第八章主要組織相容性抗原.ppt

主要組織相容性復合體及其編碼分子,目的要求,掌握MHC的概念，HLA、類分子的結(jié)構(gòu)、分布及功能掌握MHC的生物學功能熟悉MHC的多基因性和多態(tài)性了解MHC分子和抗原肽的相互作用了解HLA與臨床,免疫遺傳學發(fā)展簡史,*諾貝爾獎獲得者，括號內(nèi)為獲獎年代,移植排斥的本質(zhì),組織相容性抗原:代表個體特異性的引起排斥反應的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。H-1、H-2、H-3,起主要作用,結(jié)構(gòu)上為復合體,主要組織相容性復合體（majorhisticompatibilitycomplex，MHC）,H-2,MHC（majorhisticompatibilitycomplex）：是位于哺乳動物或人某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與抗原遞呈和T細胞活化、在免疫應答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。,不同種類動物MHC及其編碼產(chǎn)物,人類的MHC通常稱為HLA基因或HLA復合體人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）為和基因區(qū)分常稱為HLA分子或HLA抗原,第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,多基因性,同一個體中，HLA復合體由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能?；颍ㄗ唬┰跀?shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性。經(jīng)典基因、免疫功能相關基因等。意義：每一個體細胞表面均表達一組HLA分子，各具不同的抗原肽結(jié)合特性。HLA在個體水平參與免疫調(diào)節(jié)的重要機制。,基因座：某一基因在染色體上所處位點。,10,小鼠H-2基因復合體位于第17號染色體上類基因：K、D、L區(qū)基因類基因：Ab、Aa、Eb、Ea,一、經(jīng)典的MHC類基因和類基因,HLA基因復合體位于人第6號染色體的短臂上，全長3600kb，占人基因組的1/3000，HLA復合體結(jié)構(gòu)十分復雜，表現(xiàn)為多基因性和多態(tài)性。已鑒定出224個基因座，其中功能基因128個。按產(chǎn)物功能分兩類，一是經(jīng)典的類基因和類基因，二是免疫功能相關基因。,1、經(jīng)典HLA-I類基因：HLA-A、B、C編碼產(chǎn)物的組織分布極為廣泛，并具有高度多態(tài)性，其中HLA-B是HLA復合體中等位基因數(shù)最多的一個基因座位。每個位點的基因編碼HLA類分子的重鏈（鏈），而輕鏈（鏈）編碼基因位于第15號染色體。,2、經(jīng)典HLA-II類基因：位于HLA復合體近著絲點一端，包括數(shù)十個基因座位。一般指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亞區(qū)。編碼產(chǎn)物均為雙肽鏈（、）分子,HLA-類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能1.分布：有核細胞(含血小板和網(wǎng)織紅細胞)表面。膜結(jié)合：不同的組織細胞表達類分子量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)?？扇苄裕捍嬖谟谘?、初乳和尿液等體液中。,存在形式,二、類和類基因的表達產(chǎn)物HLA分子,2.結(jié)構(gòu)：二條多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：鏈（重鏈）：340個氨基酸殘基，分子量45kDa，MHC-類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)-1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15號染色體基因編碼。,3.生物學功能：（1）參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導對病毒感染細胞和腫瘤細胞的殺傷和溶解）；（2）作為CD8+T細胞的識別分子（CD8的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細胞的活化或抑制；（5）誘導同種移植排斥反應。,HLA-類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能1.分布：（1）APC-B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞;（2）活化的T細胞和血管內(nèi)皮細胞。,2.結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：鏈：1和2功能區(qū)鏈：1和2功能區(qū)1和1-抗原肽結(jié)合部位，決定類分子的多態(tài)性；2-CD4分子結(jié)合部位。,3.生物學功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細胞的識別分子（CD4的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應答調(diào)節(jié)-Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；（5）誘導同種移植排斥反應。,三、免疫功能相關基因,1、血清補體成分編碼基因：C2、C4A、C4B、Bf基因2、抗原加工提呈相關基因3、非經(jīng)典類基因4、炎癥相關基因,抗原加工提呈相關基因,3、非經(jīng)典類基因：又稱HLAb基因，即b型類基因，包括許多基因位點，如HLA-E、F、G、X、H、J、L等位點。經(jīng)典的類基因也可稱為a型類基因滋養(yǎng)層細胞表達非經(jīng)典的類分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細胞、CTL細胞的抑制性受體結(jié)合，形成母體對胎兒的耐受。HLA-E分子是表達于NK細胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2)的專一性配體,4、炎癥相關基因：（1）腫瘤壞死因子基因家族：參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應答。（2）熱休克蛋白基因家族（HSP）：HSP基因家族有3個基因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM，均位于類基因區(qū)內(nèi)。其產(chǎn)物參與炎癥和應激反應，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原加工提呈中起作用。,第二節(jié)MHC的多態(tài)性,HLA復合體遺傳特征,（一）多基因性：多個基因組成（二）高度多態(tài)性：復等位基因共顯性（三）單體型遺傳（四）連鎖不平衡,高度多態(tài)性,多態(tài)性：一個基因座位上存在多個等位基因。復等位基因：每一個體同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因。群體中，由于突變，同一基因座位可能出現(xiàn)的基因系列稱為復等位基因。共顯性：一對等位基因同為顯性表達。增加了HLA表型的多態(tài)性。,多態(tài)性的意義,多態(tài)性和多基因性共同決定了HLA遺傳背景的高度多樣性，從而使個體和群體極大地擴展了對不同（病原體及其變異體）抗原肽提呈和應答的范圍。高等動物抵御不利環(huán)境因素的一種適應性表現(xiàn)，有利于維持種群的生存與延續(xù)。不利：器官移植選擇供者造成很大困難。,HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)HLA復合體等位基因總數(shù)2641個（截止2006.7）HLA等位基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在的差異即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同HLA基因分型,HLA命名,基因座符號等位基因HLAA*0201,HLADPA1*0103/DPB1*0201,HLA復合體各等位基因均有其各自的基因頻率。隨機婚配的群體中，在無新突變和自然選擇的情況下，基因頻率可代代維持不變。HLA復合體各基因緊密連鎖構(gòu)成單元型，某一單元型型別出現(xiàn)的頻率各基因頻率的乘積，但實際某些基因更多或更少地連鎖在一起，即連鎖不平衡現(xiàn)象。,連鎖不平衡,指在某一群體中，不同座位上某兩個基因出現(xiàn)在同一條單元型上的頻率與期望值之間有顯著差異的現(xiàn)象,單元型,連鎖在一條染色體上的MHC不同座位等位基因的特定組合構(gòu)成一個單元型。（HLA復合體是一緊密連鎖的基因群，同一染色體的HLA等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換）。一個單元型在遺傳過程中作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。,第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用,錨定位（anchorsite）抗原肽上能和HLA分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點錨定殘基(anchorresidues)位于錨定位上的氨基酸殘基,一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎,xY-x-x-x-x-x-V/I/L,x-x-x-x-Y/F-x-x-L,共用模體：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽，往往帶有相同或相似的錨定位和錨定殘基，后者即為不同抗原肽的共同基序,不同個體所識別的公用模體不同,可以結(jié)合同一抗原的不同表位,對同一抗原的應答強度有差別,MHC以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應答,二、HLA分子與抗原肽相互作用特點,相對特異性(relativespecificity)選擇性低特異性有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽,包容性MHC-II類分子的肽結(jié)合槽呈開放型，因此其肽結(jié)合槽具有更大的包容性,47,48,第四節(jié)MHC的生物學功能,一、作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答,MHC的主要功能T細胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別MHC參與構(gòu)成自身免疫性以及T細胞在胸腺中的選擇和分化MHC是疾病易感個體差異的主要決定者MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應答,血清補體成分編碼基因（經(jīng)典的類基因）調(diào)節(jié)NK細胞和T細胞的細胞毒作用炎癥和相關基因參與啟動和調(diào)控炎癥反應，并在應激反應中發(fā)揮作用,第五節(jié)HLA與臨床醫(yī)學,供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關系順序為同卵雙生同胞兄妹近親遠親無親緣者。,一、HLA與同種器官移植的關系,HLA配型與同種異基因移植物存活關系的規(guī)律1、HLA-I類抗原中，A、B位點相配越多越好。2、C位點不必要求相配。3、HLA-DR相配十分重要。HLA-DQ與HLA-DR連鎖不平衡，如果DR相配，DQ多相配。4、一般不作HLA-DP配型。5、受者HLA-DR等位基因類型對移植物存活影響很大。,移植排斥反應的防治*組織配型*免疫抑制劑*單克隆抗體*免疫耐受,HLA-類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生有關；HLA-II類分子表達異常與自身免疫性疾病的發(fā)生有關。,二、HLA表達異常與疾病的關系,群體分子流行病學調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判斷。帶有某種HLA型別不代表一定會患病,三、HLA與疾病的相關性,多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關，因此需多次接收輸血者應選擇成分輸血。,四、HLA與輸血反應的關系,成熟的胎盤滋養(yǎng)層細胞不表達經(jīng)典的HLA類分子，使母體T細胞不能識別胎兒組織中來自父方的HLA分子；滋養(yǎng)層細胞表達非經(jīng)典的類分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細胞、CTL細胞的抑制性受體結(jié)合，形成母體對胎兒的耐受。,五、HLA與母胎關系,由于HLA復合體的高度多態(tài)性，個體的HLA復合體可視為伴隨個體終生的特異性遺傳標記。HLA基因型和/或表現(xiàn)型的檢測，已成為法醫(yī)學上個體識別和親子鑒定的重要手段。,六、HLA與法醫(yī),小結(jié),