早期干預,最終獲益--從防到治全面管理心衰專家版解說詞-final

1,早期干預，最終獲益,從防到治，全面管理心力衰竭事件鏈,DIO-PM008/01-12/2008,2,臨安市中醫(yī)院簡介 臨安市中醫(yī)院創(chuàng)建于1986年，是集醫(yī)療、教學、科研一體，具中醫(yī)特色和現(xiàn)代醫(yī)院功能的綜合性二級甲等中醫(yī)醫(yī)院，2007年被確定為臨安市惠民醫(yī)院。是中國健康扶貧定點醫(yī)院，浙江省中醫(yī)“名院”項目建設單位，臨安市護理、院感、產(chǎn)科質(zhì)控中心，是市衛(wèi)生系統(tǒng)唯一通過ISO-9001國際質(zhì)量管理體系認證的單位。 醫(yī)院下設第二門診部、臨安人家、老干部活動中心，車管所體檢中心四個醫(yī)療分點，并托管藻溪、三口鎮(zhèn)兩所衛(wèi)生院。目前核定床位250張，設有5個病區(qū)和120急救服務站，開放臨床科室和專病?？?5個。醫(yī)院現(xiàn)有職工253人，衛(wèi)生技術人員占80%，其中高、中級技術人員110人，擁有杭州市級名中醫(yī)2名、臨安市級名中醫(yī)（藥）師11名、臨安市名西醫(yī)1名。醫(yī)院擁有0.3T核磁共振、16排螺旋CT機、CR機、彩色B超、全自動生化分析儀、彩色經(jīng)顱多普勒、電子胃腸鏡、碎石治療儀及多種進口監(jiān)護儀等先進診療儀器。 醫(yī)院堅持“大?？啤⑿【C合”的辦院方針，走中西醫(yī)結(jié)合之路，錯位發(fā)展，扶優(yōu)扶強，創(chuàng)特色品牌。糖尿病?？评^被國家中醫(yī)藥管理局確定為農(nóng)村中醫(yī)特色?？平ㄔO項目后，與針灸理療康復科被列入浙江省中醫(yī)“名科”建設項目，腎病、骨傷科、腫瘤?？啤D產(chǎn)科、肝病、脾胃病、心腦血管等?？茖２≡谌邢碛休^高的知名度和較強的輻射力，是臨安市腫瘤防治中心、臨安市糖尿病強化治療中心。 醫(yī)院以人文精神辦院，堅持以病人為中心，秉承“以人為本、顧客至上、創(chuàng)一流服務”的理念，深入開展醫(yī)院管理年活動，不斷改善就醫(yī)環(huán)境、優(yōu)化就醫(yī)流程、提高醫(yī)療水平、創(chuàng)新服務舉措，贏得社會廣泛好評，先后被評為“杭州市綠色醫(yī)院”、“臨安市模范集體”、“滿意單位”、“最佳形象醫(yī)院”、“市衛(wèi)生系統(tǒng)先進單位”等榮譽稱號。,3,預防重于治療,千金要方論診候古人善為醫(yī)者上醫(yī)醫(yī)未病之病中醫(yī)醫(yī)欲病之病下醫(yī)醫(yī)已病之病,近年來隨著人們對健康重視程度的提高，傳統(tǒng)的醫(yī)療模式正逐步向預防醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變。,4,心力衰竭事件鏈,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.,危險因素高血壓糖尿病,動脈粥樣硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重構(gòu),心室擴張,終末期心臟病死亡,充血性心力衰竭,心臟疾病是一系列疾病沿時間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險因素為開端，中間經(jīng)過諸如心室肥厚、心肌梗死、心室重構(gòu)等獨立的危險事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進心力衰竭,5,2008 AHA心力衰竭預防共識心力衰竭的主要危險因素,年齡、男性：心衰發(fā)病率隨年齡增長而增加，男性心衰發(fā)病率增加與男性冠心病高發(fā)部分相關高血壓、左室肥厚：高血壓患者的心衰發(fā)生風險增加23倍心肌梗死：心肌梗死患者的心衰發(fā)生風險增加23倍糖尿?。禾悄虿』颊叩男乃グl(fā)生風險增加25倍心臟瓣膜疾?。貉簞恿W負荷過重將導致心肌功能障礙肥胖：肥胖通過多途徑誘發(fā)心衰,Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008 AHA心衰預防共識),6,2008 AHA心力衰竭預防共識心力衰竭次要臨床危險因素（1）,吸煙：可促進胰島素抵抗，血脂異常，糖尿病，內(nèi)皮功能障礙，冠狀血管痙攣，以及氧化應激還可誘導直接心肌毒性效應血脂代謝異常：總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值升高，與心衰發(fā)生危險增加相關慢性腎臟疾?。杭词故禽p度的腎功能不全也與無癥狀左室收縮功能障礙發(fā)展為嚴重心衰有關蛋白尿：微量白蛋白尿(尿白蛋白與肌酐比值為2mg/mmol) 使心衰住院風險增加3倍,Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008AHA心衰預防共識),7,2008 AHA心力衰竭預防共識心力衰竭次要臨床危險因素（2）,利鈉肽：與心衰風險增加顯著相關貧血：貧血本身就是心衰進展的標志，提示預后不佳，可作為下一步治療的目標心率增加：心率每增加10次/分鐘使心衰發(fā)生幾率增加10%15%靜坐生活方式：與心衰風險增加顯著相關,Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008AHA心衰預防共識),8,中國心力衰竭流行病學,患病率0.9%，推算我國目前成年人中約400萬心衰患者男0.7%、女1.0%；女性高于男性（p0.05），可能與女性風心病較多有關隨著年齡增加，心力衰竭患病率顯著上升城市農(nóng)村，北方南方，與我國冠心病和高血壓的地區(qū)分布一致冠心病和高血壓是心力衰竭的主要病因,1. 中華心血管病雜志 2007; 35(12): 1076-95. 2. 顧東風等. 中華心血管病雜志 2003; 31(1): 3-6.,9,心力衰竭預后,過去40年，心衰導致的死亡增加6倍（AHA 2005）心力衰竭患者死亡率高，有臨床癥狀的患者5年生存率與惡性腫瘤相仿 (2007年中國心力衰竭診治指南)25% 新發(fā)心力衰竭患者在1年內(nèi)死亡 (ESC 1999）心力衰竭反復入院治療很常見，超過50% 患者半年內(nèi)即再入院治療 (Krumholz et al. 1997, Vinson et al. 1990, Burns et al. 1997),10,從危險因素開始，全面干預心力衰竭事件鏈,“基本上，心臟疾病是一系列疾病沿時間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險因素為開端，中間經(jīng)過諸如心肌梗死等獨立的危險事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進心功能衰竭，我認為我們必須停止將不同心血管疾病割裂開來對待.”Mandeep Mehra, M.D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center“心力衰竭心臟病最后的大戰(zhàn)場” E Braunwald ACC 2003,11,心力衰竭發(fā)生發(fā)展機制在認識上的轉(zhuǎn)變,50年代80年代：初始的心肌損傷以后所引起的血液動力學應力促發(fā)了對循環(huán)的不良作用血液動力學異常與癥狀相關，與心力衰竭進展、長期預后、死亡率無關90年代至今:初始的心肌損傷以后，神經(jīng)內(nèi)分泌、細胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活促進心肌重構(gòu)，引起心室結(jié)構(gòu)、功能的變化導致心室射血/充盈功能低下,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.,12,RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活（NE、Ang、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、TNF）,長期、慢性激活,所以，治療心力衰竭的關鍵就是早期阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)，預防心衰發(fā)生或者降低心衰死亡率。,促進心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化,惡性循環(huán),短期,維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對心功能起一定的代償作用,初始的心肌損傷,心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機制,心功能失代償，導致心力衰竭發(fā)生,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中華心血管病雜志, 2007; 35(12):1076-1095,13,心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心肌重構(gòu),心肌重構(gòu)特征：病理性心肌細胞肥大伴胚胎基因再表達心肌細胞的凋亡與壞死心肌細胞外基質(zhì)的過度纖維化或降解增加臨床表現(xiàn)為：心肌肌重、心室容量的增加心室形狀的改變（橫徑增加呈球狀）,心肌重構(gòu)是由于一系列復雜的分子和細胞機制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中華心血管病雜志, 2007; 35(12):1076-1095,14,Jessup, Brozena. New Engl J Med 2003;348:200718,心肌梗死后重構(gòu)與心功能降低有關,初發(fā)梗死,梗死段擴大（數(shù)小時至數(shù)天）,心肌重構(gòu)（數(shù)天至數(shù)月）,SV 100mlEF 60%,SV 100mlEF 40%,SV 100mlEF 25%,15,Levels,Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26.,去甲腎上腺素(pg/mL),NL,HF,血漿腎素(ng/mL/h),NL,HF,加壓素(pg/mL),NL,HF,心利鈉肽(pg/mL),NL,HF,內(nèi)皮素-1(pg/mL),NL,HF,心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌激活,16,BNP(pg/ml),238,腦利鈉肽（BNP）,隨訪時間 (月),生存率,9.7,14.3,20.7,32.4,死亡率（%）,去甲腎上腺素（NE）,572,135/85mmHg），則加量至160mg或10mg；如第8或12周時血壓仍控制不良，則可各自加用芐氟噻嗪12.5mg及多沙唑嗪,比較代文和氨氯地平的降壓效果,Viberti et al. Circulation 2002; 106: 672-678,26,氨氯地平5-10mg (n=145),代文80-160mg (n=146),0-2-4-6-8-10-12,24周血壓較基線變化值（mmHg）,-11.2,-11.6,收縮壓 舒張壓,-6.6,-6.5,治療24周后，代文組與氨氯地平組收縮壓和舒張壓降低的幅度無顯著性差異,P=NS,P=NS,代文降壓療效與氨氯地平相當,Viberti et al. Circulation 2002; 106: 672-678,27,比較代文 、氯沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦的降壓療效,研究目的: 評估纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦對血壓的影響試驗設計 隨機、雙盲、交叉研究（意大利），為期58周研究對象： 40例輕至中度高血壓患者，90mmHg舒張壓90mmHg或下降值10mmHg），則劑量加倍。每個治療期12周，經(jīng)2周安慰劑洗脫后，換用另外1種藥物再治療12周。,Fogari et al. Curr Therapeut Res 2000; 61(10): 669-79.,氯沙坦50mg/d,坎地沙坦8mg/d,厄貝沙坦150mg/d,代文 80mg/d,安慰劑洗脫入組,安慰劑,安慰劑,安慰劑,28,研究結(jié)果：代文 80mg的降壓療效優(yōu)于氯沙坦50mg，與厄貝沙坦150mg相當,血壓較基線平均變化值（mmHg）,0-3-6-9-12-15,-10.8,-7.9,收縮壓 舒張壓,-13.8,-9.8,-14.1*,-9.9*,-9.9*,-6.9*,所有治療組與基線相比P0.01；*P0.05 vs 代文；*P=NS vs 代文,Fogari et al. Curr Therapeut Res 2000; 61(10): 669-79.,17例接受起始劑量治療的患者的亞組分析,代文是ARB中強效降壓的代表，其降壓的強效性未被其他ARB超越,29,Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation ：VALUE研究,研究目的 探討在血壓控制相同的情況下纈沙坦是否比氨氯地平更有效降低心血管發(fā)病率和死亡率 試驗設計 前瞻性、多國、雙盲、隨機、活性藥物對照、平行組研究，平均隨訪4.2年 研究對象 15,245 例伴有心血管危險因素或心血管疾病的高危高血壓患者治療方案 代文80mg/d或氨氯地平5mg/d；為使血壓達到目標水平140/90mmHg，調(diào)整劑量至代文/氫氯噻嗪160/25mg 或氨氯地平/氫氯噻嗪10/25mg；4個月時若血壓達到目標水平，可加用其它抗高血壓藥物（除ARB外）,Julius et al. Lancet 2004;363:2022-2031,30,代文 目前唯一與CCB相比顯著降低高危高血壓患者新發(fā)糖尿病風險的ARB,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,新發(fā)糖尿病率 (%),23%,p90 且110 mmHg；BMI=體重指數(shù)；HOMA-IR=體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗水平,HOMA-IR 較基線變化值 (%),代文 80-160 mg/d (n=46),非洛地平 5-10 mg/d (n=45),0-5-10-15-20,-20.0,-3.8,p90且105 mmHg；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；TC=總膽固醇*p=0.03 vs. 安慰劑；p=0.001 vs. 安慰劑,代文 80 mg/d(n=60),安慰劑(n=52),-6.3*,4.2,-7.1,6.0,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,12周時較基線變化值 (mg/dL),LDL-C,TC,LDL-C,TC,Hanefeld et al. J Int Med Res 2001;29:270-279,35,心力衰竭B期治療的目的改善心臟結(jié)構(gòu)，預防心力衰竭發(fā)生,心力衰竭B期治療：減輕左室肥厚改善左室重構(gòu)預防心力衰竭發(fā)生改善心梗后轉(zhuǎn)歸,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.,心力衰竭B期：左室肥厚左室重構(gòu)心肌梗死,心力衰竭B期（前臨床心衰階段）：有結(jié)構(gòu)性心臟疾病但無心衰癥狀,36,研究目的 評價代文和氨氯地平對高血壓患者左室肥厚的影響研究對象 隨機入選104例伴左室肥厚的高血壓患者，平均年齡63歲 ，血壓140/90 mmHg試驗設計： 前瞻性、隨機、雙盲研究，安慰劑導入期4周，隨訪8個月 主要終點：左心室質(zhì)量變化 次要終點：單核細胞活性氧簇形成及CRP水平變化治療方案： 雙盲安慰劑導入期4周，隨機接受代文80mg或氨氯地平5mg治療8個月,Yasunari K, et al. JACC 2004;43:2116-23,評價代文和氨氯地平對高血壓患者左室肥厚的影響,37,代文顯著降低左心室重量指數(shù)，減輕左室肥厚,Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-2123,8個月時LVMI 較基線平均 變化率 (%),代文80 mg/d(n=50),-16.0%,氨氯地平5 mg/d(n=50),-1.2%,-16.0,-12.0,-8.0,-4.0,0.0,P100mmHg，血清肌酐2.5 mg/dL試驗設計 前瞻性、隨機、多中心、多國、雙盲研究，平均隨訪24.7個月；主要終點為全因死亡率治療方案 代文20-160mg bid；或卡托普利6.25-50mg tid；或代文20-80mg bid+卡托普利6.25-50mg tid。三個月內(nèi)劑量逐漸增至最大耐受劑量,VALsartan In Acute Myocardial iNfarction Trial：VALIANT 研究,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.,44,代文顯著降低心梗后高?；颊咚劳雎?5%,死亡率危險比,利于有效藥物,利于安慰劑,三項研究的聯(lián)合死亡率,VALIANT,(歸因分析),纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.,45,迄今為止，已有包括英國、巴西、墨西哥、新西蘭、秘魯、菲律賓、瑞典、泰國、土耳其等50個以上國家，批準了 代文（纈沙坦） 用于心梗后高危患者治療的適應證,NEW,2005年8月4日FDA批準代文新的適應證：用于治療心肌梗死后高危患者,基于VALIANT研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準代文心梗后的適應證,46,試驗目的:比較氯沙坦和卡托普利降低急性心肌梗死后高?；颊呷蛩劳雎实寞熜г囼炘O計：隨機、雙盲、活性藥物對照、平行組研究，平均隨訪2.7年主要終點: 全因死亡率隨機分組: 5,477 例 急性心?；颊?，平均67.4歲 氯沙坦（n=2744）：12.5mg/d，劑量逐漸調(diào)整至25 mg/d和50mg/d；卡托普利（n=2733）：6.25mg tid，繼以12.5mg tid，劑量逐漸調(diào)整至25mg和50mg tid,OPTIMAAL研究:無法證實氯沙坦改善心梗后高?；颊叩男难苻D(zhuǎn)歸作用與ACEI相當,全因死亡率（%）,0,0,6,12,18,24,30,36 月,5,10,15,20,25,RR 1.13，95% CI 0.991.28,卡托普利 16.4%,氯沙坦 18.2%,P= 0.069,Dickstein K, et al. Lancet 2002; 360: 75260,氯沙坦組的全因死亡率與心血管死亡率均高于卡托普利組,47,心力衰竭C期治療改善心力衰竭轉(zhuǎn)歸,心力衰竭C期治療：改善心臟功能和心衰癥狀降低因心衰再住院率降低心衰死亡率,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.,臨床心力衰竭階段：結(jié)構(gòu)性心臟病并既往或當前有心衰癥狀,心力衰竭C期：有結(jié)構(gòu)性心臟疾病并既往或當前有心衰癥狀,48,Valsartan Heart Failure TrialVal-HeFT研究,研究目的: 評估在標準抗心衰治療的基礎上加用纈沙坦對心力衰竭患者心血管發(fā)病率、死亡率和生活質(zhì)量的長期影響 研究對象： 5,010例隨機入選的心力衰竭患者，年齡18歲，平均年齡62.7歲，NYHA 分級II- IV級，伴左心室功能障礙（EF 2.9 cm/m2）試驗設計： 隨機、安慰劑對照、雙盲、平行組研究，安慰劑導入期2-4周，平均隨訪23個月。主要終點：死亡率及聯(lián)合死亡率和發(fā)病率治療方案 所有患者入組前均接受2周以上的標準抗心衰治療（包括ACEI、阻滯劑、利尿劑和地高辛）；入組后在原治療基礎上加用安慰劑或代文40mg bid ，每2周劑量加倍直至目標劑量160mg bid,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.,49,代文顯著降低心衰患者因心衰住院危險27.5%,0,65,70,75,80,85,90,95,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,100,p0.00001,月,無事件概率（%）,27.5%,代文組（n=2511）,安慰劑組（n=2499）,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.,50,0,65,70,75,80,85,90,95,纈沙坦,安慰劑,100,* p=0.009,月,無事件概率 (%),Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.,代文：第一個被證實對心衰患者具有長期益處的ARB,代文降低全因死亡率與發(fā)病率聯(lián)合終點13.2%,51,代文顯著降低未服用ACEI的心力衰竭患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率44%,Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-1421,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,無事件概率（%）,代文組 (n=185),安慰劑組(n=181),366例未服用過ACEI的心力衰竭患者,HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p0.001,52,Wong et al. JACC 2002;40:970-975.,代文顯著改善心衰患者的左室功能,安慰劑組(n=2,499),射血分數(shù)變化 (%),4 個月,12 個月,18 個月,24 個月,3.0,5.0,p=0.00023,p0.00001,p=0.00002,p=0.03368,0,1.0,代文組 (n=2,511),Val-HeFT 超聲心動圖研究,53,n = 844,n = 1890,n = 1710,n = 1850,n = 1633,n = 823,P 0.001,P 0.001,P 0.001,40,30,20,10,0,10,20,0,4,12,24,時間 (月),安慰劑組,基線 = 177.6,代文組,基線 = 183.5,血漿 BNP較基線變化 (pg/mL),Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.,血漿 BNP 隨時間變化,代文顯著降低心衰患者血漿腦利鈉肽水平,54,代文顯著降低心衰患者血漿醛固酮水平,n = 1749,n = 1541,n = 731,n = 1718,n = 1459,n = 727,0,4,12,24,P .00001,P .00001,P .00001,10,0,10,20,30,40,40,30,20,n = 2025,n = 2023,Time (months),安慰劑,基線 = 150.23,代文,基線 = 137.45,血漿醛固酮較基線變化 (pg/mL),Cohn JN et al. Circulation. 2003;108:1306-1309.,55,月,安慰劑組,基線=472 pg/ml,代文組,基線=456 pg/ml,n = 1894,n = 1713,n = 840,n = 1855,n = 1635,n = 816,0,4,12,24,10,0,10,20,30,40,P = 0.003,血漿NE較基線變化 (pg/mL),P = 0.002,P = 0.0005,代文顯著降低血漿去甲腎上腺素水平,Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.,56,代文顯著延緩心衰疾病進程，明顯改善心衰患者預后的有效藥物 2002年FDA正式批準代文用于心力衰竭的治療2005年8月4日，F(xiàn)DA進一步將代文的適應證擴大至廣泛的心力衰竭患者，而不限于不能耐受ACEI的患者代文已被世界70個國家用于心力衰竭的治療,基于Val HeFT 研究的結(jié)果代文被FDA批準為心衰一線治療藥物,57,CHARM替代試驗證實：坎地沙坦對心衰患者有益,患者例數(shù)坎地沙坦 1013 929 831 434 122安慰劑 1015 887 798 427 126,0,1,2,3,年,0,10,20,30,40,50,HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89)，p=0.0004校正HR 0.70，p0.0001,3.5,406 (40%),334 (33%),1年時HR 0.64P0.0001,安慰劑,坎地沙坦,心血管死亡或心衰住院的比例(%),2028例不能耐受ACEI的患者，換用坎地沙坦或安慰劑治療,CHARM替代試驗表明，對于不能耐受ACEI的心衰患者，坎地沙坦使主要終點心血管病死亡或心衰惡化住院率降低23%（p=0.0004）,Granger CB，et aL. Lancet 2003; 362(9386)：772-6,58,I-PRESERVE: 主要終點( 死亡或特定的心血管原因住院)替米沙坦與安慰劑組相比沒有顯著性差異,Months from Randomization,累計主要終點事件發(fā)生率 (%),40 -,0 -,10 -,20 -,30 -,0,6,12,1