第二十七節(jié)腎上腺皮質激素類藥物(藥學專業(yè)).ppt

腎上腺皮質激素類藥物Adrenocorticosteroids,安徽科技學院,藥理學,本章內容,概述第一節(jié)糖皮質激素類藥物（重點）第二節(jié)鹽皮質激素類藥物（熟悉)第三節(jié)促皮質素及皮質激素抑制劑（了解）,概述,1.腎上腺皮質結構及功能,3.基本結構及構效關系,2.腎上腺素的分泌和調節(jié),球狀帶鹽皮質素束狀帶糖皮質素網(wǎng)狀帶性激素,1.腎上腺皮質結構及功能,2.腎上腺素的分泌和調節(jié),下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸,長反饋和短反饋調節(jié)作用；應激狀態(tài)分泌量可高于正常10倍。晝夜節(jié)律性：午夜最低，清晨最高。,基本結構甾體母核共同特點：C3酮基C4-5雙鍵C20羰基,3.基本結構及構效關系,鹽皮質激素化學結構,C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián),糖皮質激素化學結構與構效關系,C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者為前體藥，經肝轉化后才有效應；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱。,抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱,C9引入-F,C6引入-CH3或-F,C16引入-CH3或-OH,第一節(jié)糖皮質激素類藥物,【常用藥物】,可的松、氫化可的松、強的松、強的口服松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松注射倍氯米松、氟輕松（外用）,正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,應激狀態(tài)下,最大分泌量可達日分泌量的10倍左右.,【分泌規(guī)律】,1.GR介導的基因效應啟動或者阻止基因轉錄，促進或者阻止特異性蛋白質，產生藥理效應。2.非基因快速效應直接影響細胞能量代謝、直接抑制陽離子循環(huán)等,【作用機制】,GR介導的基因效應,2、促進蛋白質分解并抑制其合成，,3、促進脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成,5、水鈉潴留及低鉀、低鈣：長期大量應用才明顯，與噻嗪類合用易引起低鉀血癥；另外，促進腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長期大量使用導致骨質疏松。,1、升高血糖,【生理效應】(小劑量),4、影響核酸代謝：糖皮質激素通過影響敏感組織中核酸代謝，實現(xiàn)對各種代謝的影響。,對血液造血系統(tǒng)的作用增加紅細胞、升高白細胞、增加血小板、降低淋巴細胞,【藥理作用】,三多一少,其他作用：對心血管、CNS、消化、骨骼系統(tǒng)及生長發(fā)育的影響,1.抗炎作用,炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應為炎癥。血管反應是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。,作用特點：,(1)作用強大(2)抑制各種原因炎癥(3)抑制炎癥不同階段,表現(xiàn)為：增強機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應,病因：物理、化學、生物、免疫,急性炎癥病理：毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬癥狀：紅、腫、熱、痛,慢性炎癥病理：毛細血管增生、纖維化和肉芽組織形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成，后遺癥,炎癥介質,細胞因子,炎癥過程及GCS的抗炎作用環(huán)節(jié),抗炎作用機制-基因機制,糖皮質激素對炎性細胞和分子的影響,激動糖皮質激素受體(glucocorticoidreceptor,GR),(1)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響(2)對細胞因子及黏附分子的影響(3)對炎細胞凋亡的影響,（1）對炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，繼之影響磷脂酶A2，影響花生四烯酸的代謝反應，減少炎癥介質生成（前列腺素類和白三烯類）抑制一氧化氮合酶和COX-2,阻斷NO，PGE2等相關介質產生。誘導血管緊張素轉化酶生成，降解緩激肽,抑制炎性細胞因子產生，在轉錄水平直接抑制粘附分子的表達，影響細胞因子和粘附分子的生物學效應增加多種抗炎介質的表達,（2）對細胞因子和粘附分子影響,（3）對炎細胞凋亡的影響誘導炎細胞凋亡,細胞增殖相關基因表達特異性核酸內切酶表達,利：抑制炎癥、減輕癥狀弊：,抗炎作用對機體的利和弊,降低機體的防御和修復功能導致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合抗炎不抗菌，須聯(lián)合應用抗生素或抗菌藥,2.抗免疫作用,作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫,特點抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原；抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制B細胞轉化為漿細胞；破壞參與免疫反應的淋巴細胞，并使淋巴細胞移行至血管外、血液中LC,Cell-mediatedimmuneresponse,Antibody-mediatedimmuneresp.,休克是機體在各種有害因子作用下發(fā)生的嚴重的急性血液循環(huán)障礙,特別是微循環(huán)障礙、組織細胞受損，從而導致各重要臟器功能代謝紊亂和結構損害的一種全身性病理過程。,3.抗休克作用,休克發(fā)生的始動環(huán)節(jié),血容量降低血管床容積增加心泵功能障礙,大量血液、血漿及體液喪失血容量急劇微循環(huán)灌流明顯,外周血管擴張血管床容積血液淤滯在微循環(huán)有效循環(huán)血量不足,心輸出量銳減組織灌流,(低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克),(感染性休克、過敏性休克、神經原性休克),(心源性休克),超大劑量用于中毒性、過敏性、心源性休克抗炎穩(wěn)定溶酶體膜增強心肌收縮力、擴張痙攣血管、改善微循環(huán),其他功能系統(tǒng)的作用心血管系統(tǒng)：對兒茶酚、AT敏感性、AS神經系統(tǒng)：CNS興奮性；產生焦慮、抑郁躁狂等不同表現(xiàn)的精神。誘導癲癇發(fā)作。消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長，成人骨質疏松。生長發(fā)育：生長遲緩，多方面因素。,（2）免疫抑制與抗過敏作用,免疫反應是指抗原刺激機體后，產生的特異性反應。包括細胞免疫、體液免疫。表現(xiàn)為免疫細胞分裂繁殖，產生淋巴因子，合成并分泌抗體，也可表現(xiàn)為免疫耐受性、超敏反應、移植排斥等。,免疫抑制作用抑制巨噬細胞阻礙淋巴母細胞轉化破壞淋巴細胞干擾淋巴細胞增殖阻斷單核細胞巨噬細胞募集小劑量抑制細胞免疫大劑量抑制B淋巴細胞轉化,抗過敏作用減少過敏介質產生抑制過敏反應病理變化解除減輕過敏癥狀,4抗毒素作用,提高細菌對內毒素耐受力，減輕細胞損傷、緩解毒血癥狀。外毒素無防御作用,對物質代謝影響,糖代謝蛋白質代謝脂肪代謝核酸代謝水電解質代謝,6.允許作用,條件激素增強兒茶酚胺的血管收縮作用增強胰高血糖素的升高血糖作用,7其他作用,血液與造血系統(tǒng)中樞神經系統(tǒng)骨骼和骨骼肌消化系統(tǒng)退熱和增強應激能力,【臨床應用】,1.嚴重感染或預防后遺癥2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾病3.抗休克治療4.替代療法5.局部應用6.血液病7.其他,用法小劑量替代療法大劑量突擊療法一般劑量長期療法維持量給藥每日晨給藥隔晨給藥,【用法與療程】1、大劑量沖擊療法：危重者，氫可：200-300mg/人/次，靜脈給藥一日量可超過1g，后逐漸減量，不超過35天。2、一般劑量長期療法：慢性病，如結締組織病、腎病綜合征。1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可2）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍）3、小劑量替代療法：一般維持量補充療法如氫可10-20mg/日,血漿17-羥類固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24HourDayONperiod,24HourDayOFFperiod,中效激素潑尼松,隔日療法藥動學特性比較,長效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24Hourperiod,24Hourperiod,【不良反應】,長期大劑量引起的不良反應1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進2）誘發(fā)或者加重感染3）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥4）消化系統(tǒng)并發(fā)癥5）肌肉萎縮、骨質疏松、傷口愈合延遲6）其他,長期應用糖皮質激素后不良反應,欣快(有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀),還有：負氮平衡,骨質疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍等。,【停藥反應】,1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全2）反跳現(xiàn)象,【禁忌癥】,藥物不能控制的病毒真菌等感染活動性結核骨質疏松腎上腺皮質功能亢進癥嚴重高血壓糖尿病骨折創(chuàng)傷修復期孕婦新近胃腸吻合手術活動性消化性潰瘍角膜潰瘍精神病癲癇,第二節(jié)鹽皮質激素類藥物,作用：保Na+、排K+。用途：替代療法用于慢性皮質功能減退癥，糾正水、電解質紊亂，恢復水、電解質平衡。,第三節(jié)促皮質素及皮質激素抑制藥,一、促皮質素（ACTH）維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進腎上腺皮質激素的分泌（皮質功能完好時）。（ACTH缺乏時，腎上腺皮質萎縮，分泌）用途：1、診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質功能2、停糖皮質激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質功能不全。,二、皮質激素抑制藥,米托坦(mitotan)1、選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮壞死。2、用于不可切除的皮質癌切除后復發(fā)癌皮質癌術后輔助治療,美替拉酮(metyrapone)1、抑制11-羥化反應2、用于腎上腺皮質腫瘤皮質癌引起的功能亢進癥3、還可用于垂體釋放ACTH功能試驗。,安魯米特(aminoglutethimide),1、阻斷類膽固醇生物合成，抑制氫化可的松和醛固酮合成。2、用于腎上腺皮質腫瘤皮質