藥理學(xué)講稿之第四十二章-抗瘧藥

藥理學(xué)講稿-第四十二章 抗瘧藥 第 4 頁 共 4頁第四十二章 抗瘧藥抗瘧藥是一類預(yù)防或治療瘧疾的藥物。（一）簡介：瘧疾俗稱打擺子，是瘧原蟲引起的一種寄生蟲傳染病，表現(xiàn)為周期性作冷（伴寒顫）、發(fā)熱、煩燥、口渴、出汗量多、每次發(fā)作時間6-10小時不等，脾腫大、貧血。瘧疾根據(jù)其感染的瘧原蟲種類的不同可分為三種：間日瘧：每隔一日發(fā)作一次間日瘧原蟲；三日瘧：每三日（每兩天）發(fā)作一次三日瘧原蟲； 良性惡性瘧：每天或隔天發(fā)作一次，惡性瘧原蟲癥狀較重，致命危險。目前尚無一種抗瘧藥對瘧原蟲生活的各個環(huán)節(jié)均有效，故要了解瘧原蟲的生活史。（二）瘧原蟲：按其生活史可以分為兩個階段。 有性生殖（在雌性按蚊體內(nèi)）： 無性生殖（在人體內(nèi)）1、無性生殖階段：（1）原發(fā)性紅細胞外期（原發(fā)性紅外期）：瘧原蟲孢子體（雌按蚊唾液內(nèi)）人體內(nèi) 經(jīng)血液 進入肝細胞 裂體增殖（10-14天） 肝細胞破裂，放出裂殖體進入紅細胞。潛伏期，無癥狀乙胺嘧啶有效。（2）繼發(fā)性RBC外期（繼發(fā)性紅外期）：原發(fā)性紅外期裂殖體肝細胞內(nèi)裂體增殖 抵抗力下降 肝細胞破裂，釋放出裂殖體進入紅細胞復(fù)發(fā)根源伯氨喹有效。（3）紅內(nèi)期（RBC內(nèi)期）：進入紅細胞后以分解血紅蛋白為原料滋養(yǎng)體 破壞紅細胞 大量裂殖體釋放侵入紅細胞產(chǎn)生臨床癥狀氯喹、喹寧有效。2、有性生殖階段：紅內(nèi)期瘧原蟲配子體（雌雄配子體） 在雌按蚊體內(nèi)有性生殖 子孢子唾液腺內(nèi) 叮咬 流行與傳播伯氨喹有效。（三）抗瘧藥的分類：根據(jù)其作用環(huán)節(jié)不同可分為三類1、主要用于控制臨床癥狀：氯喹、奎寧、青蒿素等；2、主要用于瘧疾的復(fù)發(fā)與傳播：伯氨喹對配子體有殺滅作用3、主要用于預(yù)防：乙胺嘧啶抑制配子體在蚊體內(nèi)的有性生殖。第一節(jié) 主要用于控制臨床癥狀的抗瘧藥一、氯喹（啉）：是人工合成的4-氨基喹啉衍生物，1943年合成。（一）藥動學(xué)特點：1、口服吸收快而完全，1-2小時達高峰；2、分布獨特，在RBC內(nèi)比血漿濃度高10-20倍；在有瘧原蟲RBC比正常RBC高25倍；與組織蛋白結(jié)合較多，在肝、脾、腎中是血漿濃度的200-700倍；在腦組織，腦脊液中為血藥濃度的10-30倍。3、代謝和排泄緩慢維持時間久，T1/2約為5天，（代謝產(chǎn)物乙基氯喹也有抗瘧作用）。（二）作用與與用途：1、抗瘧作用：（1）特點：殺滅紅內(nèi)期裂殖體為控制臨床癥狀的首選藥（癥狀抑制性預(yù)防各種瘧原蟲），強、速、長效； 能迅速治愈惡性瘧（無紅外期），能有效控制良性瘧疾的臨 床癥狀； 對其他各期瘧蟲無殺滅作用，故無病因預(yù)防和根治良性瘧復(fù) 發(fā)（無紅外期作用）。（2）機理：與瘧原蟲DNA中的鳥嘌呤、胞嘧啶堿基對結(jié)合抑制瘧原蟲DNA復(fù)制及RNA轉(zhuǎn)錄瘧原蟲繁殖抑制；氯喹堿性使瘧原蟲細胞內(nèi)PH升高瘧原蟲利用Hb能力下降。2、抗阿米巴作用：治療腸外阿米巴病，如阿米巴肝膿腫（在肝臟濃度很高，強大殺阿米巴滋養(yǎng)體作用）。3、免疫抑制作用：治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等。（三）不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)有頭昏、頭痛、耳鳴、胃腸道反應(yīng)等，長期用藥可引起角膜、視網(wǎng)膜病變，視力模糊等，耐藥性產(chǎn)生。二、奎寧南美洲當(dāng)?shù)鼐用袷褂媒痣u納樹皮治療瘧疾已有近百年的歷史，1820年，從茜草科植物金雞納樹皮中提取的一種生物堿。 左旋體奎寧（抗瘧作用強，心臟作用弱）金雞納樹皮生物堿 右旋體奎尼?。ㄐ呐K作用強5-10倍）特點：1、對各種紅內(nèi)期滋養(yǎng)體均有殺滅作用，能控制癥狀；2、作用較氯喹弱，毒性較大，作用時間短，不作首選；3、用于抗氯喹惡性瘧（尤其是腦型瘧）4、常見有金雞納反應(yīng)：惡心、嘔吐、頭痛、耳鳴、聽力下降；心肌抑制心力下降，傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期延長不及奎尼?。﹥H能靜滴。三、青蒿素青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧”的記載而發(fā)掘的新型抗瘧藥，1972年提得單體有效成分青蒿素。特點：1、口服吸收快，分布廣，易通過BBB；2、對紅內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，癥狀控制率達100%，對紅外期瘧原蟲無效（無病因預(yù)防作用）；3、用于間日瘧、腦型瘧、特別是耐氯喹的瘧疾；4、不良反應(yīng)較少（胃腸道反應(yīng)、四肢麻木、心動過速）；5、復(fù)發(fā)率高（30%），與伯氨喹合用可降低復(fù)發(fā)率。第二節(jié) 主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥伯氨喹：是人工合成的8-氨基喹啉衍生物（1943）。特點：1、口服吸收快而完全，維持時間短（代謝和排泄快）；2、對良性瘧紅外期及各型瘧原蟲的配子體殺滅作用強（控制復(fù)發(fā)和傳播首選藥，不易產(chǎn)生耐藥性）；3、對紅內(nèi)期作用弱（惡性瘧紅內(nèi)期瘧原蟲無效），因而不能控制臨床癥狀（必須與氯喹等合用）；4、毒性較大：（1）治療量頭昏、惡心、嘔吐、腹痛等； （2）特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)體質(zhì)的病人可出現(xiàn)急性溶血性貧血和高鐵Hb血癥。 G-6-PD（6-磷酸葡萄糖脫氫酶）G-6-P （先天性缺乏時） GA-6-9（6-磷酸葡萄糖酸）NADP G-6-PD（6-磷酸葡萄糖脫氫酶） NAPDH（還原型輔酶II）（還原型谷胱甘肽）GSH NAPDH+谷光甘肽轉(zhuǎn)化酶 GSSH（氧化型谷胱甘肽）還原型谷光甘肽對紅細胞膜、Hb、含巰基酶有保護作用RBC膜穩(wěn)定性下降 6-羥基伯氨喹、非那西丁、磺胺、VK、蠶豆等。 （紅細胞被氧化破壞） （蠶豆黃）急性溶血性貧血（寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、全身疼痛、尿閉休克等），輕者停藥可消失，重者用美藍解救。第三節(jié) 主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶是人工合成的非喹啉類抗瘧藥。特點：1、口服吸收慢而完全（腎排泄慢），T1/2長，4-6天，作用持久；2、病因性預(yù)防的首選藥（對惡瘧和良性瘧紅外期有效）；3、不能迅速控制臨床癥狀（對紅內(nèi)期未成熟裂殖體有效，對成熟者無效）；4、能阻止瘧原蟲的傳播（雖對配子體無直接殺滅作用，但能影響配子體在蚊體內(nèi)有性生殖）；5、作用機理：抑制二氫葉酸還原酶（與TMP、MTX）磺胺類（二氫葉酸合成酶）或砜類合用雙重阻斷療效增加，耐藥性產(chǎn)生下降；6、毒性小，長期大量使用本品葉酸缺乏癥、巨幼紅細胞性貧血或WBC減少等，用甲酰四氫葉酸鈣治療。兒童需注意過量中毒。抗瘧藥的臨床應(yīng)用迄今，沒有任何一種藥能有效地作用于瘧原蟲發(fā)育的所有階段，因此，只有根據(jù)不同目的進行選藥，有必要聯(lián)合用藥，才能有效地控制癥狀，預(yù)防復(fù)發(fā)與傳播，達到很好的效果。1、瘧疾：氯喹+伯氨喹（控制癥狀與根治）氯喹4#、2#、2# （紅內(nèi)）（紅外） 伯氨喹3#/日，8天。2、瘧疾流行區(qū)：乙胺嘧啶（病因預(yù)防）25mg/周，或50mg/日（紅前）3、休止期治療或2年內(nèi)有瘧史者：乙胺嘧啶（病因預(yù)防）+伯氨喹（根治）50mg/日，連2天； 26.4mg/日，連14天。課后練習(xí)：(一)單項選擇題1. 伯氨喹引起急性溶血性貧血或高鐵血紅蛋白血癥的患者，其紅細胞內(nèi)缺乏( )A.谷胱苷肽還原酶 B.6-磷酸葡萄糖脫氫酶C.磷酸二酯酶 D.腺苷酸環(huán)化酶2. 有關(guān)氯喹的下列敘述哪項是錯誤的( )A.控制瘧疾癥狀快，效力強而持久 B.對紅細胞外型瘧原蟲有殺滅作用C.能根治惡性瘧疾 D.對腸外阿米巴有效3. 能引起金雞鈉反應(yīng)的藥物是( )A.乙胺嘧啶 B.奎寧 C.伯氨喹 D.氯喹4. 主要作用于紅細胞內(nèi)期的抗瘧藥是( )A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎寧5. 主要作用于瘧原蟲配子體的抗瘧藥為( )A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎寧6. 主要作用于原發(fā)性紅細胞外期的抗瘧藥為( )A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎寧7. 主要作用于繼發(fā)性紅細胞外期抗瘧藥為( )A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎寧8. 根治良性瘧可選用的抗瘧