新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

新型藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則一.概述該指導(dǎo)原則為提供安全數(shù)據(jù)以支持使用新的藥用賦形劑作為藥物或生物制品的成分提供了指南。這一指導(dǎo)原則在法律上不是強(qiáng)制性的，但闡述了國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)目前對(duì)開發(fā)新型藥用輔料的考慮，但本文引用的具體法規(guī)或法律要求除外。在本指南中，“新的藥物賦形劑”是指添加到治療或診斷藥物中的任何非活性成分。應(yīng)該注意的是，1雖然它們可以改善藥物遞送，例如增強(qiáng)藥物成分的吸收或控制釋放，但預(yù)計(jì)它們不會(huì)在預(yù)期劑量下產(chǎn)生藥理作用。2根據(jù)現(xiàn)有的安全數(shù)據(jù)，在使用建議的劑量水平、暴露持續(xù)時(shí)間或給藥方法時(shí)，評(píng)估對(duì)人體的風(fēng)險(xiǎn)是不夠的。輔助材料包括填料、相容劑、稀釋劑、潤濕劑、溶劑、乳化劑、防腐劑、調(diào)味劑、吸收促進(jìn)劑、緩釋基質(zhì)、著色劑等。在本指導(dǎo)原則中，“輔助材料”還包括用于藥物和生物制品的大分子物質(zhì)，如白蛋白，或諸如氨基酸和糖的物質(zhì)，但不包括工藝或產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)(如降解產(chǎn)物、浸出液、殘留溶劑或外來污染物)。藥品輔料的使用歷史悠久，伴隨著藥品的生產(chǎn)。歷史經(jīng)驗(yàn)表明，并非所有附件都是惰性物質(zhì)，一些附件具有潛在的毒性，一些已用于上市產(chǎn)品的附件也可能對(duì)患者造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。二。要提供的安全數(shù)據(jù)范圍對(duì)藥物中使用的新輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估并建立這些物質(zhì)的允許安全限度是非常重要的。這個(gè)過程需要評(píng)估整個(gè)安全數(shù)據(jù)庫，并且應(yīng)該是有效的。輔料安全性評(píng)價(jià)的合理設(shè)計(jì)與思考。主辦方可以在評(píng)估新藥或生物制品安全性的同時(shí)開發(fā)新的賦形劑，并且可以在安全性試驗(yàn)中添加輔助給藥組，以提高賦形劑的開發(fā)效率。2一些輔料的現(xiàn)有人體安全性數(shù)據(jù)可以替代一些非臨床安全性數(shù)據(jù)。對(duì)于先前已有與預(yù)期用途的暴露環(huán)境相關(guān)的人類數(shù)據(jù)的賦形劑，可能不需要毒理學(xué)評(píng)價(jià)的完整組合。例如，它們被用于先前批準(zhǔn)的產(chǎn)品或用作食品添加劑(GRAS，通常被認(rèn)為是安全的)的情況將被考慮。在某些情況下(例如，相似的給藥途徑、暴露水平、患者群體和暴露持續(xù)時(shí)間)，過去的使用經(jīng)驗(yàn)可以充分表明佐劑的合理性。然而，有必要更新和改進(jìn)與佐劑相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)，以滿足當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(例如，提交額外的遺傳毒性數(shù)據(jù)。4應(yīng)該注意的是，在藥典和其他相關(guān)文件中包含輔助材料并不意味著這種物質(zhì)可以安全使用。5如果確定現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能完全支持預(yù)期用途，應(yīng)提供額外的安全數(shù)據(jù)。6大量吸收或生物轉(zhuǎn)化的賦形劑可能需要藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。在某些情況下，也有必要進(jìn)行藥物-佐劑相互作用研究。8新賦形劑的預(yù)期用途(如兒科患者可能會(huì)影響對(duì)毒理學(xué)數(shù)據(jù)的要求，也應(yīng)予以關(guān)注。每種輔助材料都有其獨(dú)特性。對(duì)于輔助材料的具體組合和預(yù)期用途，一些科學(xué)合理的理由可以支持豁免本指導(dǎo)原則中所列的一些非臨床研究項(xiàng)目。例如，救生藥物中使用的佐劑的安全性評(píng)估可以簡(jiǎn)化(與低死亡率適應(yīng)癥藥物中使用的佐劑的評(píng)估相比，或者在獲得批準(zhǔn)后完成)。對(duì)于另一個(gè)例子，對(duì)于新的大分子聚合物佐劑，與先前評(píng)價(jià)的佐劑的區(qū)別僅在于分子量(鏈長，兩者在物理狀態(tài)、藥物動(dòng)力學(xué)、未反應(yīng)單體水平和其它雜質(zhì)方面具有足夠的相似性，因此可以以簡(jiǎn)化的方式提供較少的安全性評(píng)價(jià)價(jià)格數(shù)據(jù)。對(duì)于這樣的配件，要根據(jù)具體問題逐案分析的原則。三、支持安全性研究所需的新型藥用輔料新藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)類似于藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的考慮，例如藥物的預(yù)期治療過程、人類安全性問題等。且非臨床安全性評(píng)價(jià)的檢測(cè)周期和檢測(cè)指標(biāo)也相似。然而，由于藥物賦形劑的劑量通常大于藥物活性成分的劑量，且給藥途徑廣泛，因此對(duì)非臨床安全性評(píng)價(jià)的要求可能比藥物更嚴(yán)格，如：遺傳毒性、安全性藥理試驗(yàn)、局部用藥安全性等。因此，該策略中非臨床安全性評(píng)價(jià)的解釋方法不同于以前的藥物非臨床安全性研究的技術(shù)指南，在解釋中采用了特定問題的分析策略，以方便該指導(dǎo)原則的使用。以下是尚未獲得足夠人體暴露數(shù)據(jù)的賦形劑安全性評(píng)價(jià)的研究策略。建議所有關(guān)鍵安全測(cè)試都應(yīng)根據(jù)當(dāng)前技術(shù)要求和GLP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。(一)安全藥理學(xué)建議所有新的藥物賦形劑使用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合(參見SFDA 化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則以評(píng)估藥理作用)。這些試驗(yàn)可以與毒理學(xué)研究一起完成，也可以作為獨(dú)立的安全藥理學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行。這些數(shù)據(jù)應(yīng)該在賦形劑安全性評(píng)價(jià)的早期獲得，因?yàn)槿绻l(fā)現(xiàn)賦形劑具有藥理活性，這些信息將影響后續(xù)的開發(fā)。(2)短期使用的附件對(duì)于臨床使用天數(shù)小于或等于14天且每個(gè)治療階段用藥頻率較低的藥物中的新輔料，建議至少進(jìn)行以下非臨床安全性評(píng)價(jià)：在嚙齒類動(dòng)物和非嚙齒類動(dòng)物中，急性疾病是通過臨床預(yù)定的途徑進(jìn)行的。毒性試驗(yàn)(見SFDA 化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，但不一定要求測(cè)定賦形劑的LD50含量。在某些情況下，可以添加新的輔助材料安全性評(píng)價(jià)中省略了急性毒性試驗(yàn)。例如，如果重復(fù)給藥性別測(cè)試，其中高劑量為有限劑量(即2g/kg或飲食的2%)，以及并且在該劑量下毒性很小或沒有觀察到毒性，可以認(rèn)為已經(jīng)進(jìn)行了充分評(píng)估。估計(jì)了急性毒性。根據(jù)臨床相關(guān)的給藥途徑，使用與非臨床安全性評(píng)價(jià)中相同的動(dòng)物。物種研究輔料的吸收、分布、代謝和排泄(見SFDA化學(xué)藥物藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指南。根據(jù)SFDA 藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中討論的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試賦形劑的遺傳毒性通過組合試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)臨床預(yù)期路線，1數(shù)月的重復(fù)藥物毒性試驗(yàn)(見SFDA化學(xué)藥物長期毒性研究技術(shù)手術(shù)的指導(dǎo)原則”。測(cè)試應(yīng)包括綜合臨床病理學(xué)、組織病理學(xué)和毒理學(xué)動(dòng)力學(xué)分析。遵循SFDA 藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中討論的方法佐劑的生殖毒性評(píng)估，包括：1.評(píng)估植入對(duì)生育力或早期胚胎發(fā)育的潛在影響；2.評(píng)估對(duì)嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物的致畸作用；3.評(píng)估對(duì)圍產(chǎn)期的影響，包括產(chǎn)婦功能。(3)中期使用的輔助材料對(duì)于每個(gè)治療階段臨床使用時(shí)間超過2周但小于等于3個(gè)月的藥物新輔料，建議至少進(jìn)行以下非臨床安全性評(píng)價(jià)：指導(dǎo)原則的三個(gè)部分(第一和第二部分為期一個(gè)月的毒性試驗(yàn)除外)有測(cè)試。注：如果在短期研究中觀察到毒性或明顯的生物學(xué)現(xiàn)象活性，1個(gè)月毒性試驗(yàn)有助于確定3個(gè)月試驗(yàn)的劑量。在嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物中，進(jìn)行3數(shù)月的重復(fù)毒性試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)包括綜合臨床病理學(xué)、組組織病理學(xué)和毒物代謝動(dòng)力學(xué)分析。根據(jù)在已完成的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的問題，可能需要進(jìn)行額外的研究(例如該試驗(yàn)包括腸胃外給藥。(4)長期使用的輔助材料對(duì)于建議臨床使用時(shí)間超過3個(gè)月(慢性或復(fù)發(fā)性疾病的單療程或多療程治療)的藥物中的新輔料，建議至少進(jìn)行以下非臨床安全性評(píng)價(jià)：指導(dǎo)印刷的第三部分在嚙齒動(dòng)物中，通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑重復(fù)給藥6個(gè)月性測(cè)試。重要的是，該試驗(yàn)包括綜合臨床病理學(xué)、組織病理學(xué)科學(xué)和毒物動(dòng)力學(xué)分析。建議在低毒性輔料的試驗(yàn)中使用限制劑最大劑量。在非嚙齒類哺乳動(dòng)物中，通過適當(dāng)手段進(jìn)行的長期毒性試驗(yàn)非常繁重。是的。如果在亞慢性試驗(yàn)中沒有觀察到毒性和藥理作用，則需要進(jìn)行這些試驗(yàn)。六個(gè)月的測(cè)試。如果在短期試驗(yàn)或嚙齒動(dòng)物中檢測(cè)到對(duì)于毒性，將在非嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行為期9-12個(gè)月的長期試驗(yàn)。下列方法之一可用于評(píng)估潛在致癌性參見ICH S1A 藥物致癌試驗(yàn)必要性 的指導(dǎo)原則藥物致癌性試驗(yàn)必要性技術(shù)指南:1.通過相關(guān)的給藥途徑，對(duì)兩種合適的動(dòng)物進(jìn)行為期2年的致癌性試驗(yàn)。2.對(duì)一種嚙齒動(dòng)物進(jìn)行為期兩年的致癌性試驗(yàn)，并對(duì)另一種嚙齒動(dòng)物進(jìn)行替代試驗(yàn)。3.提交不要求致癌性測(cè)試數(shù)據(jù)合理性的文件。例如，基于負(fù)遺傳毒性數(shù)據(jù)(參見SFDA藥物遺傳毒性研究技術(shù)指南推薦的試驗(yàn)） 、 有限的全身暴露、非臨床的和臨床的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)證明無累積、最大 可行劑量 （MFD） 下進(jìn)行的長期毒性試驗(yàn)獲得陰性的組織病理學(xué)數(shù)據(jù) （不 存在癌前病變和其他毒理作用）以及對(duì)相同類型其他輔料的認(rèn)識(shí)等，認(rèn) 為不進(jìn)行致癌性試驗(yàn)是合理的。關(guān)于本方法適用性的確定，將采用證據(jù) 權(quán)重法，在具體問題具體分析的基礎(chǔ)上做出。在其他情況下，有效的細(xì) 胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，或大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)或一種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果都是陰 性的，則可以充分的支持證據(jù)權(quán)重評(píng)價(jià)，來說明輔料潛在的致癌性。 （五） 用于肺部、注射或局部用藥的輔料 對(duì)擬用于注射、局部（經(jīng)皮、鼻腔、口腔給藥，眼科、直腸或陰道 用藥）或肺部給藥的藥物中的新輔料，建議安全性評(píng)價(jià)至少包括以下方 面 （參見 SFDA 化學(xué)藥物刺激性、 過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則:) L，第三部分(1) (2) (3) (4)、(和) (和)中描述的所有研究都可以通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑進(jìn)行。如果在輔助材料的評(píng)價(jià)過程中可以獲得待列藥物處方的信息，最好使用待列藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)。6l致敏試驗(yàn)(如豚鼠最大化試驗(yàn)或小鼠局部淋巴結(jié)試驗(yàn))。有關(guān)更多信息，請(qǐng)參考關(guān)于人類藥物免疫毒性的ICH指南S8或關(guān)于新藥免疫毒性評(píng)估的美國食品和藥物管理局CDER行業(yè)指南。對(duì)于要注射的輔助材料，應(yīng)考慮以下因素：1 .體外溶血試驗(yàn)應(yīng)在用于靜脈注射(推注和/或靜脈注射)的濃度下進(jìn)行，以確定其溶血。2.在肌肉注射或皮下注射佐劑的建議濃度下測(cè)量的肌酸酐激酶的血漿濃度可以提供關(guān)于潛在肌肉損傷的信息。3.評(píng)估與局部耐受性相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)合。如果在最大暴露量下進(jìn)行的臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，局部使用的佐劑可能會(huì)系統(tǒng)性暴露于佐劑或其代謝物，尤其是在通過臨床用藥途徑進(jìn)行的非臨床研究中觀察到有限的系統(tǒng)性暴露時(shí)，這可能需要通過口服或胃腸外途徑進(jìn)行的臨床預(yù)期途徑和毒理學(xué)研究的支持。對(duì)于局部經(jīng)皮給藥和眼用藥物，應(yīng)進(jìn)行眼刺激試驗(yàn)。(6)光毒性研究可參考美國食品及藥物管理局CDER行業(yè)指南中對(duì)光毒性試驗(yàn)的描述，對(duì)需要進(jìn)行光毒性試驗(yàn)的輔料進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)輔料或最終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)。參考文獻(xiàn)7食品和藥物管理局。工業(yè)指南：藥物賦形劑安全性評(píng)價(jià)的非臨床研究。2005 8起草說明1。參考指導(dǎo)原則是美國食品和藥物管理局的指導(dǎo)原則。為了適應(yīng)中國的實(shí)際情況，刪除了僅針對(duì)美國法規(guī)的指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。2.安全研究中要參考的相關(guān)指導(dǎo)原則。如果S FDA已經(jīng)出版，原美國食品和藥物管理局指導(dǎo)原則中的ICH或FDA相關(guān)指導(dǎo)原則應(yīng)修改為SFDA出版的指導(dǎo)原則。3.由于美國和中國對(duì)非處方藥的監(jiān)管存在很大差異，美國原FDA指南中有關(guān)非處方藥的相關(guān)表述被刪除。4.在“支持新藥用輔料上市的安全性評(píng)估策略”中，增加了一些一般考慮因素，以促進(jìn)對(duì)指導(dǎo)原則的理解和使用。5.3.5.3 (3)中指