有瓊脂的培養(yǎng)皿或沉降平皿的是不能用于定量評(píng)估嚴(yán)格環(huán)境中的微生物污染水平。機(jī)械的空氣取樣機(jī)的一個(gè)最大限制是所取樣的空氣體積的限制?？刂茀^(qū)的空氣微生物水平希望達(dá)到每立方米不超過(guò)3個(gè)cfu。如果要求一個(gè)精確的、準(zhǔn)確的結(jié)果，則需測(cè)量幾個(gè)立方米的空氣。通常這是不現(xiàn)實(shí)的。為了說(shuō)明環(huán)境中存在的微生物數(shù)量沒(méi)有隨著時(shí)間的增長(zhǎng)而增加，則應(yīng)延長(zhǎng)取樣時(shí)間來(lái)確定取樣時(shí)間是否是一個(gè)限定因素。通常，Slit to agar空氣取樣器每分鐘有80升的取樣體積（Surface Air System Sampler的體積要高一些）。如果要測(cè)量一立方米的空氣，則需15分鐘的采集時(shí)間。為了取得有代表的環(huán)境樣品，則采樣時(shí)間超過(guò)15分鐘是必要的。盡管有些取樣器報(bào)道說(shuō)有高的取樣速率，但還要考慮到這會(huì)潛在地?cái)_亂潔凈室的氣流形式，或者產(chǎn)生紊亂而增加可能的污染。 對(duì)于離心空氣取樣器，早期研究表明取樣的樣本會(huì)選擇比較大的粒子。因?yàn)槠涔逃械倪x擇性能，使用該取樣器比使用其它的空氣取樣器得到更高的粒子數(shù)量結(jié)果。 當(dāng)選用離心取樣器時(shí)，取樣器在用于抽取控制區(qū)的樣本時(shí)產(chǎn)生的的氣流線性影響必須被考慮到。不論何種取樣器被選用，使用的遠(yuǎn)端探針要求檢測(cè)其對(duì)空氣中可存活的微生物計(jì)數(shù)有無(wú)顯著的影響。這個(gè)影響要么被排除，如果不可能時(shí)，則在結(jié)果報(bào)告中需增加校正因子。定量計(jì)數(shù)控制區(qū)內(nèi)的表面微生物的方法和設(shè)備控制區(qū)的另一個(gè)微生物環(huán)境控制部分是在這一環(huán)境中使用的設(shè)備、儀器、人員衣著的表面取樣。表面取樣方法和規(guī)程的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有空氣取樣規(guī)程的標(biāo)準(zhǔn)那樣在制藥工業(yè)中被廣泛提出。為減少對(duì)操作的擾亂，表面取樣在操作結(jié)束后進(jìn)行。表面取樣可以通過(guò)使用接觸培養(yǎng)皿法或擦拭方法來(lái)完成。表面取樣通常在產(chǎn)品生產(chǎn)的區(qū)域或這些區(qū)域附近的地方實(shí)施。當(dāng)規(guī)則而平坦的表面取樣時(shí)，應(yīng)用裝有營(yíng)養(yǎng)瓊脂的培養(yǎng)皿取樣，并立刻在合適的溫度下培養(yǎng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，以用于定量分析所存活的微生物數(shù)量。專門(mén)的瓊脂培養(yǎng)基可用于確定特定的真菌，孢子或其它的微生物的數(shù)量。擦拭方法用于不規(guī)則表面的取樣，特別是儀器、設(shè)備。對(duì)于規(guī)則表面，擦拭法是接觸平皿方法的補(bǔ)充。拭子然后被放在合適的稀釋劑里，通過(guò)取其合適的部分放在特定的營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基中來(lái)評(píng)估微生物數(shù)量。被拭區(qū)域規(guī)定使用合適尺寸的無(wú)菌模板，通常為24 30cm2的范圍內(nèi)。微生物的評(píng)估報(bào)告為每碟或每拭。用于微生物取樣或計(jì)數(shù)的培養(yǎng)基和稀釋劑根據(jù)所用的操作規(guī)程和設(shè)備選用液體或固體的培養(yǎng)基用于控制區(qū)的微生物取樣或計(jì)數(shù)。當(dāng)需使用固體培養(yǎng)基時(shí)，常用的是大豆酪蛋白消化瓊脂培養(yǎng)基，其它的液體的或固體培養(yǎng)基，列如下表：液體培養(yǎng)基*固體培養(yǎng)基*胰蛋白胨鹽水大豆酪蛋白消化瓊脂蛋白胨水 營(yíng)養(yǎng)瓊脂緩沖鹽水胰蛋白胨葡萄糖浸出物瓊脂緩沖明膠卵磷脂瓊脂濃縮緩沖明膠心腦浸液瓊脂心腦浸液接觸平皿瓊脂大豆-酪蛋白培養(yǎng)基*：液體和固體培養(yǎng)基用已驗(yàn)證過(guò)得方法滅菌。 這些培養(yǎng)基可以從市場(chǎng)上買到脫水形式的。也有直接使用的形式。當(dāng)消毒劑和抗生素在控制區(qū)使用時(shí)，則必須使用帶有適當(dāng)抑制劑的培養(yǎng)基。 可根據(jù)目的選擇表中所列培養(yǎng)基。環(huán)境控制程序中微生物的分離與鑒別 環(huán)境控制程序包括適當(dāng)?shù)蔫b別從樣本中獲得的微生物。常見(jiàn)控制區(qū)微生物種類的常識(shí)有助于監(jiān)測(cè)場(chǎng)所內(nèi)的的微生物種類；然后評(píng)估清潔和衛(wèi)生程序、方法和試劑，和回收方法的有效性。從鑒別程序中獲得的信息也能有助于污染源的調(diào)查研究，特別是行動(dòng)水平超標(biāo)時(shí)。 關(guān)鍵區(qū)域或臨界區(qū)域的微生物鑒別必須先于非關(guān)鍵區(qū)域。鑒別方法需被驗(yàn)證，備用的工具必須具有與它們的目的相適應(yīng)的性能。（參見(jiàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行環(huán)境控制程序的關(guān)鍵因素）。在潔凈室或其它控制區(qū)里無(wú)菌分裝藥品的微生物狀態(tài)的操作評(píng)估 通過(guò)合適的環(huán)境監(jiān)測(cè)程序來(lái)監(jiān)測(cè)控制區(qū)域。為保證獲得最小的微生物限量，用培養(yǎng)基填充的方法來(lái)獲得評(píng)估控制區(qū)域的微生物水平的信息?？山邮艿呐囵B(yǎng)基填充法顯示可以即時(shí)的在那一點(diǎn)的生產(chǎn)線上成功的模擬生產(chǎn)。然而其它因素也很重要，例如特定的裝備設(shè)施，環(huán)境監(jiān)控和人員培訓(xùn)。 當(dāng)無(wú)菌操作程序已設(shè)定和安裝后，需通過(guò)至少三種成功的連續(xù)的培養(yǎng)基填充操作來(lái)確認(rèn)該程序的微生物狀態(tài)。用生長(zhǎng)培養(yǎng)基代替產(chǎn)品去檢測(cè)微生物的生長(zhǎng)。在發(fā)使用培養(yǎng)基填充程序時(shí)需考慮以下幾點(diǎn)：倒培養(yǎng)基的程序，培養(yǎng)基的選擇，培養(yǎng)基的用量，培養(yǎng)時(shí)間和溫度，每個(gè)培養(yǎng)皿的檢查，記錄，結(jié)果的詮釋和可能的修正行為。 自從培養(yǎng)基填充法被設(shè)計(jì)來(lái)模擬一個(gè)特定產(chǎn)品的無(wú)菌操作程序，在培養(yǎng)基填充操作期間，產(chǎn)品常規(guī)生產(chǎn)時(shí)的環(huán)境條件是有影響的。這包括組成產(chǎn)品常規(guī)生產(chǎn)的所有人員和所有的操作步驟和材料。在培養(yǎng)基填充操作期間，應(yīng)計(jì)劃排除在真實(shí)生產(chǎn)中發(fā)生的各種預(yù)先記錄的干擾。（例如：改變填充針，選定阻塞成分等等）。 另外，為了增加一個(gè)安全邊緣，可采用一些可能的條件組合。例如包括慣常的開(kāi)始和停止秩序，非預(yù)期的操作系統(tǒng)維修，過(guò)濾器的更換等等。無(wú)菌操作的驗(yàn)證不需要對(duì)每個(gè)產(chǎn)品都做，但需對(duì)每條生產(chǎn)線做。既然容器的幾何形狀（尺寸和容器的開(kāi)口）和生產(chǎn)線的速度是在無(wú)菌生產(chǎn)操作線中的可變的因素，那么這些因素的有理組合，甚至達(dá)到極至，可在生產(chǎn)線的驗(yàn)證中使用。驗(yàn)證所用的產(chǎn)品需被記錄下來(lái)。 1987年FDA的通過(guò)無(wú)菌操作生產(chǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)方面的指導(dǎo)方針指出培養(yǎng)基被用于所有生產(chǎn)過(guò)程（如生產(chǎn)線/生產(chǎn)/容器）。該指導(dǎo)方針不僅考慮培養(yǎng)基的驗(yàn)證，還考慮周期性的再評(píng)估和再驗(yàn)證。培養(yǎng)基操作程序也將能使用于擴(kuò)大的產(chǎn)品生產(chǎn)。這可以在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)使用培養(yǎng)基來(lái)完成。 通常，象大豆酪蛋白肉湯培養(yǎng)基這樣的通用的富營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基能被采用。該培養(yǎng)基已被證明對(duì)一些指示菌種（參見(jiàn)無(wú)菌檢驗(yàn)71）在每單元低于100cfu的情況下具有促生長(zhǎng)能力。從無(wú)菌操作的控制區(qū)內(nèi)分離出的微生物也可被使用。緊接在培養(yǎng)基的無(wú)菌操作后的是培養(yǎng)基在22.52.5或32.52.5下培養(yǎng)。所有培養(yǎng)物將被培養(yǎng)至少14天。如果兩種溫度被用于已采樣的培養(yǎng)基培養(yǎng)，則在每種溫度下培養(yǎng)基必須被培養(yǎng)至少7天。培養(yǎng)后，培養(yǎng)基必須檢查其生長(zhǎng)情況。培養(yǎng)基上的分離物需被鑒別出屬，甚至種類，可用以調(diào)查研究污染源。 在培養(yǎng)基操作中的關(guān)鍵問(wèn)題是證明無(wú)菌操作的培養(yǎng)基數(shù)量，每個(gè)培養(yǎng)基的所用量，結(jié)果的說(shuō)明，矯正行為的實(shí)施。在一個(gè)設(shè)施的最初驗(yàn)證或啟動(dòng)期間需使用三次培養(yǎng)基來(lái)證明無(wú)菌生產(chǎn)線的連貫性。用以證明污染率的每個(gè)單元最小數(shù)值不超過(guò)0.1%，其每次使用成功的培養(yǎng)基的個(gè)數(shù)最少為3,000。必須強(qiáng)調(diào)的是，一些美國(guó)或其它國(guó)家的公司在每次培養(yǎng)基的使用個(gè)數(shù)超過(guò)了3,000。用于準(zhǔn)備小型臨床試驗(yàn)的工廠設(shè)備可以用較少的培養(yǎng)基。一些國(guó)際文件 （例，ISO和EU-GMP） 也指出了3，000個(gè)培養(yǎng)基中的零個(gè)數(shù)在95%的置信水平上。為證明操作程序中可觀察到的污染物的統(tǒng)計(jì)的有效性，要求重復(fù)使用培養(yǎng)基運(yùn)作。PDA技術(shù)專題研究數(shù)字173“當(dāng)前無(wú)菌生產(chǎn)實(shí)踐的一個(gè)調(diào)查概況”，顯示許多廠家相信它們的無(wú)菌操作能使污染率低于0.1%。既然潔凈室最關(guān)鍵的污染源是人員，在培養(yǎng)基使用期間的與生產(chǎn)行為相關(guān)聯(lián)的污染事件鼓勵(lì)記錄下來(lái)。在無(wú)菌檢測(cè)中廣泛是用的分離技術(shù)已證明人員的清除可以減少無(wú)菌操作中的污染。先進(jìn)的無(wú)菌操作技術(shù)的概述因?yàn)樵跓o(wú)菌操作中人員的參與和涉入與潛在的產(chǎn)品污染之間的強(qiáng)烈的相互關(guān)系，已經(jīng)設(shè)計(jì)和實(shí)施了人員從嚴(yán)格區(qū)域中分離出來(lái)的生產(chǎn)系統(tǒng)。這些方法能減少可能的污染（包括設(shè)備自動(dòng)化、屏障、隔離體系）。這些先進(jìn)的無(wú)菌操作方法已經(jīng)在實(shí)施中。當(dāng)人員被完全排除在嚴(yán)格區(qū)域外，建立在微粒和微生物監(jiān)測(cè)要求上的潔凈室的分級(jí)要求可以大大減少。 下面是當(dāng)前為減少無(wú)菌操作污染的一些體系的釋義。 Barriers（屏障）： 在無(wú)菌操作體系中，屏障是將操作者和無(wú)菌區(qū)之間的接觸限制的一種裝置。這套系統(tǒng)用于醫(yī)院的藥房、實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物飼養(yǎng)場(chǎng)以及無(wú)菌分裝中。屏障可能未被消毒，也不總是有轉(zhuǎn)換通道，它能允許將物料在不暴露到周圍環(huán)境中的情況下轉(zhuǎn)入或轉(zhuǎn)出控制區(qū)。圍繞在嚴(yán)格生產(chǎn)區(qū)周圍的從塑料罩到堅(jiān)硬封熔的屏障，這在現(xiàn)代無(wú)菌分裝設(shè)備可見(jiàn)到。屏障也包括手套、半無(wú)菌衣和快速傳送窗。 吹模/分裝/密封系統(tǒng)： 該系統(tǒng)將包材的吹模和產(chǎn)品的分裝和密封組合在一個(gè)設(shè)備里，從微生物觀點(diǎn)來(lái)看，無(wú)菌產(chǎn)品的分裝和密封是在最小限度的暴露在外界環(huán)境下的連續(xù)無(wú)菌操作。該系統(tǒng)已經(jīng)存在了有30年，且已經(jīng)被證明污染率低于0.1%。當(dāng)結(jié)合培養(yǎng)基操作數(shù)據(jù)的概括和分析，其污染率可期達(dá)到0.001%。 Isolator（隔離）： 該技術(shù)的應(yīng)用有二重目的，一個(gè)是防止產(chǎn)品受環(huán)境的污染，這一環(huán)境包括在包裝和密封期間的人員。另外一個(gè)則是防止人員受到所生產(chǎn)出的有毒有害產(chǎn)品的毒害。隔離技術(shù)是建立在前面的無(wú)菌物品（包材/產(chǎn)品/密封）進(jìn)入到無(wú)菌環(huán)境的原則上的。這些物件在整個(gè)生產(chǎn)操作中保持無(wú)菌，沒(méi)有人員或非無(wú)菌物品的進(jìn)入。隔離屏障是一個(gè)絕對(duì)的屏障，不允許已受保護(hù)和未受保護(hù)的環(huán)境的互換。隔離可以是防止外界污染進(jìn)入的物理性密封，也可以是持續(xù)超壓的有效密封。人員需戴手套或穿半無(wú)菌服或全無(wú)菌服操作生產(chǎn)?？諝馔ㄟ^(guò)HEPA或UPLA過(guò)濾器進(jìn)入隔離區(qū)，廢氣經(jīng)過(guò)HEPA過(guò)濾器離開(kāi)。過(guò)乙酸和過(guò)氧代氫蒸氣通常作為隔離單元內(nèi)部環(huán)境的表面滅菌。隔離間內(nèi)部的滅菌通常被證實(shí)為在10-6的無(wú)菌水平。設(shè)備、儀器、原料通過(guò)一些不同的程序進(jìn)入隔離間：使用雙層高壓滅菌器；通過(guò)連續(xù)的無(wú)菌通道的傳送帶進(jìn)入；通過(guò)在隔離區(qū)的對(duì)接系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換裝置體系。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)隔離裝置的完整性、準(zhǔn)確性和維持性是必要的。 這些無(wú)菌操作新技術(shù)的控制區(qū)要求依賴于所用的技術(shù)形式：用于限制與生產(chǎn)有關(guān)的人員的吹模/分裝/密封系統(tǒng)設(shè)備可以放在控制區(qū)，特別是在生產(chǎn)中一些人員的涉入是可能的。屏障體系要求一些形式的控制區(qū)。因?yàn)椴煌问降钠琳象w系，其周圍的環(huán)境也有不同的要求。該系統(tǒng)周圍的區(qū)域的設(shè)計(jì)和操作必須以合理的方式建造。除這些策略外，該系統(tǒng)生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的能力必須被確認(rèn)是符合預(yù)先建立的標(biāo)準(zhǔn)。在無(wú)菌隔離裝置里，空氣是通過(guò)HEPA或更好的過(guò)濾器進(jìn)入隔離區(qū)內(nèi)的，它們內(nèi)部通常確保10-6水平的無(wú)菌。因此，隔離裝置里為無(wú)菌空氣，不能與周圍環(huán)境的空氣互換，也免除了人員的操作。當(dāng)隔離裝置在控制區(qū)里，若手套或無(wú)菌服上有小孔漏氣，則潛在的產(chǎn)品污染就可以減少。用于無(wú)菌操作的這些先進(jìn)體系的環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)的范圍依賴于所用系統(tǒng)的類型。制造商應(yīng)該平衡環(huán)境監(jiān)測(cè)取樣體系的頻率，這種體系因人為介入會(huì)影響監(jiān)測(cè)帶來(lái)的積極成效。既然屏障被設(shè)計(jì)來(lái)減少人為的介入，則遠(yuǎn)距離取樣體系必須代替人員的介入。通常，一旦屏障體系的有效性被證實(shí)，則無(wú)菌操作區(qū)的微生物監(jiān)測(cè)的取樣頻率可以減少，同樣，無(wú)菌操作體系的潔凈級(jí)別的取樣頻率也可以減少。無(wú)菌隔離裝置系統(tǒng)要求相對(duì)較少的微生物監(jiān)測(cè)。連續(xù)的粒子監(jiān)測(cè)可確?？諝膺^(guò)濾系統(tǒng)在隔離裝置內(nèi)正常工作。本章提到的定量微生物空氣取樣的方法未能靈敏到可測(cè)定隔離裝置內(nèi)的環(huán)境。經(jīng)驗(yàn)顯示，在正常操作下，手套的洞眼或破裂是主要的潛在的微生物污染，因此，經(jīng)常對(duì)手套進(jìn)行完整性和表層檢驗(yàn)是必要的。隔離裝置在控制區(qū)內(nèi)，表層監(jiān)測(cè)的頻率也可減少。專業(yè)詞匯空氣微粒數(shù)（也指微?？倲?shù)）：檢測(cè)到的是0.5um或更大的粒子。當(dāng)規(guī)定了微粒數(shù)時(shí)，它指每立方米或（每立方英尺）的空氣中允許的最大微粒數(shù)。空氣中存活的微粒數(shù)（也即空氣中有氧微生物總數(shù)）當(dāng)規(guī)定了微生物數(shù)時(shí)，它指與建立在空氣中微粒數(shù)基礎(chǔ)上的潔凈區(qū)的潔凈級(jí)別聯(lián)系在一起的每立方米（或每立方英寸）的空氣中最大菌落形成單位數(shù)（cfu）。無(wú)菌操作： 涉及到藥品和醫(yī)療產(chǎn)品及其包裝材料（容器/密封或醫(yī)藥設(shè)備的包裝材料）的單獨(dú)滅菌和在嚴(yán)格微生物控制環(huán)境下的藥品包裝和密封的一種操作形式?？諝馊悠鳎?用于在特定時(shí)間內(nèi)抽取控制區(qū)內(nèi)一定量的空氣以測(cè)定其微粒數(shù)或微生物數(shù)的設(shè)備?？諝廪D(zhuǎn)換：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)（分鐘、小時(shí)等等）控制區(qū)的空氣轉(zhuǎn)換的頻率。空氣可以部分或全部被循環(huán)。Action levels（行動(dòng)水平）： 指控制區(qū)里的微生物水平，特別是指在標(biāo)準(zhǔn)操作程序中的，當(dāng)超出了該水平將引起調(diào)查研究和建立在調(diào)查研究上的糾正措施。Alert levels（警戒水平）： 微生物水平，特別是指在標(biāo)準(zhǔn)操作程序中的，當(dāng)超過(guò)該水平就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查研究，以確保操作一直處于可控狀態(tài)內(nèi)。它對(duì)給定的設(shè)備有特定的規(guī)定，且它是在環(huán)境監(jiān)控程序下的一個(gè)基線。警戒水平可以依靠在監(jiān)控程序里做的趨勢(shì)分析來(lái)修正。警戒水平低于行動(dòng)水平。微生物限量： 在一個(gè)項(xiàng)目里發(fā)現(xiàn)的全部的微生物數(shù)。潔凈室： 一間里面的空氣微粒濃度受到控制以符合特定潔凈級(jí)別的房間。此外，在這一環(huán)境中的微生物含量受到監(jiān)控，每種潔凈級(jí)別要求空氣，表面，人員服裝所要求的微生物水平是特定的。潔凈區(qū)：其空氣中的微粒數(shù)和微生物數(shù)受到監(jiān)控且符合潔凈級(jí)別的特定空間。受控制的環(huán)境： 無(wú)菌操作系統(tǒng)中的任何區(qū)域，其空氣微粒數(shù)和微生物水平控制在特定水平。在這一環(huán)境中有適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)?？刂茀^(qū)的啟用： 被工程行業(yè)和質(zhì)量控制部門(mén)證明，控制區(qū)按照預(yù)期的潔凈級(jí)別建造，能夠達(dá)到正常操作要求，且能夠進(jìn)行無(wú)菌操作。在正常情況或低于正常條件下也能進(jìn)行無(wú)菌操作，啟用包括培養(yǎng)基的使用運(yùn)行和環(huán)境監(jiān)測(cè)程序的結(jié)果。矯正行為： 當(dāng)已確定的環(huán)境超標(biāo)時(shí)引發(fā)的按標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行的操作。環(huán)境隔離物： 從環(huán)境監(jiān)控程序中分離出的微生物。環(huán)境監(jiān)測(cè)程序： 是一種需記錄的程序。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作程序的實(shí)施，詳細(xì)的描述了監(jiān)測(cè)控制區(qū)（空氣、表面、人員）