巨球蛋白血癥課件

巨球蛋白血癥 定義 巨球蛋白血癥是一種源于能分化為成熟漿細(xì)胞的B淋巴細(xì)胞的惡性增生性疾病 有其獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn) 主要表現(xiàn)為骨髓中有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤 并合成單克隆lgM 巨球蛋白血癥有原發(fā)和繼發(fā)之分 原發(fā)性巨球蛋白血癥有遺傳傾向 其是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定 感染 自身免疫病或特殊職業(yè)性暴露所引起的慢性抗原刺激與原發(fā)性巨球蛋白血癥沒有明確的聯(lián)系 與病毒感染是否有關(guān)還有待確定 常見癥狀有乏力 虛弱 體重減輕 發(fā)作性出血及高粘滯綜合癥 原發(fā)性巨球蛋白血癥的臨床表現(xiàn)特征是老年發(fā)病 貧血 出血傾向及高黏滯綜合征 診斷依據(jù)血中出現(xiàn)大量單克隆lgM和骨髓中有淋巴樣漿細(xì)胞浸潤 本病呈慢性過程 無臨床癥狀時(shí)不宜化療 對(duì)進(jìn)展性疾病采用化療 原發(fā)性巨球蛋白血癥又稱巨球蛋白血癥 系分泌大量單克隆IgM 巨球蛋白 的漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病 常累及B細(xì)胞發(fā)生的部位包括骨髓 淋巴結(jié)和脾臟 主要臨床表現(xiàn)為巨球蛋白所致的高粘滯血癥 本病病因不明 多發(fā)于50歲以上 男性約占2 3 繼發(fā)于其它疾病的單克隆或多克隆lgM增多稱之為繼發(fā)性巨球蛋白血癥 是指在其他類型淋巴瘤中伴發(fā)的lgM升高 如 伴發(fā)lgM升高 粘膜相關(guān)淋巴瘤 濾泡淋巴瘤 CLL SLL 套細(xì)胞淋巴瘤 邊緣帶淋巴瘤 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 流行病學(xué) 較為罕見的惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1 2 發(fā)病年齡23 92歲 其中位發(fā)病年齡為63 68歲 男性多于女性 有癥狀患者中位生存時(shí)間為5 6年 發(fā)病原因 巨球蛋白血癥約占所有血液系統(tǒng)腫瘤的2 為少見病 高加索人發(fā)病率較高 而非洲后裔只占所有巨球蛋白血癥病人的5 有大量關(guān)于家族性疾病的報(bào)道 包括巨球蛋白血癥及其他B淋巴細(xì)胞增生性疾病的多代系群發(fā)現(xiàn)象 由此可見遺傳因素很重要 研究觀察181個(gè)巨球蛋白血癥病人 其一級(jí)家屬中約20 患巨球蛋白血癥或其他B細(xì)胞性疾病 而健康親屬中也易患其他免疫性疾病 有低丙種球蛋白血癥 高丙種球蛋白血癥 尤其是多克隆lgM 產(chǎn)生自身抗體 尤其是針對(duì)甲狀腺的 活性B細(xì)胞增多 是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定 感染 自身免疫病或特殊職業(yè)性暴露所引起的慢性抗原刺激與巨球蛋白血癥沒有明確的聯(lián)系 與病毒感染是否有關(guān)還有待確定 而關(guān)于HCV HHV 8與巨球蛋白血癥之間相互關(guān)聯(lián)的證據(jù)也仍有爭論 發(fā)病機(jī)制 遺傳學(xué)的多項(xiàng)研究雖病例數(shù)有限 但也證明了巨球蛋白血癥病人多存在染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常 常見的數(shù)目異常的有17 18 19 20 21 22 X及Y染色體缺失 另外3 4 12號(hào)染色體數(shù)目的增加也有報(bào)導(dǎo) 40 90 巨球蛋白血癥病人存在6q21 22缺失 尤其有家族史的病人出現(xiàn)率相對(duì)更高 該區(qū)域可能包含了幾種抑癌基因 其中BLIMP 1是涉及淋巴漿細(xì)胞分化的一種主要的調(diào)節(jié)基因 然而巨球蛋白血癥并不存在lgH開關(guān)基因的重組 該發(fā)現(xiàn)可用于鑒別巨球蛋白血癥和以lgH開關(guān)重組為主要特征的lgM骨髓瘤 巨球蛋白血癥骨髓克隆性B細(xì)胞是一種從表面含有大量免疫球蛋白灶沉積的小淋巴細(xì)胞到淋巴漿細(xì)胞 再到胞漿內(nèi)含有免疫球蛋白的成熟漿細(xì)胞的克隆內(nèi)部分化而來 有時(shí)外周血B淋巴細(xì)胞中可檢測到克隆性B細(xì)胞 其數(shù)量在耐藥或疾病進(jìn)展的病人中升高 這些克隆性血細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)有自動(dòng)分化為漿細(xì)胞的特殊能力 臨床表現(xiàn) 1 起病隱匿 緩慢 早期常無不適或乏力 體重減輕 2 貧血 出血 常見皮膚紫癜 鼻衄 3 淋巴結(jié) 肝 脾腫大 4 部分巨球蛋白具有冷球蛋白性質(zhì)可引起血管栓塞和雷諾現(xiàn)象 5 高粘滯度綜合征 視力障礙 一過性癱瘓 反射異常 耳聾 意識(shí)障礙甚至昏迷 亦可發(fā)生心力衰竭 臨床表現(xiàn) 多見于男性 平均年齡63歲 常見癥狀有乏力 虛弱 體重減輕 發(fā)作性出血及高粘滯綜合癥 體格檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大 肝脾腫大 紫癜及粘膜出血 周圍感覺神經(jīng)病變 雷諾現(xiàn)象 貧血是最常見的臨床表現(xiàn) 80 患者在診斷時(shí)已有貧血 引起貧血的原因是多方面的 包括造血功能抑制 紅細(xì)胞破壞加速 失血等 出血多表現(xiàn)為鼻 口腔黏膜出血 皮膚紫癜 晚期可發(fā)生內(nèi)臟或腦出血 出血是由于單克隆lgM與多種凝血因子形成復(fù)合體或覆蓋血小板表面 影響凝血因子和血小板的功能 臨床表現(xiàn) 高黏滯綜合癥是當(dāng)血清粘滯度高于4倍正常水平時(shí)才出現(xiàn) 常見癥狀有頭痛 視力損害 精神狀態(tài)異常如意識(shí)模糊或癡呆 意識(shí)改變可發(fā)展至昏迷 共濟(jì)失調(diào)或眼震 充血性心力衰竭 眼底鏡檢查視網(wǎng)膜靜脈臘腸樣改變 視網(wǎng)膜出血和視乳頭水腫 神經(jīng)系統(tǒng)改變可有周圍神經(jīng)病 又可有局限性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害 以周圍神經(jīng)病最為常見 四肢感覺和運(yùn)動(dòng)障礙呈對(duì)稱性 感覺障礙常重于運(yùn)動(dòng)障礙 下肢癥狀常首先出現(xiàn) 且常重于上肢 本病的腎功能不全發(fā)生率顯著低于多發(fā)性骨髓瘤 本 周蛋白尿也較少見 淀粉樣變性見于部分患者 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)血清lgM升高 常 30mg ml 75 病例單克隆lgM有 輕鏈 血清中其他免疫球蛋白正?；驕p少 大多數(shù)患者血清粘滯度升高 但僅20 有高粘滯綜合癥 80 患者確診時(shí)有正常細(xì)胞正常色素性貧血 大多數(shù)患者確診時(shí)白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)無明顯減少 腫瘤性B細(xì)胞為單克隆性且表達(dá)B細(xì)胞表面抗原 如CD19 CD20 CD24 腫瘤性B細(xì)胞也常表達(dá)CD5 CD10 CALLA CD11b CD9 骨髓活檢常見 淋巴細(xì)胞 漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤 凝血酶時(shí)間延長 凝血酶原時(shí)間及活化的部分凝血活酶時(shí)間可延長 雖然本周蛋白尿常見 但僅有3 的病人超過1g 24h 意義不大 約60 巨球蛋白血癥的病人b2 微球蛋白升高 3mg l 診斷依據(jù) 1 老年患者有不明原因貧血及出血傾向 2 中樞和 或周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 3 視力障礙 4 雷諾現(xiàn)象 5 肝脾淋巴結(jié)腫大 6 血清中 7 可有全血細(xì)胞減少 外周血可出現(xiàn)少量 不典型幼稚漿細(xì)胞 8 骨髓 肝 脾 淋巴結(jié)有淋巴樣漿細(xì)胞浸潤 9 血液粘稠度增高 治療原則 1 降低高粘滯血癥 包括血漿置換術(shù) 2 化療 3 對(duì)癥治療 支持治療 4 嚴(yán)重貧血者可輸血和人體白蛋白 治療 巨球蛋白血癥第二次國際專題研討會(huì)把烷化劑 如苯丁酸氮芥 核苷類似物及單克隆抗體美羅華作為巨球蛋白血癥初治的理想選擇 特別強(qiáng)調(diào)在選擇一線治療時(shí)要根據(jù)是否存在血細(xì)胞減少 是否需要盡快地控制疾病 年齡及是否要自體移植個(gè)體化選擇藥物 若需自體移植 就要慎用烷化劑或核苷類似物 鑒別診斷 主要是與lgM多發(fā)性骨髓瘤鑒別 巨球蛋白血癥主要是淋巴細(xì)胞或漿樣淋巴細(xì)胞 而lgM多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞 可見到骨髓瘤細(xì)胞 原始漿細(xì)胞 幼稚漿細(xì)胞 異型漿細(xì)胞 MM主要表達(dá)漿細(xì)胞的標(biāo)志CD38 CD138 而lgMMM主要表達(dá)CD19 CD20 CD22 多發(fā)性溶骨性病變常見于MM 而巨球蛋白血癥一般無溶骨性病變 高鈣血癥 腎功能不全多見于MM而少見于巨球蛋白血癥 隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的進(jìn)展 通過G帶及FISH檢測分析MM常有t 4 14 11 14 14 16 13q 等染色體異常 而巨球蛋白血癥很少有染色體異常 烷化劑為主治療 服苯丁酸氮芥 連續(xù)給藥方案是每天服用瘤可寧0 1mg kg 間斷給藥方案是0 3mg kg 聯(lián)用7天 6周一次 通常根據(jù)血小板 白細(xì)胞數(shù)量調(diào)整劑量 主要的劑量限制毒性為骨髓抑制 多種烷化劑治療較單一藥物治療無優(yōu)越性 核苷類似物 每28天給予克拉屈濱 0 1mg kg 7d 或氟達(dá)拉賓 25mg m2 5d 可作為姑息治療或使用烷化劑治療病情進(jìn)展后的補(bǔ)救治療 核苷類似物治療反應(yīng)率較烷化劑高 主要毒性為骨髓抑制 感染風(fēng)險(xiǎn)增高 單克隆抗體 多項(xiàng)回顧性和前瞻性研究均顯示 用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量美羅華 即375mg m2注射 每周一次 共4周 治療初治及經(jīng)治的病人 約27 35 的患者取得主要緩解 此外 對(duì)那些療效甚微的病人 使用美羅華治療后血紅蛋白 血小板升高及腫大的淋巴結(jié)和脾縮小 主要的副反應(yīng)為發(fā)熱 寒戰(zhàn) 頭痛 很少出現(xiàn)骨髓抑制 因此對(duì)那些適合干細(xì)胞移植及大劑量化療 美羅華就成為了理想之物 美羅華起效時(shí)間慢 平均超過3周 美羅華是一種有效的又無骨髓抑制的藥物 因此可與化療聯(lián)合 復(fù)發(fā)難治患者可重新使用一線藥物 也可以使用新的靶向治療藥物沙利度胺 來那度胺 硼替佐米 預(yù)后 巨球蛋白血癥是一種惰性進(jìn)展較慢的疾病 其預(yù)后差別較大 盡管有報(bào)導(dǎo)生存期