高血壓時(shí)間治療學(xué)合并美卡素〕

高血壓時(shí)間治療學(xué),中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院吳海英,什么是時(shí)間治療學(xué)？,就是根據(jù)時(shí)間生物學(xué)中時(shí)間藥理學(xué)、時(shí)間病理生理學(xué)等規(guī)律，主要對(duì)用藥時(shí)間及藥量予以理論上的證明，以爭(zhēng)取做到以最小劑量獲得最大療效，而又無或甚少副作用發(fā)生，改善費(fèi)效比。,為什么要提出高血壓時(shí)間治療學(xué)？,隨ABPM在臨床廣泛應(yīng)用，闡明了,正常人：ABPM呈雙峰一谷或一峰一谷，即8：00-9：00為峰，17：00-20：00為次峰，清晨2：00-3：00為低谷。高血壓者：其晝夜變化如正常人，只是幅度較高，且雙峰順延1-2h；3級(jí)或老年高血壓或伴有TOD者晝夜變化幅度減少。,血壓的生物學(xué)變化規(guī)律,血壓的生物學(xué)變化規(guī)律,時(shí)間因素1、長(zhǎng)時(shí)變異（24小時(shí)晝夜變異）2、短時(shí)變異（數(shù)小時(shí)內(nèi)血壓的波動(dòng)性變異） 季節(jié)因素 夏季血壓偏低、冬季血壓偏高情緒因素,血壓節(jié)律變化的影響因素,年齡70歲腦力/體力勞動(dòng)體位變化吸煙,飲酒高鈉飲食咖啡藥物（如口服避孕藥）交感神經(jīng)系統(tǒng)RAS系統(tǒng)血漿皮質(zhì)基素濃度NO水平,人口特征外在因素神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),White WB. Blood press monit 2001;6:63-72,血壓與高血壓靶器官損害,24小時(shí)血壓水平與靶器官損害呈正相關(guān)24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)更有效解讀靶器官損害高血壓患者于清晨高發(fā)心腦血管事件,夜間血壓增高對(duì)心、腦、腎等靶器官損害比較大，已達(dá)共識(shí)。而清晨心血管病發(fā)生率較高，此與清晨高血壓（血壓晨峰)時(shí)段相吻合。,血壓的“晨峰”現(xiàn)象與心腦血管事件的“清晨危險(xiǎn)”,心肌缺血心肌梗死心源性猝死中風(fēng),Rocco et al, Circulation 1987; 75: 395-400,心肌缺血發(fā)生的周期節(jié)律,32例患者Holter 監(jiān)測(cè)，衡量患者ST段降低,Cohen MC et al. Am cardiol J 1997;79:1512-6,心肌梗死發(fā)生的周期節(jié)律,每6個(gè)小時(shí)內(nèi)急性心肌梗死發(fā)作人數(shù),0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,心梗發(fā)作時(shí)間,+40%,2500020000150001000050000,66,635例急性心肌梗死患者，30項(xiàng)關(guān)于MI發(fā)生節(jié)律的薈萃研究,清晨的心肌梗死的危險(xiǎn)較 24小時(shí)平均高40% p0.0001,心源性猝死發(fā)生的周期節(jié)律,每6小時(shí)內(nèi)心源性猝死的發(fā)作人數(shù),心源性猝死發(fā)作時(shí)間,0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,+29%,6000500040003000200010000,19,390例心源性猝死患者，19項(xiàng)研究的薈萃分析,清晨的心源性猝死的危險(xiǎn)較 24小時(shí)平均高29%p80%與受體結(jié)合點(diǎn)解離緩慢降壓效應(yīng)持久 *美卡素80mg對(duì)ATII的最大抑制作用可以保持24-48小時(shí),美卡素（替米沙坦）谷/峰比值卓越，真正24小時(shí)平穩(wěn)降壓,美卡素 卓越的藥代動(dòng)力學(xué),Circulation 2001; 103:904-912， Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15,是,是,是,否,否,食物是否影響吸收,53-93,17,12,500,分布容積(L),1.5-2,2-4,3-4,0.5-1,Cmax達(dá)峰時(shí)間（小時(shí)）,11-15,5-9,6-9,24,半衰期 (小時(shí)),伊貝沙坦,纈沙坦,氯沙坦,美卡素,是,否,是,是否為活性藥物,Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K,美卡素 24小時(shí)強(qiáng)效降壓,Lacourcire et al, Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302.,美卡素 24小時(shí)強(qiáng)效降壓,等同氨氯地平,時(shí)間,安慰劑 (n=58)替米沙坦 (40-80 mg) n=62氨氯地平(5-10 mg) n=65,08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:00,血壓 (mm Hg),1601401201000,用藥12周后，收縮壓變化,Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302,美卡素 較氨氯地平更好控制夜間及清晨舒張壓,氨氯地平 5 - 5 - 10 mg (n=65) *p0.05,Mallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.,*p0.05 與安慰劑比較 p0.05 與安慰劑和氯沙坦比較,血壓變化值 (mm Hg),24小時(shí)平均值,白天,夜晚,清晨,*,*,*,*,0-4-6-8-10-12-16,安慰劑 (n=53)氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦80 mg (n=52),美卡素 24小時(shí)強(qiáng)效降壓,優(yōu)于氯沙坦,用藥6周后，收縮壓變化,血壓變化值 (mm Hg),*p0.05 與安慰劑和氯沙坦比較,Mallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.,收縮壓18-24 h,舒張壓18-24 h,*,*,0-4-8-12-16,0-4-8-12-16,血壓變化值 (mm Hg),安慰劑 (n=53)氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦80 mg (n=52),美卡素 服藥末6小時(shí)降壓優(yōu)于氯沙坦,降壓幅度,（mmHg),0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,收縮壓,舒張壓,*,*P=0.01,美卡素 80mg(n=199),纈沙坦80mg(n=197),動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)末6小時(shí)的血壓,Can J Cardiol 2000; Vol 16, No. 9: 1-10,*,美卡素 持續(xù)降壓，療效優(yōu)于纈沙坦,Drugs 2001; 61:(10):1501-29,美卡素 24小時(shí)強(qiáng)效降壓等同氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,美卡素良好的臨床耐受性,Micardis Product Monograph 1999 Boehinger Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Redgefield, CT.,美卡素 (替米沙坦) 與氯沙坦治療輕中度高血壓療效和安全性的比較,上海中山醫(yī)院 北京北大三院 上海瑞金醫(yī)院 北京友誼醫(yī)院 上海華山醫(yī)院 北京中日友好醫(yī)院 武漢同濟(jì)醫(yī)院,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,美卡素 (替米沙坦)美卡素III期臨床研究,研究設(shè)計(jì),隨機(jī)雙盲, 安慰劑對(duì)照, 雙模擬平行分組, 共入選330例高血壓患者,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,美卡素持續(xù)，強(qiáng)效降壓優(yōu)于氯沙坦,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,*,收縮壓降低,舒張壓降低,美卡素,氯沙坦,血壓下降值,全部 P0.005,*/ * P0.05,*,-2.5,-5.0,-7.5,-10,0,(mmHg),9.37.9,12.514.3,10.97.9,9.414.3,全部 P0.005,美卡素優(yōu)良的臨床耐受性,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,結(jié) 論,美卡素具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：較長(zhǎng)的生物半衰期，體內(nèi)較大的分布容積，對(duì)AT1受體的高度競(jìng)爭(zhēng)能力，使此藥物更符合高血壓時(shí)間治