從藥理學(xué)視角看短效支氣管舒張劑在哮喘急性發(fā)作中的合理應(yīng)用 -

從藥理學(xué)視角看短效支氣管舒張劑在哮喘急性發(fā)作中的合理應(yīng)用,六安市人民醫(yī)院兒科 韋紅,（僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考）,支氣管舒張劑簡(jiǎn)介,支氣管舒張劑的歷史,Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.,腎上腺素（非選擇性-受體及2受體激動(dòng)劑）,麻黃,傳統(tǒng)中藥,異丙腎上腺素（第一個(gè)2受體激動(dòng)劑),奧西那林（非選擇性及1及2受體激動(dòng)劑）,非諾特羅，沙丁胺醇，特布他林（選擇性2受體激動(dòng)劑，短效),沙美特羅，福莫特羅（選擇性2受體激動(dòng)劑，長(zhǎng)效),左旋沙丁胺醇，阿福特羅（選擇性2受體激動(dòng)劑，長(zhǎng)效，R-手性異構(gòu)體),新型化合物（一天一次的超長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑),顛茄/曼佗羅(抗膽堿能生物堿：阿托品和曼佗羅),印度醫(yī)學(xué)17世紀(jì),使用含有曼佗羅或阿托品的卷煙治療(非選擇性M膽堿能受體拮抗劑),異丙托溴銨(非選擇性M膽堿能受體拮抗劑),氧托溴銨(比異丙托溴銨更長(zhǎng)效),噻托溴銨(M1和M3受體選擇性，一天一次，長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑),新型化合物（一天一次的長(zhǎng)效M膽堿能受體拮抗劑),濃縮咖啡（咖啡因）,茶（茶堿）,可可堿，氨茶堿,新型化合物（芐胺茶堿，溴醋茶堿，多索茶堿),常用支氣管舒張劑作用機(jī)制簡(jiǎn)介,G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .,糖皮質(zhì)激素,抑制,炎癥水腫粘液分泌支氣管收縮,刺激遞質(zhì)的釋放,肥大細(xì)胞脫顆粒,I型變態(tài)反應(yīng),支氣管黏膜細(xì)胞,支氣管肌細(xì)胞,感染,抗菌藥物,體液性介質(zhì)組胺5-羥色胺慢反應(yīng)物質(zhì)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子血小板活化因子激肽,抑制肥大細(xì)胞釋放體液性介質(zhì),色甘酸鈉的保護(hù),2受體激動(dòng)劑、茶堿（甲基黃嘌呤）、抗膽堿能藥物對(duì)釋放的抑制,糖皮質(zhì)激素,收縮,-受體激動(dòng)劑的刺激,-腎上腺素受體,腺苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,支氣管舒張,支氣管收縮,支氣管收縮,磷酸二酯酶,茶堿（甲基黃嘌呤）的抑制,鳥苷酸環(huán)化酶,膽堿能受體,抗膽堿能藥物的抑制（如異丙托溴銨）,增加胞漿內(nèi)Ca2+,2014GINA對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別,GINA 2014.,為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？,為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？,SABA與SAMA的藥理作用比較,受體和M受體在肺部的分布,T Ikeda,et al. Br J Pharmacol.2012 Jul;166(6):1804-14,2受體的密度隨氣道級(jí)數(shù)的增大而增加，在肺泡水平有很高的分布。,M受體中M3亞型的支氣管舒張作用最強(qiáng)， M3受體在大氣道的分布較小氣道密集。,段支氣管,段支氣管,肺實(shí)質(zhì),亞段支氣管,亞段支氣管,肺實(shí)質(zhì),M膽堿能受體,受體,受體分布（/mg蛋白）,M受體拮抗劑主要作用于大氣道， 受體激動(dòng)劑主要作用于小氣道,在兩組支氣管舒張功能基本相同的條件下，阿托品比乙基異丙腎上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.01)；而乙基異丙腎上腺素比阿托品的閉合容積(CV)增加更多(p0.005) 。因而推測(cè)抗膽堿能藥對(duì)中央氣道的作用更大而受體激動(dòng)劑對(duì)周圍氣道的作用更大。,Hensley MJ,et al. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82,為研究M、 受體在氣道分布部位的不同，選取5例男性健康志愿者（28-42歲），對(duì)解剖死腔和密閉容積采用修正的單次呼吸技術(shù)測(cè)定。測(cè)定基線數(shù)據(jù)后，分別在2個(gè)不同的日期隨機(jī)吸入1%的阿托品或異丙腎上腺素溶液，并使每次給藥產(chǎn)生相同的支氣管擴(kuò)張作用。（本研究使用乙基異丙腎上腺素是由于它比異丙腎上腺素對(duì)心臟的刺激更少）,與基線相比的改變（%）,受體激動(dòng)劑(乙基異丙腎上腺素)M受體拮抗劑(阿托品),注： VD 解剖死腔存在于大氣道，CV 閉合容積更多存在于小氣道 。,相對(duì)于大氣道，哮喘患者小氣道功能明顯受損，肺外周阻力是正常人的7-8倍,健康人和哮喘患者的肺功能,FEF25-75：用力呼氣中期平均流量（mean forced expiratory flow during the middle half of the FVC）；Rp：肺外周阻力（ Peripheral lung resistance）。（研究設(shè)計(jì)：6例健康志愿者和9例哮喘患者，測(cè)定FEF25-75及Rp等指標(biāo)）,結(jié)論：哮喘患者的小氣道功能比健康志愿者明顯下降(p0.05)，肺外周阻力是健康志愿者的7.7倍(p0.05)。,Wagner EM,et al. Am Rev Respir Dis.1990 Mar;141(3):584-8,相對(duì)于大氣道，哮喘患者小氣道阻力明顯增加,哮喘患者的氣道阻力與健康志愿者的比較,健康志愿者,哮喘組,肺總阻力,中央氣道阻力,外周氣道阻力,吸入阻力(cmH2O/L/s),呼出阻力(cmH2O/L/s),*：p0.01,5例健康志愿者，10例哮喘患者(在12個(gè)月內(nèi)持續(xù)FEV170%預(yù)計(jì)值)，分別使用導(dǎo)管頭微壓計(jì)測(cè)定肺總阻力、中央氣道阻力和外周氣道阻力。,結(jié)論：哮喘患者的大氣道阻力在呼氣時(shí)明顯增加（p0.01） ，而小氣道阻力在吸入和呼出時(shí)均大幅增加（p0.01）。,Yanai M,et al. J Appl Physiol .1992 Mar;72(3):1016-23.,小氣道炎癥在哮喘患者中廣泛存在， 而且影響影響哮喘的嚴(yán)重程度,Marco Contoli,et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73.,在內(nèi)徑小于2mm的周圍支氣管（小氣道）發(fā)生的病變?cè)诟骷?jí)哮喘患者都是十分常見的：臨床表現(xiàn)從輕度到極危重。有趣的是，哮喘不僅出現(xiàn)小氣道異常，而且小氣道的病變程度與疾病嚴(yán)重程度成正比。,受體激動(dòng)劑(特布他林)對(duì)小氣道病變有改善作用， M受體拮抗劑(異丙托溴銨)對(duì)小氣道病變的改善不明顯,van Haren EH,et al. Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.,MEF50：50%肺活量時(shí)的最大呼氣流速(maximal expiratory flow when 50% TLC remains in the lung）, 是反應(yīng)小氣道功能的指標(biāo)*：P0.001。（研究設(shè)計(jì)：分別在2個(gè)不同日期，20例氣流受限的囊胞性纖維癥患者（平均26歲）吸入1-2mg特布他林或40 -80g異丙托溴銨，觀察 特布他林給藥后20分鐘、異丙托溴銨40分鐘的MEF50 變化等。）,MEF50的改變（%）,基線,1mg特布他林,2mg特布他林,基線,40 g異丙托溴銨,80 g異丙托溴銨,結(jié)論：特布他林1mg及2mg的MEF50較基線明顯升高（ P0.001 ）；異丙托溴銨40 g及80 g的MEF50較基線無(wú)明顯改變。,SABA與SAMA的藥理作用比較,異丙托溴銨的低穿透性導(dǎo)致起效時(shí)間長(zhǎng),異丙托溴銨是阿托品的季胺衍生物，具有高度的電離性且不能很好地穿透脂質(zhì)膜，限制了它在肺部的沉積率1,1.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69. 2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB008713. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001. 4. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6,短效2激動(dòng)劑擁有脂溶性，可以穿透脂質(zhì)膜，迅速作用于受體,SABA比SAMA起效更快，作用更強(qiáng),Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-66，,短效2受體激動(dòng)劑的起效時(shí)間為數(shù)分鐘，達(dá)峰時(shí)間僅為30分鐘，而異丙托溴銨的起效時(shí)間為半小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間需1.5小時(shí)，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABA,*表示兩組間P0.05,吸入40g的異丙托溴銨或200g沙丁胺醇對(duì)FEV1的作用,特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久,1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229,在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動(dòng)態(tài)肺量測(cè)定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效,特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1,結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個(gè)更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時(shí)PEFR值顯著(significantly)大于沙丁胺醇。,特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2,FEV1變化（L),時(shí)間（分鐘）,結(jié)論： 第3、4小時(shí)的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大,在一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，12例哮喘患者先后給予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時(shí)內(nèi)的FEV1變化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙丁胺醇,小時(shí),30MIN,第1次吸入單倍劑量,第2次吸入單倍劑量,PEFR的改變（L/min),(n=12),(n=12),SABA對(duì)支氣管舒張的作用強(qiáng)度取決于對(duì)2受體的激動(dòng)作用,結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管舒張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時(shí)其濃度只有異丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達(dá)9倍，因此特布他林對(duì)2受體的作用（支氣管擴(kuò)張作用）比沙丁胺醇強(qiáng),Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.,受體激動(dòng)劑對(duì)游離人體支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的比較,激動(dòng)劑,等效濃度（異丙腎上腺素=1）,起效時(shí)間（Ot50min）,恢復(fù)時(shí)間（Rt50min）,例數(shù),SAMA對(duì)支氣管舒張的作用強(qiáng)度受到兩個(gè)因素的影響,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729.Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851Ayala LE,etal. Chest. 1989 Dec;96(6):1285-91.Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.,不同的M受體亞型在氣道的作用不同,M1的作用：促進(jìn)ACh的釋放，收縮氣道平滑肌,M2的作用：抑制ACh的釋放，舒張氣道平滑肌,M3的作用：收縮氣道平滑肌,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729.,氣道平滑肌,節(jié)前神經(jīng),副交感神經(jīng)節(jié),節(jié)后神經(jīng),異丙托溴銨對(duì)M受體無(wú)選擇性，對(duì)M1、M2、M3受體均有作用,Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：異丙托溴銨的支氣管舒張作用因M2的拮抗作用而延緩及減弱,Groeben H,et al. Anesthesiology.1996 Oct;85(4):867-73.,結(jié)論：直接吸入異丙托溴銨組，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑收縮支氣管(P0.01)，高濃度的異丙托溴銨氣霧劑(10mg/ml)舒張支氣管。而預(yù)先靜脈給予加拉明阻滯M2受體后，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑也可以舒張支氣管(P0.01)，提示低劑量的異丙托溴銨通過初始的、更偏向M2受體的阻滯來(lái)收縮支氣管，而大劑量異丙托溴銨阻滯M3受體產(chǎn)生支氣管舒張作用。,支氣管舒張的比例(%),*:p0.01;#: p0.01,對(duì)照,加拉明,異丙托溴銨劑量,加拉明預(yù)處理后再吸入異丙托溴銨(n=2),直接吸入異丙托溴銨(n=6),直接吸入異丙托溴銨與靜脈給予M2受體拮抗劑(加拉明)后再吸入異丙托溴銨對(duì)支氣管舒張效果的對(duì)比,（一個(gè)自身對(duì)照的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，6條狗分別在不同日期依次給予不同濃度的異丙托溴銨氣霧劑吸入(1ml)，2條狗靜脈給予10mg/kg的加拉明后再吸入低濃度的異丙托溴銨(1ml)，使用高分辨率CT觀察支氣管對(duì)藥物的反應(yīng)）,異丙托溴銨是一把“雙刃劍”大劑量在舒張氣道平滑肌的同時(shí)導(dǎo)致ACh的增加，將減弱支氣管舒張作用,Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.,（兔的游離支氣管，采用電刺激使支氣管收縮，并釋放ACh，觀察不同濃度的異丙托溴銨產(chǎn)生支氣管收縮和ACh釋放的效應(yīng)）,結(jié)論：3 10-8M異丙托溴銨可以使支氣管收縮明顯受到抑制，同時(shí)明顯增加ACh的釋放,異丙托溴銨濃度（M),支氣管平滑肌收縮(g/g組織),ACh的釋放(pmol/g組織),不含異丙托溴銨含異丙托溴銨,*,P0.05,對(duì)哮喘急性發(fā)作：沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑與沙丁胺醇單藥相比，治療后FEV1并無(wú)顯著差異,FitzGerald JM,et al. Theclinical efficacy of combinationnebulized anticholinergicand adrenergicbronchodilators vsnebulizedadrenergic bronchodilatoraloneinacute asthma. Canadian Combivent Study Group. Chest. 1997;111(2):311-5.,一項(xiàng)多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，哮喘急性發(fā)作患者(年齡18-55歲，F(xiàn)EV10.05,P0.05,沙丁胺醇/異丙托溴銨,沙丁胺醇,SABA+SAMA較SABA單藥在急性哮喘的輕中度發(fā)作無(wú)明顯獲益，僅限在重度時(shí)才有效果,Plotnick L,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000060.,結(jié)論： SAMA的添加治療比SABA單藥在輕-中度哮喘急性發(fā)作中入院率無(wú)明顯下降；只有在重度哮喘急性發(fā)作中，才能顯著降低患兒的入院率(RR 0.71; 95%CI 0.58 to 0.89)。,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）,Cochrane Collaboration薈萃分析: SAMA+SABA與SABA單藥的入院率比較,12 Trials (N=1498),SABA和SAMA藥理作用的總結(jié),1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.2.Hensley MJ,et al. Distribution of bronchodilatation in normal subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-664.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69.,因此，GINA推薦：吸入型SABA的按需使用是緩解癥狀的首選措施。SABA可以極其有效地快速改善哮喘的癥狀SAMA僅作為重度急性發(fā)作的聯(lián)合用藥，或SABA療效不佳時(shí)的備選藥物,SABA與SAMA的藥理作用比較,SABA的劑量與療效存在線性關(guān)系,結(jié)論：沙丁胺醇產(chǎn)生的FEV1變化與劑量呈明顯的線性關(guān)系。,44例哮喘患者依次使用MDI吸入1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg的沙丁胺醇?xì)忪F劑，以觀察增加劑量對(duì)FEV1變化的影響。,Nelson HS et al. J Allergy Clin Immunol. 1983 ;72(4):371-5.,沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑中沙丁胺醇的劑量只有3mg，為正常劑量的60%,以常見的一款沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑為例：其中沙丁胺醇含量相當(dāng)于2.5mg,可必特(吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液）說(shuō)明書,小劑量SABA改善肺功能存在個(gè)體差異較大，療效不確定,時(shí)間（分鐘）,第1劑SABA產(chǎn)生的FEV1變化,Schuh S,etal. Pediatrics.1989 Apr;83(4):513-8.,大劑量,大劑量,小劑量,小劑量,第2劑SABA產(chǎn)生的FEV1變化,32例重度急性哮喘兒童(5-17歲)隨機(jī)分成2組，使用霧化沙丁胺醇每20分鐘一次，共使用6次，分為大劑量組0.15mg/kg體重(n=16)，小劑量組0.05mg/kg體重(n=16)，測(cè)定治療前后的FEV1等肺功能的改變。,結(jié)論：60分鐘后大劑量組的FEV1比小劑量組顯著升高(p0.05)(除了第120分鐘時(shí)）。兩組震顫、興奮、嘔吐等副作用無(wú)明顯差異。,（第2劑的小劑量組產(chǎn)生的FEV1每個(gè)患兒個(gè)體差異很大，存在療效不確定問題）,FEV1的變化（%）,Low dose: 20kg兒童按0.05mg/kg使用沙丁胺醇劑量為1.0 mg(異丙托溴胺復(fù)方制劑0.5支) High dose:20kg兒童按0.15mg/kg使用沙丁胺醇劑量為3.0mg (沙丁胺醇0.6支),沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑不可與其他霧化吸入藥物聯(lián)合使用,洪建國(guó), 等. 兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識(shí). 中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2012, 27(4): 265-269.,注：1）異丙托溴銨和沙丁胺醇有用于霧化吸入的復(fù)方溶液，其藥品說(shuō)明書中指出，不要把本品與其他任何藥品混在同一霧化器中使用；2）鹽酸氨溴索產(chǎn)品說(shuō)明書未推薦霧化吸入使用，臨床上常用，但目前尚無(wú)配伍的藥理學(xué)研究以及明確的療效證據(jù)；字母C綠色陰影部分表示臨床研究中有證據(jù)證實(shí)此種配伍的穩(wěn)定性和相容性，但需注意盡量即刻使用；字母NI黃色陰影表示沒有足夠的證據(jù)評(píng)價(jià)相容性，除非將來(lái)獲得進(jìn)一步的證據(jù)，否則應(yīng)避免使用此種配伍,霧化需要使用霧化液：靜脈注射液可能具有刺激性，不宜用于霧化,成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識(shí).中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2012 ;11 (2): 105-110,蘇順中特布他林含量只有博利康尼的5%,蘇順規(guī)格:1ml:0.25mg/支（博利康尼的1/20）,特布他林霧化治療的常規(guī)劑量的選擇,Weber RW,et al. J Allergy Clin Immunol. 1979 Feb;63(2):116-21.,結(jié)果：特布他林霧化給藥累積劑量在1.5-9mg之間藥效呈線性關(guān)系，沒有明顯的藥效平臺(tái)期；因?yàn)槲闯霈F(xiàn)心血管不良反應(yīng)，所以震顫和緊張足以成為限制患者的接受度和順應(yīng)性的指標(biāo)；因此特布他林作為霧化劑做常規(guī)治療的最佳劑量為4-5mg。,特布他林霧化治療的累積劑量與FEV1改善的關(guān)系,特布他林吸入的累積劑量（mg）,FEV1的改善（%）,特布他林霧化治療的累積劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系,（8例哮喘患者，每次通過驅(qū)動(dòng)霧化給予特布他林1.5mg，持續(xù)4-5分鐘/次,間隔25分鐘/次，直到最大累積劑量9mg為止）,為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？,茶堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，不同磷酸二酯酶亞型在體內(nèi)所起的作用不同,茶堿主要通過非選擇性抑制磷酸二酯酶（ PDE3、PDE4 ），減少cAMP向AMP的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致支氣管舒張1,Peter J. Barnes. Pharmaceuticals. 2010, 3, 725-747.李小明，等.安 徽 醫(yī) 藥.2006,10(6):464-466,PDE有11個(gè)亞型，與支氣管舒張作用相關(guān)亞型的分布及作用1,2,茶堿的效果與血藥濃度密切相關(guān),S. Makino,et al. Clinical and Experimental Allergy. 1996; 26(Suppl 2) : 47-54.,茶堿的最佳治療窗,茶堿的支氣管舒張效果與血藥濃度密切相關(guān),Mitenko PA, et al. N Engl J Med 1973; 289: 600603.,血藥濃度低，茶堿解除支氣管痙攣的療效不足,TURNER-W