《喹諾酮類藥物》PPT課件.ppt

1,第九章化學治療藥,2,第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥,3,喹諾酮類藥物研究的概況：,自1962年發(fā)現第一個喹諾酮類藥物萘啶酸)以來，許多學者致力于這類抗菌藥的研究，特別是1978年第三代喹諾酮類藥物問世后的10余年，取得了飛躍發(fā)展，優(yōu)良品種不斷涌現。新一代喹諾酮類藥物的抗菌作用與療效完全可以與第三、四代頭孢菌素相媲美。頭孢菌素結構修飾中側鏈與尾鏈由于愈變愈繁，成本也隨之愈來愈高。因而喹諾酮類抗菌藥更加引起各國重視，形成了競相開發(fā)之勢。,4,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第一代（20世紀60年代初）：萘啶酸、吡咯酸；主要抗革蘭氏陰性菌，但因其抗茵譜較窄，易產生耐藥性，體內易被代謝，作用時間短，且對中樞神經有副作用，現已很少使用。,5,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第二代（20世紀60年代末至70年代末）；奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸它們在體內較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄，抗茵譜有所擴大、毒性低、副作用小，特別是吡哌酸對尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異。,6,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第三代（20世紀80年代以后）：以諾氟沙星（氟哌酸）的問世為起點，先后合成了一系列氟代和多氟代喹諾酮類藥物按照藥物中所含氟基團的數量可分三類：1、單氟化物：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、蘆氟沙星、左氧氟沙星,7,喹諾酮類藥物研究的概況：,2、雙氟化物：洛美沙星、3、三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。它們的抗菌作用較第一、二代明顯增強，其抗菌譜除對革蘭陽性茵(G+茵)和G-菌有良好作用外，還進一步擴大至支原體、衣原體、軍團菌及分支桿菌等。,8,喹諾酮類藥物的分類,按抗菌作用活性角度可分為三類1、抗革蘭氏陰性菌的藥物2、抗革蘭氏陽性菌的藥物3、抗革蘭氏陽性與陰性菌的藥物，對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌有作用,9,喹諾酮類藥物的分類,按化學結構分類1、萘啶酸類,萘啶酸依諾沙星妥舒沙星,10,喹諾酮類藥物的分類,按化學結構分類2、噌啉羧酸類,西諾沙星,11,喹諾酮類藥物的分類,按化學結構分類3、吡啶并嘧啶羧酸類,吡咯米酸,吡哌酸,12,喹諾酮類藥物的分類,按化學結構分類4、喹啉羧酸類,氟哌酸,培氟沙星,13,諾氟沙星,1、結構和命名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸,14,結構特征,喹啉羧酸類，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基團的存在，具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣,15,理化性質,1、酸堿性2、鑒別反應,16,酸堿性,在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶pKa16.34pKa28.75,17,鑒別反應,叔胺的鑒別反應：與丙二酸、醋酐反應顯紅棕色,18,臨床應用,對包括綠膿桿菌在內的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強，臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病,19,諾氟沙星結構改造得到的藥物,20,喹諾酮類抗菌藥的構效關系,21,環(huán)丙沙星,1、結構和命名,1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物，又名環(huán)丙氟哌酸,22,結構特征,諾氟沙星分子中的乙基被環(huán)丙基取代,23,臨床應用,抗菌譜與諾氟沙星相似，但最低抑菌濃度小，明顯優(yōu)于同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對耐-內酰胺或慶大霉素的病原菌也顯效，因此在臨床上廣泛應用。,24,喹諾酮類藥物結構改造的方向,1、保持對革蘭氏陰性菌的高度活性。主要進行5-氨基-8-氟基、5-甲基-8-氟基取代。2、改善革蘭氏陽性菌的活性。代表藥物有,3、增加抗厭氧菌的活性如吉非沙星,25,喹諾酮類藥物通常的毒性,1、與金屬離子絡合2、光毒性3、藥物相互反應（與P450）4、少數藥物還有中樞毒性、胃腸道反應和心臟毒性。,26,第二節(jié)抗結核藥物,27,抗結核藥物的分類,按化學結構分類：合成抗結核藥物：異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇抗結核抗生素：鏈霉素、卡那霉素、利福霉素、環(huán)絲氨酸、紫霉素等,28,異煙肼,1、結構和命名,4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）,29,發(fā)現,1944年發(fā)現苯甲酸和水楊酸能促進結核桿菌的呼吸。1946年從抗代謝學說出發(fā)，發(fā)現對氨基水楊酸鈉對結核桿菌有選擇性抑制作用,30,發(fā)現,1952年，抗結核病研究的重點為合成具有氨硫脲結構的化合物，得到,出乎意料中間體異煙肼對結核桿菌有強大的抑制和殺滅作用，成為抗結核的首選藥物之一,31,作用機制,干擾細胞壁的合成,32,構效關系,33,異煙肼腙類衍生物,異煙肼與醛縮合生成腙。具有抗結核活性腙類衍生物如下：,抗結核活性作用與異煙肼相似，但毒性低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用,34,理化性質,1、與金屬離子絡合如：,微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時應避免與金屬器皿接觸,35,理化性質,2、受光、重金屬、溫度、pH等因素影響較大，分解出游離肼，毒性增大，變質后不可藥用3、在堿性溶液中，有氧氣和金屬離子存在時，可分解產生異煙酸鹽、異煙酰胺、二異煙酰雙肼,36,理化性質,4、還原性：具有肼的結構，易于還原。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮氣,37,體內代謝,微粒體P-450的底物，可以導致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成,38,合成,水合肼,4-甲基吡啶,異煙酸,39,與異煙肼結構類似的抗結核藥,與異煙肼合用，可作為乙?；牡孜?，可減少異煙肼的乙?；?，增加異煙肼在血漿中的水平，對那些迅速乙?；牟∪烁袃r值,40,利福平,來源：利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質，只利福霉素B分離得到純品，利福霉素B經結構改造得利福平,41,利福平,結構特征：27個碳原子的大環(huán)內酰胺，環(huán)中含有一個萘核，它是一個平面芳香核與一立體脂肪鏈相連所成橋環(huán)的大環(huán)內酰胺類抗生素,42,利福平結構類似藥物,43,利福平的作用機制,抑制細菌DNA依賴RNA聚合酶，導致RNA起始鏈的阻斷。并且對細胞內外的結核桿菌均顯較高的活性,44,利福平的抗菌譜,革蘭氏陰性菌。對革蘭